2022肝豆狀核變性診療指南(全文)肝豆狀核變性(hepatolenticulardegeneration,HLD),又稱Wilson病(Wilsondisease,WD),是因銅轉運ATP酶0(ATPasecoppertransportingbeta,ATP7B)基因突變而導致的銅代謝障礙性疾病。該病臨床表現復雜,主要為肝臟和神經系統病變,易漏診、誤診。美國肝病學會、歐洲肝病學會曾先后制訂了WD診療指南。我國中華醫學會神經病學分會神經遺傳學組也在2021年制定了WD診療指南,但該指南在神經系統病變方面描述較詳細,而肝病部分相對較少。近年來,隨著研究進展及臨床診治經驗的積累不斷更新,為幫助肝病相關臨床醫師在WD診斷和治療中做出合理決策,中華醫學會肝病學分會遺傳代謝性肝病協作組召集肝病、消化、丿困、感染、病理、影像和臨床研究方法學等多學科領域專家共同編寫了本指南。本指南并非強制性標準,不可能包括或解決WD診治中的所有問題。因此,臨床醫師在面對某ー患者時,應遵循本指南的原則,充分了解病情,認真考慮患者及家屬的觀點和意愿，并結合當地的醫療資源和實踐經驗制訂全面合理的個體化診療方案。本指南中的證據等級分為A、B和C三個級別，推薦等級分為1和2兩個級別,見表1(根據GRADE分級修訂)。

表1推薦意見的證據等級和推薦強度等級級別詳細說明證據等級高質量（A）進一步研究不大可能改變對該評估結果的信心中等質量（B）進ー步研究有可能對該評估結果的信心產生重要影響低質量（C）進ー步研究很有可能影響該評估結果,且該評估結果很可能改變推薦等級強推薦（1）充分考慮到證據的質量、患者可能的預后及預防、診斷和治療效果,有較高的成本效益比弱推薦（2）證據價值參差不斉,推薦總見存在不確定性,或推薦的意見可能會有較差的成本效益比等,更傾向于較低等級的推薦一、流行病學WD可在任何年齡發病,主要以兒童、青少年多見,5~35歲多發,發病年齡＜10歲的患者多以肝病癥狀首發。性別方面,男性和女性患病率相當。有研究結果顯示,表現為神經精神系統癥狀的WD患者中,男性相對多見,且發病年齡更小;肝臟癥狀WD患者中,女性較為多見。全球ATP7B突變基因攜帶者為1/90,WD患病率約0.25/10000?4/10000。在歐洲近50年來估計的患病率從5/100萬上升到142/100萬。韓國人患病率為38.7/100萬,日本人基于ATP7B致病基因突變頻率推測的患病率為1.21/10000-1.96/10000o我國尚缺乏全國性流行病學調查資料,國內學者曾在安徽省3個縣連續進行兩次調查,共調查153370人,發現WD患者9例,推測患病率為0.587/10000;香港地區華人患病率約17.93/100萬?？紤]到ー些無癥狀患者沒有臨床表現和生化指標異常,推測中國人群實際患病率可能更高。二、發病機制WD是ー種常染色體隱性遺傳性疾病,其致病基因ATP7B定位于13號染色體長臂（13q14.3）。在生理情況下,ATP7B基因編碼ー種銅轉運P型ATP酶（ATP7B蛋白）,參與銅的跨膜轉運,ATP7B蛋白一方面轉運銅至反高爾基體網絡并與銅藍蛋白前體（叩oceruloplasmin）結合、形成功能性的全銅藍蛋白（holoceruloplasmin）入血;另一方面轉運銅至膽汁以便排泄。ATP7B蛋白主要在肝臟表達當ATP7B基因突變導致ATP7B蛋白對銅的轉運功能障礙時,銅在肝臟過量沉積,引起肝細胞線粒體氧化應激反應并對脂質、蛋白質、DNA和RNA等分子造成損傷,導致肝細胞損傷、肝臟脂肪變性;銅還可激活肝星狀細胞,加速肝纖維化進程。