驗證的實施與管理2003-01-091FDA關于驗證的定義建立文件證明以提供高度保證一個特定的工藝制造的產品能持續地符合預定的規格標準和質量發屬性。ISO關于驗證的定義通過對客觀證據的檢查和規范來確認為達到特定目的的特定要求得到了滿足。EU指南中驗證的定義任何用于制造和控制藥品的程序、工藝、設備、物料、活動或系統應當經驗證以提供文件證據保證相關活動符合GMP的原則。2003-01-092中國GMP驗證的定義驗證是指能證明任何程序、生產過程、設備、物料、活動或系統確實能達到預期結果的、有文件證明的一系列活動。通過驗證，可以使所有的過程包括生產環境、工藝、設施、設備及原材料都處于受控狀態，使生產出來的成品符合質量標準的機率達到最大程度。2003-01-093需要驗證的工藝類型關鍵系統(空調、水等)產品制造工藝物料改變產品設計變更清潔方法滅菌計算機軟件分析方法2003-01-095驗證的種類驗證種類有：前驗證(也叫預驗證)同步驗證回顧性驗證再驗證2003-01-096驗證步驟驗證主計劃驗證隊伍驗證計劃驗證實施－DQ、IQ、OQ、PQ最終報告QA批準和文件存檔再驗證和驗證維護2003-01-097驗證主計劃定義對公司生產、設施、系統和質量計劃提供方針指南和總的要求的專門文件。好處－保證一致和合理的方法－便于對項目進行審批2003-01-098驗證計劃驗證計劃格式和標準化：一致的驗證計劃格式最好用標準化的文字表達方式－提高計劃準備的效率－使復核人員對完成的工作進行快速確認標準化不排除思考，要對技術細節充分考慮標準的文件格式可提高批準的速度2003-01-0910驗證實施驗證＝一個好的記錄員、觀察員和專家的技能組合需要設備、系統和人員方面的足夠準備工作驗證成功的鑰匙：準備、組織和完全2003-01-0912驗證實施顯示計算過程如有必要，在同樣的條件下應能過程重復。記錄所有的偏差要保留所有的偏差并做原因分析。穿戴人員防護設備。2003-01-0914驗證實施驗證實施后確認驗證計劃中要求的所有資料都收集好。確認驗證方案中所有的項目都完成，沒有留下空白項。完成所有的偏差處理，保證所有的偏差都找到了解決辦法。確認所有的文件都有數字標識如驗證編碼、附錄號和頁號等。2003-01-0915驗證報告內容－方案－結論－原始數據－其它參考文件，如規格，圖紙，表格等－最終復核和批準的簽名隨時獲取，避免丟失或損壞2003-01-0916驗證報告20分鐘規則：驗證最終報告完成后，沒有參與驗證的人員在20分鐘內閱讀完后就能理解，并能對其他人進行解釋。2003-01-0917驗證狀態維護工藝運行的監測預防性維護變更控制校驗定期產品回顧再驗證定期驗證維護2003-01-0918再驗證以下需要再驗證：工藝變更產品或客戶用法上的改變質量監制趨勢上的變化當時間可能影響，出現不良質量趨勢時產品轉移生產2003-01-0920HVAC及潔凈室的驗證2003-01-0921高效空氣過濾器粒子挑戰性測試適用范圍層流工作臺層流罩自凈器滅菌隧道、灌裝線等設備上的HEPA2003-01-0923高效空氣過濾器粒子挑戰性測試部位過濾器的濾材與其框架內部的連接處過濾器框架的密封墊和過濾器支撐框架之間支撐框架和墻壁或頂棚之間2003-01-0924注意事項同步測試因管內有殘留粒子，第一組數據應刪除在每個新取樣點重新開始2003-01-0926過濾器的修補及更換100級過濾器更換：補丁面積大于總面積的5%個別補丁面積超過總面積的1%一個補丁對產品或容積有影響平均風速小于0.35m/s(離過濾器表面15cm處測試)2003-01-09271萬級或10萬級過濾器更換補丁面積大于總面積的5%個別補丁面積超過總面積的3%一個補丁對產品或容積有影響2003-01-0928目的確保藥品質量有效防止藥源性疾病的發生必須嚴格控制空氣中的塵埃粒子和微生物數量2003-01-0930潔凈度級別的劃分100級1萬級10萬級30萬級2003-01-0931測試狀態靜態測試：潔凈區空氣凈化系統已處于正常運行狀態，設備已安裝，無生產人員的情況下測試。