第七章微生物藥物制劑研究進展

一、生物藥劑學的發展闡明藥物劑型，生物因素與藥效間的關系

近幾十年來，生物藥劑學的發展，闡明了藥物劑型，生物因素與藥效(包括療效、副作用)之間的關系。例如發揮全身作用的抗生素，藥理作用雖強，所提供的制劑應用到機體后不吸收，則藥效等于零；但改變制劑劑型后，就有可能發揮其療效。

影響抗生素療效的另一個重要因素是給藥劑型。所謂劑型就是指抗生素原料經過組方加工以后，制成不同形狀的各種制劑。常規的劑型表7-1所示。有注射劑或注射用無菌粉針劑、混懸液(供靜脈、肌肉注射用)，片劑、膠囊(供口服用)，軟膏、藥水(供眼部用)，氣霧劑、吸入劑(供吸入肺部用)，軟膏、霜劑、洗液、擦劑(供皮膚表面用)，霜劑、片劑、栓劑(供肛門、陰道用)等等。各種劑型給藥后兔的平均血藥濃度例如，兩性霉素B(AmB)是抗深部真菌感染最有效的藥物，其靶分子是真菌細胞膜上的麥角甾醇，AmB與膽固醇結合力同樣較強，致使正常細胞也受到攻擊，毒性較大。人們從毒性產生的機理入手，將AmB制成脂質體等靶向釋藥新制劑，改變了藥物在體內組織分布和代謝，達到了較高的血濃，和生物利用度，顯著降低了毒性。目前國外已經上市或正在開發的脂質體藥物有：兩性霉素Ｂ、制霉菌素、阿米卡星、慶大霉素、阿霉素、柔紅霉素、環孢菌素A和長春新堿等。

報道的抗生素緩釋制劑有：慶大霉素胃內滯留漂浮型緩釋片；克拉霉素緩釋片；羅紅霉素分散片；米諾環素緩釋藥條。控釋制劑有：小兒紅霉素顆粒劑——微膠囊微粒薄膜衣控釋劑；兩性霉素Ｂ微粒混懸液制劑；兩性霉素Ｂ膠體懸液等。

報道的抗生素靶向釋藥新制劑有：靶向釋藥新制劑——肺靶向鏈霉素-明膠微球；

鏈霉素脂質體；靶向釋藥新制劑——阿米卡星脂質體；脂質體兩性霉素Ｂ；兩性霉素Ｂ脂質復合體；制霉菌素脂質體；

阿霉素靶向脂質體釋藥系統；阿霉素毫微粒制劑(ADM-NP)；阿霉素磁性毫微球等。此外，還有化學免疫脂質體、溫敏性脂質體、前體脂質體、pH敏感脂質體以及長效脂質體等。脂質體(liposome)——靶向給藥新劑型脂質體是由具有類似生物膜結構的磷脂雙分子層構成的小囊泡，它可將包封在其中的藥物遞送到網狀內皮系統比較豐富的肝臟、脾臟、腎臟與肺等組織器官，同時被脂質體所包藥物的半衰期較游離藥物有一定的延長。由于脂質體將脂溶性藥物包封在雙分子層的脂層中，增加了藥物的水溶性，水溶性藥物可分散在其中的水相中，通過脂質體的攜帶，修飾脂質體表面性質來改變被包藥物的體內藥代動力學性質，具有提高靶向性的特點。目前脂質體在遞藥系統(DrugDeliverySystem，DDS)中已被公認為具有一定靶向的新劑型。脂質體由磷脂分散在水中形成封閉的類似生物膜結構的多層雙分子層小囊泡示意圖脂質體的結構脂質體的結構類似生物膜，在脂質體的水相和脂質雙分子層組成的膜內可以包裹多種物質。

脂質體作為靶向藥物載體的特點1．

脂質體的主要成分是磷脂和膽固醇，它們是哺乳動物細胞膜的天然成分，因此毒性很低，無免疫原性，能正常代謝和消除；2．

脂質體的大小、成分、表面電荷有很大的選擇空間；3．

脂質體能包裹親水性和親脂性的很多藥物，包括抗生素、維生素、酶、激素等；4．

脂質體雙層脂膜是動態的結構，允許表面結合的靶向分子有更大的自由度，因此靶向分子能以最優構型與靶部位受體結合；5．

制備簡單；6．

在載藥脂質體表面結合不同的配基如抗體、糖脂等可將藥物遞送到特定靶組織和靶細胞。【例7-1】肺靶向鏈霉素-白蛋白微球將鏈霉素制成白蛋白微球靜脈注射后，絕大部分蓄積于肺，并按Higuchi方程緩慢釋放藥物，有效地殺傷結核菌，大大提高鏈霉素靶區療效，降低不良反應。【例7-2】靶向釋藥新制劑——肺靶向鏈霉素-明膠微球【例7-3】葡萄糖微球的制作簡單，國內已制成絲裂霉素、順鉑葡萄糖微球，用于肝癌的末梢動脈栓塞效果較好，無明顯不良反應。

