GM認證指南（建議收藏最全固體車蒲公英2015-06-06 蒲公英 驗證文件類1.1.1.質(zhì)量風(fēng)險管理文件工藝驗證前的風(fēng)險管理、工藝驗證后的風(fēng)險回顧。驗證的參數(shù)是否基于風(fēng)險項目點。物料存放、運轉(zhuǎn)是否具有防混淆措施。固體制劑應(yīng)對物料粒度、制粒參數(shù)、終混參數(shù)、壓片壓力速度、內(nèi)包熱合溫度等進行風(fēng)評。相關(guān)測量儀器儀表的準確度確認，應(yīng)在風(fēng)評文件中體現(xiàn)。如溫度顯示或記錄的數(shù)值可信程度，檢查中可追蹤儀器儀表的計量確認文件。中間產(chǎn)品分析方法是否經(jīng)過確認，特別是驗證中新增加的檢驗項目，其檢驗方法應(yīng)經(jīng)過驗證。產(chǎn)品批量與設(shè)備的適應(yīng)性評估。風(fēng)險評估中應(yīng)包括以前的偏差。設(shè)備驗證的風(fēng)險管理。設(shè)備驗證應(yīng)按URS、DQ、IQ、OQ、PQ進行。設(shè)備的權(quán)限管理，保證控制人員級別不同權(quán)限不同。設(shè)備四Q確認中應(yīng)能與工藝過程參數(shù)相適應(yīng)，對工藝參數(shù)中需要設(shè)備控制的項目均應(yīng)確認。清潔驗證的共線生產(chǎn)風(fēng)險評估。明確共線生產(chǎn)品種。共線風(fēng)險采取的措施。除共線設(shè)備，還特別注意共用容器、工具的區(qū)別使用。相應(yīng)的驗證方案。1.2.工藝驗證文件工藝驗證的目的應(yīng)明確。工藝驗證中應(yīng)確認關(guān)聯(lián)的前期確認完成情況，如設(shè)備應(yīng)完成 OQ，公用系統(tǒng)（水、氣、空調(diào)）應(yīng)完成驗證，潔凈區(qū)環(huán)境應(yīng)定級完成。儀表的確認應(yīng)首先完成，計量器具臺帳、計量追蹤。檢查上述文件之間的時間邏輯順序，不得出現(xiàn)時間沖突現(xiàn)象。均應(yīng)修訂完成。SOP、BPR相應(yīng)的工藝規(guī)程、對比工藝處方、工藝過程與注冊處方工藝過程的一致性。相應(yīng)的標準應(yīng)完善，如成品標準、中間產(chǎn)品標準、原輔料標準。相應(yīng)的檢驗操作規(guī)程應(yīng)均制定完畢。工藝驗證中取樣計劃應(yīng)明確，取樣量、取樣點應(yīng)明確。特別是終混取樣過程應(yīng)具有可操作性。取樣工具應(yīng)具備。取樣后樣品的存放方式、存放地點、存放記錄均應(yīng)明確。驗證方案與驗證報告的一致性。驗證報告中原始數(shù)據(jù)收集情況檢查。驗證數(shù)據(jù)與方案中設(shè)定參數(shù)對比檢查，同時對比工藝規(guī)程、 BPR、SOP三者一致性。驗證過程中是否存在與方案有偏離的過程， 未達到驗證要求的數(shù)據(jù)是如何處理的。對驗證方案的培訓(xùn)是如何進行的，檢查培訓(xùn)記錄或提問驗證過程一些細節(jié)問題。工藝驗證過程中應(yīng)注意以下方面：處方的一致性，法規(guī)符合性。外加輔料是如何計算的。 包衣材料是如何計算的。粘合劑的計算方式，特別是乙醇濃度計算。有沒有單件鑒別取樣、檢測。粉碎目數(shù)的控制、檢測方式。