當銅超過了肝臟儲存容量,就會以游離銅的形式逬入血液,并在腦部、腎臟、角膜、關節以及腸道等部位過量沉積,產生肝臟外的銅毒性,引起相應的臨床表現。三、臨床表現WD患者臨床表現多樣,因受累器官和程度不同而異,主要表現為肝臟和/或神經系統受累。肝臟受累為主要表現的WD發病相對較早（＞2歲就可能發?。?神經系統病變常較肝病晚10年出現（通常＞15歲）。此外,還可出現眼部異常、溶血、腎臟損傷、骨關節異常等多種臨床表現。（一）肝臟表現肝臟是WD最常累及的器官之一,患者在診斷時通常都存在不同程度的肝損傷,輕者可只有組織學損傷。根據輕重程度以及病程長短不同,臨床上可表現為無癥狀、急性肝炎、急性肝衰竭（acuteliverfailure,ALF）、慢性肝炎、肝硬化等多種形式。.無癥狀患者:無癥狀患者,是指常規體檢發現轉氨酶增高、肝脾腫大或脂肪肝,或意外發現角膜Kayser-Fleischer環（簡稱K-F環）陽性,但無臨床癥狀,經進一步檢查后確診。無癥狀患者也見于WD先證者的一級親屬行ATP7B基因篩查時確診。應注意的是,兒童或青少年WD患者的最早期表現常為輕到中度脂肪肝。研究結果顯示,有3%?40%患者可無任何!明顯臨床癥狀。.急性肝炎:WD導致的急性肝炎與其他病因所致的急性肝炎類似,可表現為轉氨酶升高、黃疸和肝區不適等。部分輕癥患者的癥狀可自行消退,ー些重癥患者的病情可能迅速惡化并發生肝功能衰竭。.急性肝衰竭:少部分WD患者可以在短時間內出現肝功能失代償,表現為肝臟合成功能受損、黃疸、凝血功能障礙和肝性腦病等,臨床上呈現ALF過程,病情逬展迅速,病死率高,常需肝移植治療。此外,部分WD患者在發生ALF時,已有進展期肝纖維化或肝硬化基礎,實際是慢加急性肝衰竭。WD所致ALF大多發生在兒童和青少年,女性多見,也可出現于突然停止螯合劑驅銅治療的患者。ALF患者常有以下特點:Coombs試驗陰性的溶血性貧血,常伴有急性血管內溶血的特征,如發熱、血紅蛋白尿等;對維生素K治療無效的凝血障礙;迅速進展至腎功能衰竭(血液尿酸正常或降低)〇有研究結果顯示,血清堿性磷酸酶(alkalinephosphatase,ALP,IU/L)/總膽紅素(totalbilirubin,TBil,mg/dL)比值(ALP/TBil)<4,同時天冬氨酸轉氨酶用氨酸轉氨酶比值(asparticaminotransferase,AST/alanineaminotransferase,ALT)>2.2Z其診斷WD所致ALF的靈敏度和特異度達100%,但尚需進ー步驗證。需注意的是,ALF時可能不伴有血清銅藍蛋白降低,早期診斷存在一定困難,此時即使Leipzig評分系統(表2)<4分,也不能排除WD,可進ー步完善ATP7B基因突變等檢測。表22001年萊比錫第8屆Wilson病國際會議的診斷標準(Leipzig評分系統)臨床癥狀與體征評分其他檢查評分

K-F環肝組織銅定量（無膽汁淤積情況下）陽性2分正常<50pg/g(0.8pmol/g)-1分陰性〇分50-249|jg/(0.84.0pmol/g)1分神經系統癥狀和/或典型腦部MR!異常>250pg/g(>4.0pmol/g)2分羅丹寧染色陽性顆粒a1分嚴重2分尿銅定量（無急性肝炎情況下）輕微1分正常〇分無異常〇分1~2xULN1分血清銅藍蛋白（g兒）>2xULN2分正常（＞0.2）〇分正常但D一青霉胺激發試驗＞2分0.1~0.21分5xULN<0.12分基因檢測Coombs陰性溶血性兩條染色體均檢測到突變4分貧血僅1條染色體檢測到1分突變有1分未檢測到突變〇分無〇分注:總分と4分可確診;總分3分為疑似診斷,需進ー步檢查;總分W2分基本不考慮診斷;a：肝銅定量不可及時;ULN:正常值上限4.