六、

抗生素的磁性微球制劑抗腫瘤藥物通常在殺死癌細胞的同時，或多或少地損害正常細胞，前述靶向劑型如脂質體、微球等雖然對腫瘤細胞具有靶向性，但注射給藥后，常常富集在網狀內皮系統，不可避免地被網狀內皮系統的巨噬細胞所清除；而磁性藥物制劑則可因響應外磁場作用而定位于預期的位置，猶如磁性導彈，濃集于靶（磁控）區域的組織表面，可把網狀內皮系統的干擾降到最低程度。【例7-4】人血清白蛋白，125I標記牛血清白蛋白,鹽酸多柔比星及極細的鐵粒子,制成磁性微球。多柔比星對惡性淋巴瘤、乳腺瘤等腫瘤為有療效的首選抗生素，但本品有較強的心臟毒性的抑制骨髓等毒副作用。以磁性微球給藥不僅能顯著增加多柔比星的化療指數，且能減少或消除不良反應。【例7-5】乙基纖維素和聚乙烯用環己烷加熱溶解,隨后將絲裂霉素C粉末被乙基纖維素包封。將磁粉與正己烷混合,加到微囊混懸液中,制得磁性絲裂霉素C微囊。本品可用于血管系統、膀胱和胃腸道腫瘤化療。如將制劑直接灌注膀胱，在外磁場的引導下，微囊濃集于腫瘤的表面，而對正常膀胱黏膜的毒性很小。【例7-6】Widder等用磁性ADM微球對荷Yoshida肉瘤大鼠進行了磁場導向治療，對照組為ADM溶液及生理鹽水組，結果表明，微球組抑瘤率100%，動物體重增加，無1例遠處轉移。ADM溶液組雖然腫瘤生長受到抑制，但動物體重明顯下降，且100%遠處轉移。磁性ADM微球比ADM溶液組在抑瘤方面大大增強。“九五”、“十五”期間，我國雖然已按國際GLP、GCP等規范化標準規劃建設研究中心（重點實驗室），但尚處于起始階段，與國際標準還有較大差距。因此，即使創新出新藥也難得到國際認可，這就促使藥物的研究重點從原料藥轉向藥物劑型系列化創新上來。一、未來新藥研究的重點發展方向——新制劑、新劑型的開發利用劑型的開發和利用在醫藥工業和衛生實踐中發揮著越來越重要的作用，尤其是近30年來開發的新劑型的新藥，應用現代科學理論和新材料、新技術進行系統設計、科學研制、規范審批，為高效、安全、合理用藥提供了可靠的依據，受到社會的重視。未來新藥研究將向6大模式方向轉變（見第二章），其中現有藥物的藥劑學研究開發——發展制劑新產品已經成為未來新藥研究的重點發展模式方向。國家自然科學基金委將劑型研究置于藥學科學發展的優先資助領域，國家科技部、國家新藥基金委已把發展藥物制劑研究作為新藥開發和重點攻關的重要組成部分。新劑型研究已成為高科技多學科密集的系統工程，需要多學科相互滲透，不僅是藥劑學界的事業，而是面向生物材料、電子和計算機等相關學科領域的大舞臺。新制劑、新劑型開發利用的動力不僅來源于臨床用藥的需要，而且是科學技術發展的必然。（一）臨床用藥的需要1.療效低有些藥物因難溶解而必須大劑量給藥，方能達到有效血藥濃度，應用固體分散劑可使藥物溶解速度提高幾倍至百倍。如羅紅霉素分散片與普通片劑相比，具有分散狀態佳，崩解時間短，藥物溶出迅速，吸收快、生物利用度高等優點；又如脂質體兩性霉素B等靶向釋藥新制劑，改變了藥物在體內的組織分布和代謝，達到了較高的血藥濃度，較大的生物利用度，并顯著降低了毒性。2.不良反應大一些藥品在臨床上療效相當好，但也充分暴露出致命的不良反應，限制了應用。如鏈霉素是治療結核病和肺炎的有效藥物，但對第八對腦神經的毒性，會引起聽神經的損害。應用靶向給藥系統得到了完美解決，不僅降低毒副作用，而且可以提高療效。癌癥嚴重地威脅著人類的生命，已引起全社會的重視。大部分抗癌藥既殺傷癌細胞又毒害正常細胞。靶向給藥系統的問世，使患者和醫生都感到莫大高興。如世界上第一個抗癌藥物——阿霉素脂質體，應用于由人體免疫缺陷病毒（HIV）引起難醫治的卡巴氏瘤，獲得良好的治療效果。3.長期頻繁用藥的煩惱乙肝、破傷風、狂犬病等疫苗必須定期注射2～3次，給預防接種帶來極大的不便。采用不同配比的丙交酯/乙交酯共聚物制備定時脈沖微囊，只需注射1次就能起到預防作用。糖尿病往往依賴胰島素治療，采用頻繁注射給患者造成了精神上和肉體上傷痛，體內葡萄糖自調式給藥系統、吸入給藥系統等新劑型開發成功，給糖尿病人帶來了福音。4.服用和貯運不便

