NSCLC靶向治療現狀及展望青島市市立醫院呼吸科唐華平返回以EGFR為靶點的治療以ALK為靶點的治療以ROS

&

RET為靶點的治療以KRAS為靶點的治療以MET為靶點的治療新的治療靶點：抗血管生成藥物分子靶向治療藥物進展概述多靶點抑制劑3.問題與●●化治療:1.非小細胞肺癌的一種新思路NSCLC的驅動因子NO

MUTATIONDETECTEDKRASEGFREML4-ALK2.

肺

的分子靶向治療EGFR突變檢測開創了肺化治療的新時代卡鉑(AUC5或6)

紫杉醇200mg/m2每3周方案**入組患者IIIB/IV期NSCLC具有可測量病灶既往未接受化療≥18歲不吸煙或少吸煙*生存預期≥12周PS

0-2終點主要終點：PFS(非劣效性)次要終點緩解率總生存生活質量疾病相關癥狀安全性和耐受性探索性終點生物標記物易瑞沙250

mg/dIPASS:

里程碑式的研究71.2%47.3%23.51

1%吉非替尼卡鉑/紫杉醇突變陽性患者突變

患者23.5%71.2%47.3%1.1%IPASS研究ORRNSCLC的分子靶向治療藥物進展小分子表皮生長因子受體（EGFR酪氨酸激酶抑制劑：吉非替尼(Gefitinib)厄羅替尼(Erlotinib)；埃克替尼阿法替抗EGFR的單抗：西妥昔單抗(Cetuximab)血管內皮生長因子受體抑制劑Bevacizumab(Avastin)抗人表皮生長因子受體2（HER2）赫賽汀間變性淋巴瘤激酶（ALK）及c-Met、ROS-1多重抑制劑：克唑替尼達拉

治療BRAF

V600E突變的NSCLC具有顯著的抗腫瘤活性持續反應，且安全性可接受。達拉

是此類藥物在治療BRAF突變的NSCLC前瞻性研究

首個顯示有活性的藥物。新型多靶點潛在的抗肺癌藥物AgentsCompanysVandetanibAstraZenecaVEGFR,

EGFR,RETSorafenibBayer

and

OnyxPharmaceuticalsVEGFR,

PDGFR,

RAFSunitinibPfizerPDGFR,

VEGFR,

KIT,

RET,CSF-1R,

flt3J

Clin

Oncol,

2013,

31:1097-1104以KRAS為靶點的治療針對下游關鍵分子目前暫無直接以KRAS為靶點的藥物RAF、MEK的藥物正在研究Lancet

Oncol.

2013;14(1):3-5第二代EGFT

TKIsAfatinib

vs.一線化療（EGFR突變陽性肺>RYang

JC,

et

al.

2012

ASCOLBA7500.>Afatinib

vs.一線化療（EGFR突變陽性肺LUX

Lung

3Yang

JC,

et

al.

2012

ASCOLBA7500.LUX-Lung

6：研究設計Y.

Wu,

et

al.

2013

ASCO8016.Y.

Wu,

et

al.

2013

ASCO8016.MedianPFSAfatinib

11.0mChemotherapy

5.6mp<0.0001新一代EGFT-TKIs:AfatinibLUX-Lung

7

&

8:

Going

Head-to-HeadLUX-Lung

8研究是第一項在晚期肺鱗癌（SCC）患者中直接將兩種不同的靶向治療藥物的療效進行比較的臨床試驗。ALK的發現、發展史及ALK陽性NSCLC流行病學特征間變性淋巴瘤激酶（ALK）融合

是繼EGFR

突變后在NSCLC中發現的又一具有針對性靶向藥物治療的腫瘤驅動

。針對ALK融合尼

是肺的靶向治療藥物-克唑替化治療方面的又一重要發現，極大改善了該亞型患者的預后。指南將ALK與EGFR共同列入NSCLC指導治療在淋巴瘤中發現ALK●●化治療:以克唑替尼進行研發歷程部分緩解：ALK+