稱量過程的復(fù)核手段，不應(yīng)存在差錯風(fēng)險。稱量數(shù)據(jù)的記錄，最好有即時打印功能。稱量前后物料的存放、保管如何控制。濕法制粒過程中一次制粒量與生產(chǎn)設(shè)備的容量的確認。濕法制粒粘合劑的溫度，是常溫還是固定溫度。烘房干燥厚度控制，時間控制，溫度控制。流化床干燥過程的進風(fēng)量、進風(fēng)溫度、物料溫度、干燥時間，終點水分控制。全部干燥過程的水分應(yīng)跟蹤記錄，最后一次水分應(yīng)多點取樣，證明一致性。濕整粒與干整粒過程孔徑與速度的控制。終混時間與轉(zhuǎn)速應(yīng)明確規(guī)定。 終混過程的梯度取樣，取樣點應(yīng)多點分布，最不易混合點應(yīng)明確，并作為取樣點。考察終混均勻性（含量、水分、性狀），其中顆粒特性的檢測，如：粒度分布、松密度、緊密度、休止角 。根據(jù)松密度確認批量與設(shè)備的相適應(yīng)性。含量均勻度的標準設(shè)定，應(yīng)適當(dāng)不能過松。壓片機、充填機的模具與在工藝規(guī)程中明確規(guī)定，如壓片用多少毫米沖頭，膠囊充填用幾號模具。壓片過程中應(yīng)有檢測金屬粒子的能力， 金檢機檢測能力應(yīng)每班確認 。壓片與充填的速度應(yīng)明確規(guī)定，同時應(yīng)驗證壓片壓力與速度范圍和兩者之間的交叉關(guān)系，驗證范圍的合理性 。每個階段所壓出的產(chǎn)品應(yīng)檢測溶出度、硬度或脆碎度等項目。壓片、充填過程對每個沖頭穩(wěn)定性驗證的取樣應(yīng)有方法，應(yīng)連續(xù)至少取一個壓片周期的素片檢測重量差異。包衣過程包衣液的配制后應(yīng)有存放時間規(guī)定 。包衣過程包衣鍋轉(zhuǎn)速、片床溫度、進風(fēng)溫度、進風(fēng)量、出風(fēng)量、蠕動均應(yīng)有明確的規(guī)定。泵轉(zhuǎn)速、筒內(nèi)壓力、包衣時間．內(nèi)包裝過程中應(yīng)驗證熱合溫度、上加熱板溫度、下加熱板溫度、壓縮空氣壓力、沖裁速度。內(nèi)包必須要確認密封性，通過密封性檢測儀確認。首件復(fù)核過程的控制。驗證應(yīng)經(jīng)過培訓(xùn)。1.3.設(shè)備驗證文件設(shè)備驗證應(yīng)按四個階段開展。設(shè)備資料應(yīng)齊全，其中包括設(shè)備合格證、說明書、 URS、驗收記錄、操作規(guī)程、維護規(guī)程等。設(shè)備驗證應(yīng)基于風(fēng)險評估的基礎(chǔ)之上， 設(shè)備驗證的項目與風(fēng)險評估相一致。粉碎設(shè)備的粉碎方式與產(chǎn)品能否相適應(yīng)，如熱敏物質(zhì)應(yīng)用氣流粉碎方式；粉碎設(shè)備的除塵方式應(yīng)能保證粉塵盡可能受到控制。粉碎的加料方式與除塵罩應(yīng)相適應(yīng)。粉碎機應(yīng)注意排風(fēng)、除塵相關(guān)的評估，是否存在倒灌風(fēng)險。建議廠房最低壓差點監(jiān)測與外界壓差，以防廠房相對大氣壓負壓。稱量設(shè)備（稱量棚）的自凈能力應(yīng)在驗證文件中體現(xiàn)。（同時注意同一時 間段內(nèi)稱量區(qū)里只能有一種物料）．稱量設(shè)備的流向測試應(yīng)符合要求。