慢性肝炎、肝硬化:WD慢性肝炎患者可表現為乏カ、食欲不振等癥狀,查體可見面色晦暗、肝掌等慢性肝病體征,實驗室檢查提示肝功能異常,如轉氨酶、膽紅素升高。隨著病情發展,逐漸進展至肝纖維化、代償或失代償期肝硬化,可出現脾臟增大、脾功能亢進、腹水、食管胃底靜脈曲張、肝性腦病等并發癥。研究結果顯示,不論是以肝損傷為主要表現的患者還是以神經精神癥狀為主要表現的患者或無癥狀的患者,約35%?45%患者在診斷WD時已存在肝硬化。該病肝癌的發生率相對較低,ー項對1186例WD患者進行的回顧性研究,發現該隊列中肝膽惡性腫瘤的患病率為12%,發病率為0.28/1000人年。（二）神經精神系統表現WD神經系統表現多種多樣,但大多為錐體外系功能障礙,早期癥狀可輕微，進展緩慢,可有階段性緩慢緩解或加重，也可快速進展,在數月內導致嚴重失能,尤其是年輕患者。神經系統的常見表現有:肌張カ障礙、震顫、肢體僵硬和運動遲緩、精神行為異常及其他少見的神經癥狀。肝硬化患者的神經精神癥狀可能被誤診為肝性腦病。多個神經精神癥狀常同時出現,各個癥狀的輕重可能不同。以神經系統癥狀為主的WD患者的腦脊液銅濃度升高,是非WD患者、或WD患者但無神經系統表現者的3~4倍。有中樞神經系統癥狀的患者大多有肝臟受累表現。1.肌張カ障礙:肌張カ障礙在WD中發生率約為11%~65%,可僅為輕度,早期為局灶性、節段性,逐漸發展至全身性,也可嚴重影響患者日?；顒幽芰?通常隨著疾病進展而惡化,晚期常并發肢體嚴重痙攣。局灶性表現包括眼瞼痙攣、頸部肌張カ障礙（斜頸）、書寫痙攣,以及呈現出夸張笑容的肌張カ障礙性面部表情（痙笑面容）。聲帶、發音肌肉或吞咽肌肉的局灶性肌張カ障礙可出現發音困難、構音障礙或吞咽困難和流涎。構音障礙是最常見的神經系統癥狀,發生率約為85%~97%。構音障礙的類型可能不同,包括共濟失調型構音障礙（不規則的詞語間隔和音量）,或者出現手足徐動型言語、發聲過弱或痙攣型言語。.震顫:震顫可在休息時或活動時發生,表現為特發性震顫、意向性（動作性）震顫或姿勢性震顫。嚴重的姿勢性震顫呈"撲翼樣震顫",與肝性腦病等其他神經系統異常難以區分。.肢體僵硬和運動遲緩:部分患者可出現肢體僵硬、運動遲緩或減少、書寫困難、寫字過小、行走緩慢,易被誤診為帕金森病。青年人出現強直ー震顫綜合征時應排查有無WDO.精神行為異常:精神行為異常在WD患者中ヒ匕較常見,甚至可早于肝臟損害和神經癥狀,但容易被忽略、診斷延遲,直到出現肝臟或神經系統癥狀時オ被注意。精神癥狀可多種多樣,情感障礙是最常見的表現,還可有人格改變、抑郁、認知變化和焦慮等表現。青少年患者精神行為異?？杀憩F為學習能力下降、情緒波動等,容易與青春期生理性情緒變化和性格改變混淆。老年患者可表現為類偏執妄想、精神分裂癥樣表現、抑郁狀態甚至自殺等精神行為異常。.其他少見的神經癥狀:少數患者可出現舞蹈樣動作、手足徐動、共濟失調等神經癥狀。WD患者也可表現為相對罕見的癲癇。（三）眼部表現K-F環是銅沉著于角膜后彈カ層而形成的綠褐色或暗棕色環,是WD的典型特征之一,建議由有經驗的眼科醫師使用裂隙燈進行檢查。早期報道中約98%有神經系統表現的患者、約50%有肝病表現的患者,可見K-F環,但很少為WD患者的首發表現。