非小細胞肺癌,在ALCL

中發現NPM-ALK

融合PROFILE

1001:首次用于患者發現克唑替尼在非小細胞肺癌中發現EML4-ALK

融合克唑替尼被FDA批準優先審評(2011年5月)克唑替尼獲得FDA批準(2011年8月)ALK陽性NSCLC流行病學特征研究結果顯示EML4-ALK融合出現在大約3-5%的非小細胞肺癌中，具體因研究的人群和使用的

ALK

檢測方法的不同而有所差別多見于非吸煙

較年輕的

患者通常情況下，EML4-ALK

融合與EGFR

突變或KRAS

突變相互排斥，但也有報告發現EML4-ALK

融合與這些突變共存的病例其組織學特點以產生粘液為特征在西方人多為含印戒細胞的實性生長方式而在亞洲人多以腺泡狀生長方式克唑替尼相關的臨床研究數據Phase

III

Study

of

2nd

Line

Crizotinib:

PROFILE

1007主要入選標準ALK+

根據中心FISH檢測aIIIB/IV期非小細胞肺癌1種既往化療(以鉑為基礎)ECOG

PS

0?2可測量的疾病允許治療過的腦轉移患者參加克唑替尼250

mg

BIDPO,

21天的療程(n=159)培美曲塞500

mg/m2或多西他賽75

mg/m2IV,第1天,21天療程(n=159)終點主要終點PFS

(RECIST

1.1,獨立放射學評審)次要終點ORR,

DCR,

OS安全性患者報告的結局

(EORTC

QLQ-C30,LC13)隨機化bN

Engl

J

Med.

2013.

June

1客觀緩解率N

Engl

J

Med.

2013.

June

1PFS

&

OS二線應用克唑替尼較化療顯著改善了PFS，但OS無改善

這與化療組進展后全部進入PROFILE

1005接受克唑替尼治療有關N

Engl

J

Med.

2013.

June

1Crizotinib

for

ROS

Positive

NSCLCn=40S-Hi

Qu,

et

al.

2013

ASCO8032.Probability

of

PFS-free

at

6

months

was

76%一種全新的靶向治療策略抗血管生成藥物與治療肺癌的研究

ECOG4599是第一項證明分子靶向藥物與化

療藥物聯合在肺癌治療中有效的大型Ⅲ期臨床研究，也是抗血管生成藥物在肺癌治療中與化療合作成功的第一個范例貝伐單抗+化療一線治療非鱗NSCLC：ECOG4599泰素/卡鉑12

mo. 24

mo.

MS43.7%16.9%22.1%10.212.5泰素/卡鉑/貝伐單抗51.9%HR:

0.77

(0.65,

0.93)p

<

0.007Probability該研究對878例非鱗癌性NSCLC患者采用紫杉醇/卡鉑貝伐單抗（CP+B）與單純CP方案化療進行比較。結果顯示，兩組中位生存期分別為12.5個月對10.2個月，兩組無進展生存期分別為6.4個月對4.5個月（P<0.0001），有效率分別為27.2%對10.0%（P<0.0001）。以上研究奠定了抗血管生成方向在肺癌治療中的正確性和有效性

基于該項III期臨床研究果，

FDA批準貝伐單抗聯合紫杉醇/卡鉑用于一線治療無腦轉移、無

史的晚期非鱗型NSCLC

。靶向藥物耐藥后的選擇T790位點突變是EGFR抑制劑產生抵抗的最常見類型(60%)。而針對該突變的3種藥rociletinib

（CO1686）

AZD9291（AstraZeneca），和HM61713

（Hanmi）在近年的研究中取得了較好的發展色瑞替尼是第二代的ALK抑制劑，可用于初治的或克唑替尼治療失敗的ALK陽性腫瘤。其