稱量設(shè)備的過濾單元的管理，初始壓差的情況，應(yīng)根據(jù)壓差定期更換或使用時間定期更換，應(yīng)注意初始風(fēng)速與壓差的關(guān)系， 設(shè)定初始壓差時應(yīng)最好明確風(fēng)速。濕法制粒中，主藥與輔藥加入方式或順序應(yīng)有明確規(guī)定 ，特別是主藥含量小的產(chǎn)品。濕法制粒應(yīng)驗證制粒終點的判斷方式。濕法機的保護氣、冷卻水可能與藥品接觸，是否存在風(fēng)險。整粒機可能產(chǎn)生的金屬粒子風(fēng)險評估確認。烘房干燥的均勻性驗證必須要確認，水分均勻性確認。烘房溫度分布應(yīng)進行確認，溫度顯示與實際應(yīng)一致，溫度控制方式。流化床的水分均勻確認、抖袋材質(zhì)的確認。流化床溫度控制、進風(fēng)量控制、空氣過濾器管理（過濾器型號、壓差、更換記錄、現(xiàn)場標識）。終混機轉(zhuǎn)速的確認（顯示轉(zhuǎn)速與實際轉(zhuǎn)速應(yīng)一致），設(shè)備計時確認。終混機安全保護措施。終混產(chǎn)量與設(shè)備相適應(yīng)性。 終混機轉(zhuǎn)速與實際轉(zhuǎn)速一致性確認。壓片、充填機速度確認、裝量差異的控制手段。應(yīng)對壓片或顆粒灌裝前進行 金屬粒子檢測機檢測能力的確認 。包衣機的鍋內(nèi)負壓、轉(zhuǎn)速、進風(fēng)溫度、片床溫度、進風(fēng)量控制及空氣過濾器管理。內(nèi)包裝的密封性檢測手段。驗證應(yīng)經(jīng)過培訓(xùn)。1.4.清潔驗證文件清潔驗證文件，應(yīng)基于清潔驗證評價及設(shè)備共線風(fēng)險評估的基礎(chǔ)之上。驗證文件中應(yīng)明確驗證原因，驗證目的。驗證前應(yīng)明確大清場與小清場關(guān)系。清潔規(guī)程中應(yīng)明確清潔方式，清潔溶劑，清潔評價方法。清潔驗證取樣點應(yīng)為最難清潔部位。清潔驗證中應(yīng)對不同材質(zhì)的產(chǎn)品的取樣回收率進行確認，應(yīng)請化驗室協(xié)助驗證。取樣點的編號應(yīng)具有唯一性。 殘留限度檢測方法應(yīng)經(jīng)過確認。（分析方法與取樣方法均應(yīng)需要確認。）清潔驗證需要做待清場周期驗證，設(shè)備清潔存放周期驗證。驗證應(yīng)經(jīng)過培訓(xùn)。1.5.中間產(chǎn)品貯存期驗證主要驗證目的是確認中間產(chǎn)品儲存時間。取樣的中間產(chǎn)品存放方式應(yīng)與大生產(chǎn)存放方式一樣。主要考察微生物、中間產(chǎn)品水分及正常檢查指標 。1.6.工作服清潔驗證驗證工作服清潔后存放時間、存放方式、運轉(zhuǎn)方式、清洗周期。1.7.傳遞窗自凈效果驗證驗證傳遞窗自凈效果，確認風(fēng)淋時間。操作規(guī)程類2.1.崗位類操作規(guī)程分為設(shè)備操作規(guī)程、設(shè)備維護規(guī)程、崗位操作規(guī)程 （設(shè)備清潔規(guī)程可包含在崗位操作規(guī)程中）2.2.車間內(nèi)部應(yīng)有公用操作規(guī)程，確保公司未詳細規(guī)定的操作在車間內(nèi)部有明確規(guī)定，如車間物品的編號，公司未有明確規(guī)定，但是車間應(yīng)有規(guī)程規(guī)定。 ．2.3.