K-F環反映銅在中樞神經系統的蓄積,經驅銅治療后,可逐漸消散?？影變日鲜荳D的另ー個眼部表現,為銅沉積于晶狀體所致,較為少見。一般也需裂隙燈檢查才能發現。（四）溶血WD可因過多的銅離子損傷紅細胞膜而發生Coombs陰性的溶血性貧血。溶血性貧血可急性發作,也可呈陣發性或慢性病程。小樣本研究結果顯示,約1%的WD患者以溶血性貧血為首發表現,有黃疸的WD患者中,溶血性貧血占28%。WD引起的ALF常合并溶血性貧血。（五）其他表現WD還可以引起腎臟、骨關節等其他器官組織損害。腎損傷以腎小管損傷為主,可表現為鏡下血尿和腎結石,為近曲小管和遠曲小管上皮中的銅沉積損傷腎小管上皮細胞所致;腎小球損傷更多見于螯合劑治療的并發癥。骨關節病并不常見,可表現為骨質疏松癥、骨軟化癥、自發性骨折、佝僂病、剝脫性骨軟骨炎、骸骨軟骨軟化癥、過早骨質減少,以及膝蓋和手腕的退行性關節炎等,與其他骨關節病在臨床表現上難以區分。此外,還可以引起心肌炎、心律失常等心臟損傷,女性閉經、流產,男性乳房發育、睪丸萎縮、甲狀旁腺功能減退、胰腺炎等內分泌異常,偶見指甲藍色隆突和黑棘皮病等。四、實驗室檢查（-）血清銅藍蛋白、24h尿銅、血清銅檢測及意義銅代謝的單一指標常缺乏特異性,應聯合檢測血清銅藍蛋白、24h尿銅、血清銅等指標。.血清銅藍蛋白:銅藍蛋白主要由肝臟產生,是血液中銅的主要載體,正常人血液循環中90%~95%的銅以銅結合銅藍蛋白即全銅藍蛋白的形式存在。新生兒時期銅藍蛋白很低,出生后逐漸增高,1歲可達成人水平。所以,目前通過測定銅藍蛋白診斷WD的最小年齡是1歲。血清銅藍蛋白正常值范圍為200~400mg/L,<100mg/L強烈支持WD的診斷;100~200mg/L可見于WD患者和部分ATP7B基因雜合突變攜帶者;約1/3的WD患者無銅藍蛋白降低。相比于肝損傷為主的WD患者,血清銅藍蛋白在神經系統損傷為主的WD患者中降低得更為明顯。值得注意的是銅藍蛋白降低也可見于WD以外的多種疾病,包括肝功能衰竭、營養不良、腎病綜合征、蛋白質丟失性腸病、吸收不良、獲得性銅缺乏,以及糖基化障礙、Menkes綜合征、遺傳性銅藍蛋白缺乏癥等疾病。此外,銅藍蛋白是ー種急性時相反應蛋白,急性炎癥以及與高雌激素血癥相關的狀態（例如妊娠、補充雌激素和使用某些口服避孕藥）會導致血清銅藍蛋白濃度升高。.24h尿銅:24h尿銅排泄量間接反映了血清游離銅水平,有助于WD的診斷和治療監測。24h尿銅排泄量〉100旳對診斷WD具有重要價值,?尿銅越高診斷價值越大，我國學者研究發現，當尿銅>600pg/24h,特異度為98.9%。但是,對于無癥狀的兒童患者,有研究結果顯示,24h尿銅排泄量〉40pg是最佳的診斷界值,特異度和靈敏度分別為78.9%和84.5%。需要注意的是僅憑24h尿銅很難將WD與其他肝病鑒別,因為自身免疫性肝炎等慢性活動性肝病、膽汁淤積性肝病,以及其他原因導致的ALF患者的24h尿銅有時也可升高，但是這些肝病患者的24h尿銅通常＜200的。止匕外，對接受驅銅治療的WD患者,尿銅也是判斷療效、依從性或調整藥物劑量的重要參考指標。對于經24h尿銅檢測仍不能確診的兒童，如果基礎尿銅排泄量＜100pg/24h,可進行D一青霉胺激發試驗。在24h尿液收集期間,開始時和12h后分別口服500mgD一青霉胺,當尿銅排泄量〉1600pg/24h,對診斷WD有重要意義，靈敏度為88.2%,特異度達到98.2%。