動態測試：潔凈區已處于正常生產狀態下進行的測試2003-01-0932測試方法采樣口的位置：離地面0.8M采樣管必須保持清潔、無滲漏設定參數：1立方英尺/分鐘或1立方米/分鐘采樣次數3次2003-01-0933測試條件溫度：18-26℃濕度：45-65%壓差：不同級別的潔凈區之間的壓差大于5Pa，高潔凈區對相鄰低潔凈區呈相對正壓測試時間單向流：空氣凈化系統正常運行時間不少于10分鐘后進行測試非單向流：空氣凈化系統正常運行時間不少于30分鐘后進行測試2003-01-0934最少采樣點數面積M2潔凈級別100級1萬級10萬級<102-322≥10-20422≥20-40822≥40-10016422003-01-0935采樣注意事項確認壓差達到要求單向流：采樣口應正對氣流方向非單向流：采樣管應向上應避開回風口測試人員應在采樣口的下風側2003-01-0936結果判定每個采樣點的平均粒子濃度必須低于或等于規定的級別界限全部采樣點平均粒子濃度的95%置信上限低于或等于規定的級別界限，即UCL≤級別界限2003-01-0937潔凈區微生物的測試浮游菌的測試沉降菌的測試2003-01-0938浮游菌測試測試使用的儀器、設備和培養基浮游菌采集器培養條培養基恒溫培養箱(溫度計需定期檢定)2003-01-0939測試方法設定采樣體積，開啟采樣器進行采樣采樣結束后，將培養條置于恒溫培養箱中，至少培養48小時菌落計數2003-01-0940最少采樣點數目面積M2潔凈度級別100級1萬級10萬級驗證監測驗證監測驗證監測<102-31212--≥10-2042212--≥20-4083212--≥40-100164412--2003-01-0941采樣點設置對每個100級潔凈操作區域(如層流罩、層流工作臺)，可在離藥物敞口處30cm設測點，每班一次對每個10000級潔凈工作區域(如藥物開口工作區)可在工作層面處設測點，每班一次2003-01-0942采樣點位置工作區測點位置離地0.8-1.5M送風口測點位置離送風面30cm左右可在關鍵設備或關鍵工作活動范圍處增加測點2003-01-0943沉降菌的測試所用的儀器和設備培養皿90mm×15mm硼硅酸玻璃培養皿培養基恒溫培養箱高壓滅菌鍋2003-01-0944測試方法打開培養皿，使培養基表面暴露30分鐘，再將培養皿蓋蓋上后倒置在30-35℃培養箱中培養至少48小時菌落計數2003-01-0945最少采樣點數：同浮游菌采樣點位置：同浮游菌2003-01-0946壓差測試使用壓差計測定，查明潔凈室和相鄰室之間是否保持必須的正壓或負壓，從而知道空氣的流向。這一測定應在風量測定后進行結果判定：空氣潔凈級別不同的相鄰房間之間的靜壓差>5Pa潔凈室(區)與室外大氣的靜壓差>10Pa2003-01-0947無菌灌裝工藝驗證2003-01-0948無菌的概念只能是一個相對的概念絕對無菌在藥品生產中既不現實，也無法證實2003-01-0949無菌灌裝產品的無菌相對標準WHO規定：允許染菌率為0.1%，連續3批通過3000批培養基灌裝工藝驗證。