對于每個崗位的多個操作規(guī)程之間的參數(shù)統(tǒng)一應(yīng)作為一項檢查重點。如設(shè)備操作規(guī)程中規(guī)定溫度范圍，崗位操作規(guī)程中應(yīng)為同樣的范圍。2.4.規(guī)程規(guī)定的操作要求，應(yīng)有記錄，記錄應(yīng)與規(guī)程規(guī)定的頻次一致。2.5.清潔規(guī)程中應(yīng)明確規(guī)定清潔后的 物品應(yīng)干燥存放。2.6.清潔后的管道兩端應(yīng)用潔凈塑料袋扎口存放。2.7.操作人員或管理人員對規(guī)程規(guī)定內(nèi)容應(yīng)熟悉，能明確表達出來。2.8.最全面的應(yīng)將所有物品制定管理規(guī)程。2.9.規(guī)程、記錄、現(xiàn)場、人員回答應(yīng)一致，四位一體的概念。2.10.規(guī)程的制定應(yīng)能符合實際情況，應(yīng)能實施。不能出現(xiàn)邏輯錯誤。2.11.規(guī)程制定后或變更后應(yīng)得到培訓(xùn)，有相應(yīng)培訓(xùn)記錄。2.12.現(xiàn)場規(guī)程及記錄應(yīng)是最新版本。批生產(chǎn)記錄3.1.批記錄的制定應(yīng)參照制定好的工藝規(guī)程，要保證相關(guān)參數(shù)與工藝規(guī)程一致與崗位操作SOP一致。3.2.產(chǎn)品生產(chǎn)操作的全過程均應(yīng)在批記錄中體現(xiàn)。所有生產(chǎn)過程中收集的數(shù)據(jù)均應(yīng)記錄在批生產(chǎn)記錄 （包括批包裝記錄）中。3.3.3.4.所有的檢測數(shù)據(jù)，以設(shè)備自動打印為優(yōu)先。并應(yīng)將打印記錄附在批記錄中。3.5.對于熱敏打印的憑條應(yīng)減少使用，如附記錄應(yīng)復(fù)印后，原件、復(fù)印件一并附入。3.6.批記錄印刷、保管、領(lǐng)用、發(fā)放均應(yīng)受控。現(xiàn)場4.1.原輔料暫存間原輔料應(yīng)上鎖管理原輔料存放間溫度應(yīng)受控，最好濕度也受控。原輔料帳物卡要一致。原輔料的包裝應(yīng)為原包裝，如沒有原包裝，應(yīng)確保有相應(yīng)標簽及相關(guān)要求的內(nèi)容如批號、名稱等。原輔料物料不能直接放在地方。物料要分類存放，液體原輔料與固體原輔料最好分開存放。存放間的衛(wèi)生要符合要求。4.2.一般區(qū)潔具間潔具應(yīng)標識存放。潔具與現(xiàn)場用途應(yīng)相適應(yīng)。潔具間上水、下水應(yīng)有標識。4.3.物流通道一般區(qū)物流道與人流道應(yīng)分開。原輔包材進入最好與成品出分開。一般區(qū)物流道進出處應(yīng)有 防蟲、防老鼠措施。一般區(qū)物流道最少應(yīng)有兩道門，能 互鎖。一般區(qū)物流道如有可能應(yīng)安裝 攝像頭。一般區(qū)物流道應(yīng)上鎖或從外面不能打開。進入潔凈區(qū)的物流道應(yīng)能互鎖。物料進入潔凈區(qū)應(yīng)受控，有凈化措施。進入潔凈區(qū)的物流應(yīng)有明確指示或物理間隔，保證人員不能從外界進入。潔凈區(qū)緩沖間應(yīng)有互鎖裝置。4.4.人流應(yīng)有外來人員指導(dǎo)。應(yīng)有消防逃生圖。應(yīng)有外來人員物品存放柜。