D一青霉胺激發試驗對于無癥狀兒童WD患者診斷的靈敏度僅為12%,特異度高達96.5%,但對于成人診斷WD的意義不明確。測量24h尿銅排泄量需要使用塑料容器,或酸浸泡、清洗過的玻璃容器完整地收集24h尿液。尿銅排泄量受24h肌酊清除率影響,合并腎功能衰竭的患者不建議通過尿銅檢測結果診斷和評估WD。.血清銅:血清銅為銅藍蛋白結合銅和非銅藍蛋白結合銅（或稱為"游離銅"）的總和,為血清總銅。WD患者血清銅通常與銅藍蛋白水平成比例下降。在ALF時，血清銅濃度可能會因為銅從肝臟儲存庫中突然釋放而顯著升高。血清非銅藍蛋白結合銅濃度（游離銅）（pg/L）=[血清銅（pg/L）ー銅藍蛋白（mg/L）x3.15]oWD患者游離銅濃度增高,大多數未經治療者可高至200pg/L以上（正常＜150pg/L）。銅藍蛋白檢測方法分為免疫法和銅氧化酶活性測定法。多數實驗室應用的免疫比濁測量法,因不能區別銅結合銅藍蛋白和銅藍蛋白前體,測出的血清銅藍蛋白實際包括銅藍蛋白前體,導致濃度偏高,由此計算出的非銅藍蛋白結合銅的準確性降低。有學者推薦當銅藍蛋白＜100mg/L時,計算出的非銅藍蛋白結合銅相對可靠。血清非銅藍蛋白結合銅更多用于WD療效監測而非診斷。慢性膽汁淤積癥和銅中毒等疾病,也可以出現血清游離銅濃度升高。游離銅水平＜50pg/L提示機體銅缺乏,可見于長期接受抗銅治療藥物過量的WD患者。近來,有研究者建立了直接測定游離銅的方法,但目前尚未在臨床推廣應用。（二）基因檢測及家系篩查1.基因檢測:致病基因ATP7B長約80kb,編碼區4.3kb,包含21個外顯子。截止到2020年4月,人類基因數據庫（www.hgmd.cf.ac.uk）已免費公開了877個ATP7B基因突變位點,其中794個在WD發病中具有明確致病作用。歐洲WD患者人群中最常見的突變為p.His1069Gln,突變頻率為13%~61%;亞洲人群的常見突變為p.Arg778Leu,突變頻率為34%~38%。我國WD患者有3個高頻致病突變p.Arg778Leu、p.Pro992Leu和p.Thr935Met,占所有致病突變的50%~60%;相對常見的致病突變還有p.Ala874Val.p.Ilel148Thrxp.Gly943Asp、p.Gln511Xxp.Arg919Glyxp.Asn1270Serxp.Arg778Gln等?；蛲蛔円藻e義突變為主,主要為純合突變以及復合雜合突變,少部分患者只找到單ー雜合突變。對于臨床表現不典型而又高度疑診患者,可先行ATP7B基因的熱點突變檢測,無陽性發現者應篩查ATP7B基因全長編碼區及其側翼序列。2.家系篩查:ATP7B突變檢測可用作WD先證者的ー級親屬的一線篩查方法。WD先證者的兄弟姐妹患病概率為1/4。其他評估還包括:與肝臟損傷和神經系統受累相關的病史和體格檢查;肝功能檢查（包括轉氨酶、白蛋白、結合/非結合膽紅素）、血清銅藍蛋白以及基礎24h尿銅;裂隙燈檢查角膜K-F環。（三）其他.肝功能:肝臟損害時可出現血清轉氨酶、膽紅素升高和/或白蛋白降低。.全血細胞計數和尿常規:肝硬化伴脾功能亢進時,可出現血小板、白細胞和/或紅細胞減少;可見鏡下血尿、微量蛋白尿等。.溶血:溶血可表現為網織紅細胞計數增高伴或不伴血紅蛋白下降,膽紅素升高且以間接膽紅素升高為主,Coombs試驗陰性。五、影像學（-）腦部影像學磁共振成像（magneticresonanceimaging,MRI）對于發現腦部病變較CT更為敏感。在未經治療情況下,幾乎100%的神經型WD患者、40%?75%的肝病型患者和20%?30%的無癥狀患者,可發現腦部MRI改變。