先天性腎上腺皮質

增生癥（CAH）CAH定義CAH病理生理CAH分類CAH治療主要內容CAH定義CAH是一組由于腎上腺皮質激素合成途徑中酶缺陷引起的疾病，屬于常染色體隱性遺傳病，新生兒中的發病率為1/16000—1/20000。腎上腺皮質激素的合成及調節正常腎上腺以膽固醇為原料，經一系列酶的作用產生腎上腺皮質激素他們的合成受下丘腦（CRH）-垂體(ACTH)的調節ACTH增加或者減少可使腎上腺皮質增大，皮質激素增多（或減少）當血漿中的皮質醇（F）增高時，對又ACTH及CRH具有負反饋作用，以維持動態平衡和鈉、鉀含量的相對穩定醛固酮合成又受腎素-血管緊張素的調節當血管緊張素Ⅱ水平增高時，球狀帶增寬，醛固酮合成及分泌增加，血管緊張素Ⅲ也有促進作用腎素由腎小球旁細胞分泌，當血容量和腎灌注壓降低以及腎遠端腎小管鈉負荷降低時，腎素分泌增多，反之減少經過上述相互調節作用，可維持細胞外液容量CAH臨床特點女孩多見，男：女約為1:2臨床表現主要取決于酶缺陷的部位和嚴重程度單純男性化型（SV）21-羥化酶不完全缺乏，酶缺乏呈中等程度患兒存在殘存的21-羥化酶活力，可以合成少量皮質醇和醛固酮無失鹽癥狀，主要表現為T增高的癥狀和體征男孩表現為假性性早熟出生時可無癥狀生后6個月出現早熟征象一般1-2歲后外生殖器明顯增大，陰囊增大，但睪丸大小與年齡相稱可早期出現陰毛、腋毛、胡須、痤瘡、喉結，聲音低沉和肌肉發達失鹽型（SW）是21-羥化酶完全缺乏所致P、17-OHP等分泌增多，F、aldo分泌減少，高鉀低鈉通常具有男性化表現生后不久可有拒食、嘔吐、腹瀉、體重不增或下降、脫水、代酸等女性患兒出生時已有兩性畸形，易于診斷男性患兒常誤診為幽門狹窄或者嬰兒腹瀉非典型型（NC）亦稱遲發型、隱匿型或者輕型21-羥化酶輕度缺乏臨床表現各異，發病年齡不一在兒童期或者青春期才出現男性化表現男孩：陰毛早現、性早熟、生長加速、BA提前女孩：初潮延遲、原發性閉經、多毛癥及不孕癥11β-羥化酶缺乏癥（11β-OHD）約占本病5%-8%臨床表現與21-羥化酶輕微缺乏所致，程度較輕可有高血壓和尿潴留高血壓特點：中等程度增高，給予糖皮質激素后血壓可下降，停藥后血壓回升3β-羥類固醇脫氫酶缺乏癥（3β-HSD）罕見3β-HSDⅡ基因突變男孩假兩性畸形：陰莖發育差，尿道下裂女孩出生時出現陰蒂肥大、輕度男性化新生兒期可出現失鹽、脫水癥狀、病情較重17α-羥化酶缺乏癥（17-OHD）罕見低鉀性堿中毒和高血壓女孩可有幼稚型性征、原發性閉經男孩假兩性畸形，外生殖器女性化，有乳房發育，但可見睪丸血電解質測定：失鹽型可有低血鈉、高血鉀癥血F、ACTH測定：SW患者的F水平低于正常；SV患者的F可正常或者低于正常；血ACTH不同程度升高，部分患兒可正常其他檢查染色體檢查：外生殖器嚴重畸形骨齡片CT/MRI檢查：雙側腎上腺增大基因診斷各種類型CAH實驗室檢查ACTH激發試驗

激發后17-OHP(nmol/L)>30050-300<50典型非典型可能正常診斷：可根據臨床表現進行診斷鑒別診斷1.失鹽型要與先天性肥厚性幽門狹窄或腸炎相鑒別前者主要是反復嘔吐、腹瀉、色素沉著和生殖器外形等后者主要是噴射性嘔吐，鋇劑造影可發現狹窄的幽門，并無色素沉著，外生殖器也正常治療早期診斷早期治療防止危重癥遠期替代治療減少雄性激素產物防止雄性化維持良好的生長發育防止生育力損害重癥治療糾正脫水（抗休克）糾正電解質、酸堿平衡紊亂皮質激素替代糖皮質激素鹽皮質激素CAH常規治療用HC,FC及劑量HC替代量(生理劑量)6-8mg/m2/dCAH治療需HC超生理劑量（需個體化）:25mg/m2/d將影響生長鹽皮質激素不足→加FC非加HC