人員凈化設(shè)施如洗手池、水龍頭數(shù)量應(yīng)足夠。人員進入潔凈區(qū)應(yīng)受控，有明確的規(guī)程規(guī)定人員凈化程序。人流通道應(yīng)有人員凈化更衣指導(dǎo)圖。更鞋處應(yīng)有明確的物理隔離措施。潔凈區(qū)更衣室應(yīng)有明確的使用前與使用后工作服的存放區(qū)。手消毒時間應(yīng)明確可行。人員應(yīng)能清楚洗手步驟。4.5.粉碎粉碎現(xiàn)場應(yīng)有防止噪聲的防護用品。除塵裝置應(yīng)有效，布局合理。粉碎上料最好用真空上料。4.6.稱量稱量現(xiàn)場應(yīng)只存在一種物料。 臺稱有校驗合格證書，日常有監(jiān)測程序，砝碼對應(yīng)該臺稱的原始值應(yīng)明確，臺稱應(yīng)水平。物料標簽應(yīng)牢靠，不應(yīng)有脫落的風(fēng)險，否則會造成物料混淆，最好用全貼式標簽。稱量時應(yīng)區(qū)分工器具，API物料應(yīng)單獨使用稱量器具。稱量最好在稱量棚中進行，如果沒有應(yīng)有相應(yīng)的捕塵措施。稱量棚應(yīng)有過濾器更換標識，初始壓差。如果能標明初始壓差時的風(fēng)速最佳。稱量過程應(yīng)有攝像監(jiān)控。稱量棚應(yīng)有明確的風(fēng)速規(guī)定。稱量棚應(yīng)有流形測試標明安全區(qū)與非安全區(qū)。稱量好的物料，同一批應(yīng)存放在同一區(qū)域，并有標識。4.7.制粒制粒現(xiàn)場所用到的壓縮空氣應(yīng)經(jīng)過過濾，有過濾器更換卡。制粒現(xiàn)場應(yīng)有捕塵措施。制粒投料前應(yīng)有復(fù)核過程。 涉及有機溶劑作為粘合劑的制粒應(yīng)在防爆區(qū)進行。制粒終點控制方式應(yīng)明確，是憑經(jīng)驗、固定時間、還是按扭矩電流作為終點。制粒設(shè)備內(nèi)部、底部的衛(wèi)生應(yīng)作為重點檢查。制粒間與外界相連的線管、水管、氣管的密封好，不泄漏點。粘合劑的溫度應(yīng)有明確規(guī)定 ，是常溫還是在某一溫度范圍內(nèi)，現(xiàn)場操作人員應(yīng)明確。現(xiàn)場操作人員應(yīng)知道主藥與輔藥加入順序。制粒相應(yīng)的其它參數(shù)，是干混合時間、制粒攪拌時間、切碎時間是人為控制還是程序控制，應(yīng)有明確，應(yīng)記載。濕整粒所用的篩網(wǎng)的管理，篩網(wǎng)目數(shù)，篩網(wǎng)斷裂檢查應(yīng)有措施。4.8.干燥烘房干燥與流化床干燥均應(yīng)保證與物料接觸的空氣是潔凈的，從外界進風(fēng)的應(yīng)保證三級過濾分別為 G4、F9、H13級別。從潔凈區(qū)進風(fēng)的應(yīng)有高效過濾器H13。現(xiàn)場應(yīng)有過濾器更換卡，應(yīng)標明初始值與風(fēng)速關(guān)系。換熱器、烘房頂部的清潔方法。特別是布風(fēng)板、烘房應(yīng)有明確的清潔方式，烘房與流化床的溫度探頭應(yīng)經(jīng)過校驗，烘房應(yīng)做過溫度分布驗證。烘盤應(yīng)無卷邊，無衛(wèi)生死角。流化床干燥所用的過濾袋應(yīng)單品種專用。流化床的排風(fēng)應(yīng)有止回裝置或有中效過濾袋并有管理規(guī)程。