WD腦部病變主要累及豆狀核（殼核及蒼白球）與尾狀核,其次為丘腦、中腦（紅核、黑質）、橋腦、小腦齒狀核等,呈雙側對稱性分布。常見的MRI表現為兩側豆狀核對稱性T1WI低信號、T2WI高信號。依據受累基底節區神經核團的不同,可分別表現為“啄木鳥"、"八字"、"雙八字"和"展翅蝴蝶"樣改變等征象,MRI增強掃描病變區無明顯強化。如果月并臟體出現異常信號,提示患者可能存在更廣泛的腦損傷、更嚴重的神經功能障礙和精神癥狀。（二）肝臟影像學WD累及肝臟呈彌漫性損害。部分患者肝臟可出現多發結節,平掃CT上多顯示為高密度結節,MRI在T1WI上顯示高信號,T2WI上則顯示為多發低信號結節分別被高信號間隔包圍,呈現相對特征性的"蜂窩狀模式"。這些結節多認為是肝再生結節由纖維間隔包繞形成。"蜂窩狀模式"影像表現有助于鑒別診斷,但敏感性有限,且不具有WD特異性。六、肝臟病理當臨床懷疑WD,或需排除合并其他肝病時,可進行肝臟病理檢查,有助于WD的組織學診斷、病變程度判斷以及療效評估。WD的病理診斷主要依據肝細胞內銅沉積,其組織學改變依據病變程度、疾病發展的不同階段,顯示為輕重不等的炎癥活動以及程度不一的纖維化。早期病變輕微且無特異性,僅見點灶狀壞死、凋亡小體以及主要分布于腺泡1帶的肝細胞氣球樣變、肝細胞脂肪變性、糖原核肝細胞;匯管區輕度炎癥,以淋巴細胞浸潤為主,罕見界面炎。隨著疾病進展,小葉炎癥壞死及匯管區炎癥加劇。一部分病例顯示與脂肪性肝炎類似的病變,如肝細胞脂肪變性、氣球樣變更為明顯,可見Mallory-Denk小體,伴混合性炎性細胞浸潤的壞死灶;另一部分病例呈慢性肝炎改變,匯管區間質多數淋巴細胞及少數漿細胞浸潤,可見界面炎,伴周邊帶細膽管反應。WD的終末階段可表現為大結節性或大、小結節混合性肝硬化。少數WD肝細胞廣泛性融合性壞死,呈急性或慢加急性肝衰竭病理改變。肝組織銅含量＞250因/g干重對WD的診斷有重要意義。因肝銅含量測定所用技術及方法較為復雜,難以常規檢測,通常用組織化學方法進行銅染色。染色方法包括羅丹寧、地衣紅、紅氨酸和Timm法等。銅顆粒主要沉積于匯管區周圍肝細胞內,肝硬化結節內銅沉積相對較少。由于銅顆粒分布不均或者在疾病早期沉積較少,可能導致假陰性結果。另外,膽汁淤積性肝病時也可出現銅染色陽性,形成假陽性結果,應注意鑒別診斷。推薦意見.任何年齡,尤其青少年和青年患者,出現不明原因的肝功能異?；蛏窠浘癜Y狀,應考慮篩查WD(1A)O.懷疑WD者應進行K-F環檢查,建議由經驗豐富的眼科醫師采用裂隙燈檢查(1B)。.血清銅藍蛋白＜100mg/L,應高度懷疑WD(1B);銅藍蛋白濃度在正常范圍或臨界值,不能排除WD(1A);血清銅藍蛋白濃度高于正常值上限,可基本排除WD(2A)〇.對于有臨床癥狀患者,基礎24h尿銅＞100pg對診斷WD非常有價值(1A);24h尿銅＞40pg有助于發現無癥狀和兒童患者,但特異度較低(2A)，?對于有癥狀的兒童患者,D一青霉胺激發試驗24h尿銅＞1600pg,對診斷WD有價值(1B)。.存在Coombs陰性溶血性貧血的青少年和青年應進行WD相關檢查(2C);急性嚴重溶血可能是WD所致ALF的初始表現(2C)。.推薦ATP7B基因突變檢測作為WD疑似患者的確診方法(1B);推薦ATP7B基因突變檢測作為家系篩查的ー線篩查方法,特別是在WD先證者確定已有ATP7B基因突變的情況下（1B）;WD先證者的ー級親屬應篩查WD（1A）。.