HCmg/m2/dFCSW型15–200.05-0.2mg/d0.15mg/m2/d<1月齡15–25ug/dSV型15–2010–15NC型10–15

T↑HC合理矮小性早熟生存質量↓21OHase↓

ACTH↑促腎上腺皮質激素釋放激素拮抗劑抑制T合成雙腎上腺截除HC緩釋劑Dx小劑量促性腺激素釋放激素類似物±GH芳香化酶抑制劑雌激素受體拮抗劑外陰矯治手術精神心理疏導基因治療干細胞治療

IntJPedEndo2010,May,670960CAH

治療途徑探索TR拮抗劑雙腎上腺全截除理念基于其他內分泌腺功能亢進處理（甲亢，原醛，Cushing病）手術后腎上腺低功較CAH易處理，失鹽癥少，但腎上腺危象高（缺腎上腺髓質應激激素），ACTH未全抑制下→Nelsonsyn.腎上腺殘余瘤18例CAH術后隨訪，健康，生存質量好，用小劑量GC維持，但皆ACTH↑,有患垂體微腺瘤風險2例（16個月，3歲）預防性手術，隨訪至6歲，16歲身高達靶身高，無雄激素增多，但ACTH↑目前僅限于難治病例，不作為預防性措施IntJPedEndo2010,May,670960抗雄激素（一）抑腎上腺T合成酮康唑抑制T,DHEA合成抑制20，22側裂鏈酶，17OH,17,20裂鏈酶肝損，干擾P450依賴代謝藥物的作用，F↓醋酸Abiraterone較酮康唑抑酶活性高6-7倍BP↑,血K↓,浮腫（因前體激素↑）IntJPedEndo2010,May,670960抗雄激素（二）雄激素受體拮抗劑Flutamide與AI及小劑量HC聯合治療CAHGV↑,BA成熟延緩，GC用量↓肝損Bicalutamide(Flutamide衍生物）與AnR親和較Flutamide大2倍半衰期長（1周），毒性大減已用于治前列腺癌用于治CAH有前景第一代Testolactone用于治性早熟，CAH(聯合Flutamide+小劑量GC)治2年雖An↑,但GV↑,BA成熟減緩，無長期副作用第三代Letrozole,Anastrozole治療某些矮身材有效(抑BA,Gn↑,睪↑雄大鼠用后T↑，E2↓，FSH↑(因E2↓）InhB無顯著變化精子生成大致正常現有報道尚少IntJPedEndo2010,May,670960芳香化酶抑制劑Tamoxifen，Raloxifen對乳腺癌有效，對骨系統及其他系統有激動效應，抑制BA成熟似無效Fulvestrant對ER高親和，無E激動劑效應，小鼠實驗可封閉E2誘導的骨成熟加速，ER封閉劑（選擇性ER調節劑SERMs）CAH用GH或聯合GnRHa治療促進身高預測成人身高cm治療前1年2年治療組對照組GH治療12例GH+GnRHa治療8例療程2年JClinEndocrinolMetab2001;86:1511-1517

性功能/性心理防治CAH（46，XX)外生殖器畸形

46XXCAH不論男性化程度，95%性別確認為女性外科手術目的：修復陰蒂，陰唇，陰道成女性化解決尿失禁，尿路感染維護成人期性功能，生殖功能現存問題：

成人期隨訪2/3病例因早期手術成果欠佳，影響日后性功能，同性戀多手術合適的時期（？）操作改進（保留陰蒂敏感部位神經血管束）

嚴格限制外陰暴露重復檢查或攝像（心理損傷）IntJPedEndo2010,692439基因治療CAH為單基因遺傳，理論上可行需有動物模型以驗證，需有特異有效安全的載體供基因安全性，靶向性，特異性是基因治療關鍵GeneTher1999，6，1898-903干細胞治療注入SF1的MSCs（BMCs）

SF1為唯一類固醇合成基因的TF(結合到類固醇合成基因啟動子區反應原件促轉錄）人BMCs以腺病毒含牛SF1cDNA轉錄→多種類固醇激素↑→多種類固醇代謝酶基因表達↑

BMCs含多能前體細胞→分化成多種細胞株腺病毒介導的SF1表達→轉化鼠BMCs成能產生類固醇的細胞

腎上腺亞群未分化睡眠（dormant)細胞在一定生理/病理條件下進行刺激→分化為成熟腎上腺細胞干細胞應用→提供功能的腎上腺皮質組織→對正負調節正常應答→達到CAH根治目的總結CAH為常見單基因遺傳病，目前治療難以避免矮小，高雄激素血癥，醫源性肥，PCOS,性功能，生殖功能缺陷等影響生存質量的后果理想治療策略制定存在挑戰，需多領域合作包括對開發的新藥，新技術積極開展臨床試用研究以便總結后推廣應用類固醇抑生長效應

儲鈉效應漿血半衰期（分）皮質醇(氫化可的松)

1.0