應(yīng)檢查流化床進風(fēng)口的衛(wèi)生狀況、清潔方法，此處為難清潔部位。產(chǎn)品水分的檢測方法，水分儀的檢測方式應(yīng)一致。烘房與流化床的防爆要求與產(chǎn)品要求相適應(yīng)。流化床的在線清洗，操作人員能熟練掌握。現(xiàn)場應(yīng)有相關(guān)的流程圖指導(dǎo)操作人員進行在線清洗操作。4.9.終混混合的物料體積應(yīng)為混合容積的 1/3-2/3 。混合時間應(yīng)明確，混合轉(zhuǎn)速應(yīng)明確。混合時桶的密封性應(yīng)良好，不應(yīng)出現(xiàn)物料泄漏現(xiàn)場。現(xiàn)場應(yīng)有安全控制措施。防止混合桶在旋轉(zhuǎn)時人到現(xiàn)場受到傷害。現(xiàn)場的管線應(yīng)與外界密封，壓差應(yīng)合格，如有可能應(yīng)有與外界有壓差表。如果現(xiàn)場下料的方式應(yīng)有防止粉塵擴散的措施。 終混桶的清潔方法，現(xiàn)場操作人員應(yīng)明確。外加輔料的加入方式，加入控制應(yīng)明確。4.10.壓片操作人員應(yīng)明確了解片重范圍與計算方式，片重調(diào)節(jié)方法。壓片現(xiàn)場應(yīng)有金屬檢測裝置，金檢機應(yīng)有挑戰(zhàn)性檢測手段。壓片所用的壓縮空氣應(yīng)過濾。壓片間與外界的管線應(yīng)密封良好。壓片過程的上料建議用真空上料，可解決粉塵擴散。壓片過程的不合格應(yīng)有明確存放地點。壓片過程中檢測的產(chǎn)品不應(yīng)回收。壓片過程使用的檢測儀器應(yīng)經(jīng)過校驗，天平應(yīng)放置在天平臺上，應(yīng)水平，天平應(yīng)日常監(jiān)測。壓片間的壓差應(yīng)與潔凈走廊呈負壓 。壓片機所用的模具應(yīng)有管理規(guī)程，模具應(yīng)放置在食用級別的油中保存，應(yīng)有臺賬和進出庫使用記錄。模具應(yīng)上鎖管理。4.11.包衣包衣間應(yīng)設(shè)計為防爆型，所有的電器應(yīng)防爆。包衣間進風(fēng)系統(tǒng)應(yīng)有三級過濾， 不應(yīng)從潔凈區(qū)取風(fēng)，初效不應(yīng)在潔凈區(qū)更換。包衣所用的壓縮空氣應(yīng)過濾。包衣機頂部的衛(wèi)生與包衣鍋輪轂外的衛(wèi)生應(yīng)作為檢查重點。包衣機排風(fēng)除塵應(yīng)進行確認，確保粉塵后到控制。排風(fēng)系統(tǒng)應(yīng)有防止倒灌的措施。包衣液的配制應(yīng)有專門場所，包衣液配制后存放時間應(yīng)控制。4.12.膠囊充填膠囊充填間應(yīng)與潔凈走廊呈負壓。膠囊充填所用的壓縮空氣應(yīng)經(jīng)過過濾。膠囊充填間的除塵系統(tǒng)應(yīng)與操作間分開， 除塵管道不應(yīng)對操作間的環(huán)境形成干擾。膠囊殼存放間應(yīng)有溫濕度控制，膠囊充填最好有單獨的濕度控制措施。膠囊充填過程顆粒加料方式最好用真空上料，可避免粉塵擴散。 膠囊充填過程應(yīng)有吹空套裝置，生產(chǎn)過程液體石蠟應(yīng)在控制規(guī)程中明確規(guī)定，并與申報處方一致。膠囊充填過程裝量控制方式是手工還是自動。 從生產(chǎn)線上取出的膠囊不應(yīng)回收。作為不合格品管