有些藥物太苦或有異臭等不適氣味，病人不樂意服用；有些藥物不穩定、易揮發不便貯存，微囊化、固體分散技術可使其得到妥善解決。如分散片、泡騰片（顆粒）臨用時，以水稍稍浸泡迅速分散或溶解，方便口服，或在口腔含片刻（<3min）分散，既味道好，又可速效。（二）科學技術的發展隨著科學技術的發展和各發展中學科間相互滲透，促使藥物劑型不斷創新、發展和完善。生物藥劑學使劑型與生物效應關系明確。現代劑型的設計和研制必須考慮制劑在體內的動態行為和制劑中藥物在釋放、吸收、分布、代謝、排泄過程的量變和質變；免疫學特別是單克隆抗體技術的應用，使免疫靶向給藥成為現實；基因治療對基因異常或缺陷性疾病（癌癥、遺傳病、糖尿病等）有重大價值；電磁學中磁場響應原理的應用，創造出磁性藥物制劑。計算機技術、納米技術、生物技術、系統工程以及精密分析儀器和分析方法，使給藥系統輸藥精密化、系統化、理想化。二、新制劑、新劑型的市場分析在療效肯定的基礎上進行藥劑學研究與開發，如應用制劑新技術，研究開發旨在提高療效，特別是提高生物利用度的新制劑產品，或設計、開發新劑型及復方制劑等，相對較容易被批準，有的還有利于延長原有產品的專利保護期，是一種投資相對較小，風險小而經濟效益可能極佳的新制劑、新劑型研發工作，一直為各制藥公司所重視。這不僅各個制藥公司會從中獲益，而且消費者也會因此節省很多開支。（一）新制劑、新劑型的國際市場口服緩釋及控釋制劑由于開發周期短、投入少、風險低、技術含量高等，愈來愈被制藥工業所看重。據統計，美國在1987年緩釋及控釋制劑銷售額為11.3億美元，89年為16億美元，92年達22億美元，94年為46.5億美元。國外上市該制劑品種已達200余種，500多個規格，銷售額約占全部制劑的10%～15%。國內緩釋、控釋制劑品種也在不斷增加，2000年版《中國藥典》及已獲批準的口服緩釋及控釋制劑已有30余種。由于制劑技術的進步，許多限制已被打破。按傳統的觀點，認為抗生素的緩釋容易導致細菌耐藥性，不主張制備成緩釋制劑。但目前國內已批準了慶大霉素緩釋片用于治療幽門桿菌引起的胃炎，國內外均有頭孢類緩釋制劑的專利，如頭孢氨芐緩釋膠囊已經上市。2002年，全球注射劑市場銷售額達830億美元，較上一年增長16.3%。據預測，2003～08年增長率為10%。注射劑新技術涉及采用生物降解聚合物為儲庫型（depot）凝膠基質或以其為載體將藥物制成微球、微囊或脂質體等，預填充型注射劑等。譬如，聚乙二醇化干擾素α-2b2003年銷售額達3.83億美元，據預測，乙型肝炎治療藥市場將從11億美元增至2012年的28億美元，其中聚乙二醇化干擾素注射劑所占市場份額自小于1%增至12%，而干擾素普通注射劑則從18%減到1%。這是因為通過聚乙二醇的處理可增加藥物的穩定性，減少藥物的不良反應，制成脂質體可增加藥物對病灶作用部位靶向的準確性和延長藥物持續作用的時間，越來越受人們的關注。1.聚乙二醇化干擾素α-2b預填充型注射劑先靈葆雅公司治療丙型肝炎的聚乙二醇化干擾素α-2b預填充筆型給藥器獲美國FDA批準上市，商品名為PEG-IntronRedipen，于2004年初上市，是首個惟一批準上市的聚乙二醇化干擾素筆型釋藥系統，產品已在全世界15個國家銷售。