2003-01-0950標準的可驗證性樣本數與無菌檢查方法的關系樣本數檢出批帶菌概率備注20.2%60.6%市場抽檢要求的樣本數121.2%市場抽檢復檢要求的樣本數202.0%EP、CP無菌檢查最大樣本數403.9%EP、CP無菌復檢最大樣本數300095.2%WHO的GMP對培養基灌裝要求600099.8%2003-01-0951評價要獲得95%的可信度，無菌檢查的樣本數高達3000現行的各國藥典規定的樣本數可信度極低無菌灌裝產品工藝驗證中“培養基灌裝法”產生的必要性無菌檢查仍有其積極作用百萬分之一污染率作為無菌灌裝產品的未來目的2003-01-0952無菌粉針劑生產驗證的主要內容滅菌系統的驗證公用工程系統的驗證無菌環境保持系統的驗證清洗及除熱原過程的驗證產品生產工藝過程的驗證無菌分裝模擬試驗—培養基灌裝驗證2003-01-0953滅菌系統的驗證干熱滅菌、除熱原系統儀器、儀表校正設備控制系統狀態確認空載熱分布試驗負載熱分布試驗熱穿透試驗高效過濾器的DOP測試滅菌器內塵埃粒子監測微生物致死、細菌內毒素滅活驗證2003-01-0954濕熱滅菌系統儀器、儀表校正真空度測試真空狀態下滅菌腔內泄漏試驗真空度下降<1mmHg/10min熱分布試驗冷點和最低滅菌溫度確認熱穿透和生物指示劑試驗2003-01-0955公用工程系統注射用水系統純蒸汽系統HVAC系統壓縮空氣系統2003-01-0956無菌環境保持系統的驗證無菌灌裝區滅菌系統

甲醛熏蒸法甲醛用量的計算：10g/m3房間的密閉：加熱30分鐘，然后密閉8-10小時空調系統的切換和排空功能甲醛殘留量的測定：環保要求：1-2ppm對眼睛無刺激：<1ppm

2003-01-0957無菌環境保持系統的驗證無菌物品傳遞系統傳遞系統及過程要確保無菌、無污染用蒸汽滅菌器傳遞物料傳遞窗、紫外線消毒滅菌2003-01-0958清洗及除熱原驗證西林瓶清洗(洗瓶機)超聲波初洗加壓噴射汽水洗滌法洗瓶的挑戰性試驗2003-01-0959膠塞的洗滌和滅菌(膠塞清洗機)清水漂洗抽真空純蒸汽滅菌冷卻2003-01-0960產品生產過程的驗證環境監測壓差監測：以灌裝區為中心，向外遞減壓差應有壓差監控記錄，24小時連續監控一旦灌裝區對相鄰房間出現負壓，無菌環境即遭破壞，應重新消毒、滅菌，相關產品不得放行塵埃粒子(100級灌裝區及1萬級背景區)灌裝前：靜態測試灌裝后：動態測試2003-01-0961微生物監測沉降菌測試浮游菌測試表面細菌測試墻、地、門、桌、設備表面所有灌裝人員手、胸部、膝蓋2003-01-0962人員行為更換無菌衣的培訓潔凈室內行為的培訓控制最少人員的進入人是最大的污染源2003-01-0963培養基灌裝驗證目的證明無菌粉針灌裝過程中采用的各種方法、條件以防止生物污染水平達到可接受的合格標準的能力。保證生產產品無菌性的可信限度達到可接受的合格標準。2003-01-0964可接受的合格標準WHO的GMP規定灌裝數≥3000瓶污染率≤0.1%連續3批中國GMP未明確規定，一般參照WHO規定國外制藥企業采取更嚴格的標準：1000瓶液體培養基及6000瓶液體培養基+無菌粉末2003-01-0965培養基的配制、滅菌TSB/SCDM培養基(胰酶酪胨大豆培養基)滅菌：121℃，20分鐘，F0>15培養基無菌性試驗置于30℃條件下10天，觀察是否混濁分裝一定數量的培養基于無菌試管中，于30℃條件下培養7/14天，應無微生物生產2003-01-0966培養基微生物生產性能試驗無菌培養基分裝于6只試管，接種枯草桿菌<100CFU無菌培養基分裝于6只試管，接種白色念珠菌<100CFU分別在30-35℃，20-25℃培養箱中培養7天至少50%以上接種的試管中培養基出現明顯的接種微生物生產2003-01-0967模擬灌裝用粉末及滅菌粉末應具有以下特性：可在干粉狀態下滅菌流動性好，易于分裝可溶于液體培養基在試驗溫度下無抑菌性種類：乳糖甘露醇PEG6000滅菌：一般用鈷-60輻射滅菌，1.5-2.5Mrad輻射劑量應由輻射單位出具證明文件，證明其輻射強度及時間

2003-01-0968模擬分裝用粉末無菌試驗按藥典或更嚴格的方法檢驗其無菌性培養14天后所有檢品均應無菌抑菌性試驗