與競爭者羅氏公司的Pegasys（聚乙二醇化干擾素α-2a）不同，產品由凍干粉和稀釋劑組成，與利巴韋林膠囊合用治療慢性丙型肝炎有效，系病人可自行操作的單劑給藥系統。用藥分3步：混合，撥號盤和注射。混合是簡單地推下筆內儲存的聚乙二醇化干擾素凍干粉，使其與蒸餾水接觸；撥號盤即選擇個體化劑量；注射即將藥物釋入體內。2．聚乙二醇化鹽酸多柔比星脂質體加拿大先靈公司上市的聚乙二醇化多柔比星脂質體注射劑（商品名：Caelyx），用于治療抗癌藥有可能增加心臟病危險的轉移性乳腺癌患者，可避免脫發和其他不良反應。使用Caelyx更為方便（1月1次），而多柔比星普通制劑和其他化療藥物需1周3次給藥。Caelyx脂質體不僅比普通制劑滯留時間長，而且可較為精確地定位于腫瘤細胞避免損傷健康細胞。（二）我國頭孢菌素制劑生產現狀頭孢氨芐，2001年國內頭孢氨芐產量達到219噸，膠囊近年來銷售平穩，基本穩定在55億粒左右。頭孢羥氨芐，全國制劑市場需求量為1000~1200t，但2001年國內產量僅為68t左右，目前頭孢羥氨芐制劑企業約為25家左右。頭孢唑林，21世紀初期國內增長幅度較大，1994年國內產量為45噸，粉針劑銷售量約為了12億支。頭孢克洛，主要制劑生產企業有山東魯抗、蘇州三藥、廣州光華、海南三葉、連云港豪森、成都一藥等。頭孢拉定，粉劑產量達到10億支，膠囊量達到15億粒。頭孢噻肟，2003年粉針劑的產量為1.5億支以上。頭孢曲松，2003年粉針劑的產量達到2億支左右。頭孢哌酮鈉-舒巴坦鈉，本品為2藥（1：1）的復合制劑，國內首先有大連輝瑞進行生產，目前已有10多家企業生產該品種，主要有沈陽藥業、上海先峰、深圳海濱、哈藥集團等，2003年粉針劑的產量為1500萬支。（三）我國碳青霉烯類制劑生產現狀1．亞胺培南/西司他丁的復合制劑商品名"泰能"，是默克公司創制的第一個碳青霉烯類抗生素，國內有杭州默沙東生產。2．帕尼培南/倍他米隆的復合制劑商品名“克倍寧”，是日本三共研究開發，1993年在日本上市。國內上海三共生產。3．美羅培南由zeneca與住友聯合開發，1994年在意大利上市。我國于1998年12月批準了美羅培南原料藥及其粉針劑的生產。國內已有海濱制藥、浙江海正生產。（四）β-內酰胺酶抑制劑生產現狀1．克拉維酸鉀/阿莫西林復合制劑由葛蘭素史克研究開發，84年獲FDA批準上市，其劑型有片劑、針劑、膠囊、咀嚼片、沖劑、糖漿、混懸劑等。若克拉維酸鉀鹽與阿莫西林鈉鹽以1：2復合，商品名奧格門汀（augmentin）。克拉維酸鉀鹽與替卡西林二鈉鹽以1：15或1：30復合的注射劑，商品名泰門汀(timentin)。國內最早由華藥廠生產，商品名“安滅菌”，有注射粉針和片劑兩種劑型。在國內市場我們的主要競爭對手是外國葛蘭素史克公司，他占有六成以上的份額，其次為華藥。國內還有江西制藥廠(安克)，昆明抗生素廠、南京本原(安奇片顆粒)、山東魯抗(元欣粉針)、山東淄博新達(艾克兒咀嚼片)等眾多廠家。2．舒巴坦/氨芐西林復合制劑1987年輝瑞開發，在日本以“優立新”上市。國內有大連輝瑞的“優立新”，上海四藥的“舒氨新”，海濱藥廠的“舒氨西林”，哈藥廠的“凱蘭欣”，海南的“凱德林等。3．舒巴坦鈉/頭孢哌酮鈉復合制劑1998年開始投產，2001年制劑產量達1040萬支，增長52%，商品名稱舒普深。珠海麗珠研制成的該復合制劑，在1999年快速進入市場后，顯示了國產品搶占合資品市場。主要生產廠家已有10多家企業。4．舒巴坦鈉/阿莫西林復合制劑阿根廷Bago公司以舒巴坦鈉和阿莫西林鈉（1：2）制得復方粉針劑，強化西林商品名為泰霸猛。把特戊氧舒巴坦和阿莫西林三水合物（1：1）混合則為口服用復合制劑泰霸猛。5．他唑巴坦/哌拉西林鈉的復方制劑1992年由日本大鵬開發，轉讓給美國李特爾(Lederle)生產，以tazocilline商品名在英國上市，93年獲FDA批準上市。國內有珠海聯邦制藥生產的“聯邦他唑仙”，深圳海濱制藥生產的"海他欣"等。（五）我國大環內酯類制劑生產現狀及新產品預測1．阿奇霉素國產阿奇有片劑、膠囊劑、顆粒劑等，已載入《國家基本醫療保險藥品》，在醫院的市場中占有率逐步上升，并有少量出口。國內主要生產廠家(商品名)：石藥集團(維宏片)、大連輝瑞制藥(希舒美片和希舒美混懸劑)、北京大洋藥業(泰力特)、深圳制藥廠和克羅地亞普里瓦聯合公司(舒美特)等。2.克拉霉素有片劑、緩釋片、靜脈注射劑、干糖漿，干糖漿劑是惟一能控制主要G+、G-和非典型致病菌的小兒口服抗生素。本品與奧美拉唑＋克拉維酸鉀/阿莫西林聯用，對殺滅幽門螺旋桿菌有較好療效。國內除上海雅培外，還有南京長澳制藥、河南駐馬店“天文甲欣”、廣州南新“卡碧士”、麗珠“甲力”、新華制藥“百紅優”、西安利君制藥“利邁先”等。3．羅紅霉素羅紅霉素制劑大幅增加，市場已近飽和。尤其是“維宏”、“嚴迪”(羅紅霉素)在市場上形成了自己的品牌。4．開發更新換代抗生素產品，如泰利霉素。（六）我國他汀類藥物制劑生產現狀1．普伐他汀(pravastatin)95年上海施貴寶進口引進分裝，商品名普拉固。96年國內首次獲生產批文，生產普伐他汀原料和片劑，國內生產廠家有海正藥業等。2．洛伐他汀(lovastatin)96年仿制成功，97年首次獲準生產洛伐他汀，劑型有膠囊和片劑，生產廠家有合資源企業默沙東、北京生化、華藥、揚子江藥業和瑞邦。3．辛伐他汀(zocor)98年由默沙東引進，商品名舒降之，98年仿制成功，劑型有片劑。目前有多家企業生產該品種，杭州默沙東、上海延安、北大維信、浙江瑞邦、浙江京新等廠家。辛伐他汀片劑、普伐他汀片劑以及洛伐他汀膠囊和片劑均已被列入“1998年國家基本藥物品種”。4．阿伐他汀(lipitor)國內大連輝瑞生產經銷，商品名立普妥。阿伐他汀片劑生產廠有北京紅惠（商品名：阿樂），廣州南新制藥（商品名：京新）等企業。輝瑞公司正在開發阿伐他汀和torcetrapib組成的復方制劑，系含固定劑量的阿伐他汀和膽固醇酯轉移酯蛋白抑制劑torcetrapib組成的復方制劑。還有辛伐他汀與依替貝組成的復方制劑，系默克公司正在開發中的他汀類藥物復方制劑，含固定劑量的辛伐他汀和膽固醇吸收抑制劑類新藥依替米貝(ezetimibe/zetia)組成的復方制劑。上述2個復方制劑，一