腦部MRI檢查可作為神經系統病變WD患者病情評估和治療療效監測的手段（1A）。七、診斷對于存在任何原因不明的肝病表現、神經癥狀（尤其是錐體外系癥狀）或精神癥狀的患者,均應考慮WD的可能性。由于目前尚無更好的診斷評分系統,本指南WD診斷推薦應用2001年萊比錫第8屆WD國際會議的診斷標準（Leipzig評分系統）,總分之4分可確診,3分為疑似診斷,<2分則排除診斷（表2）?；谂R床實用及便捷性,考慮到基因檢測已逐步普及應用,肝活檢有創、肝組織銅分布的不均一性,推薦按照圖1的診斷流程、分步驟進行評分,一旦總分N4分,即可確診并啟動治療。注:a:懷疑有神經系統受累時應行頭顱MRI檢查圖1肝豆狀核變性的診斷流程ハ、鑒別診斷□(-)WD鑒別診斷需根據患者臨床表現與相關疾病進行鑒別.以急慢性肝炎、肝衰竭或肝硬化等表現為主的患者,應與其他原因引起的肝炎、肝衰竭和肝硬化進行鑒別,如常見的病毒性肝炎、酒精性肝病、自身免疫性肝病、藥物性肝損傷等。.以神經精神系統為主要表現者,應與帕金森病或其他原因所致帕金森綜合征、各種原因的肌張カ障礙、舞蹈癥、原發性震顫、其他原因引起的精神異常、癲癇等相鑒別。.以溶血性貧血為主要表現者,應與其他原因導致的溶血和貧血進行鑒別,如妊娠期間發生WD所致的急性肝炎和溶血,應與溶血、肝酶升高及血小板減少（HELLP）綜合征進行鑒別。.以其他器官系統癥狀為主要表現者,應根據具體情況與相應疾病進行鑒別,如以關節炎為主要表現者應與類風濕關節炎等疾病進行鑒別;以腎臟損傷為主要表現者應與其他常見原因導致的腎炎或腎病進行鑒別。（二）與其他遺傳代謝性疾病鑒別慢性膽汁淤積性肝病、銅（鎰）代謝紊亂、糖基化障礙疾病可出現肝臟和/或神經系統癥狀,可伴血清銅藍蛋白降低、24h尿銅升高、肝臟銅沉積等ー項或多項銅代謝指標異常,對于不能確診WD、或臨床診斷WD但抗銅治療效果欠佳者需注意鑒別,見表3。表3與肝豆狀核變性鑒別的其他遺傳代謝性疾病項目月干慢性膽汁先天性MenkeMEDNI印度兒鎰超載的豆淤積性肝銅藍蛋糖基化s綜合K綜合童肝硬遺傳性疾狀病a白缺乏障礙征征化及類病b核癥似疾病變性

致病基因/病因ATP7BATP-bindingcassette,sub-familyB,member4(ABCB4),等Ceruloplasmin(CP)CCDC115、TMEM199、ATP6AP1,等ATP7AAdaptorproteins1gene-complexsubunitsigma1A(AP1S1)與飲食銅過量及遺傳因素（致病基因尚不明確）等可能相關Solutecarrierfamily30member10(SLC30A10),等遺傳模式ARARARAR為主XRARAR可臺匕冃匕AR常見臨床特點肝損傷+4-+/-+/--+++神經癥狀+-++/-++-+血清銅藍蛋白1正常/1III正常正常24t正常/T正常t1/正常tt正常

h尿銅肝銅t正常/1正常t1t1正常角膜+-/+--―-不明確-K-F環與肝豆膽石癥和鐵代謝生化學卷發、多系統慢性銅鎰超載,臨狀核變妊娠期肝紊亂;特點:面容變損傷:中毒,床表現相性鑒別內膽汁淤常有糖血清銅化、智智力障常無神似,中樞和診斷要積癥家族尿病、常降カ發育礙ー腸經癥肝臟鎰大點史;生化貧血臨低、AL遲緩,下垂ー狀;生量沉積;可學特點:G床表現P升高伴進行耳聾ー化學特伴紅細胞GT和AL性神經神經病點:銅增多癥P升高;細胞變變ー魚藍蛋白肝組織病性、張鱗病ー正常理:慢性カ減退角化膽汁淤積和結締病;生伴纖維組織異化學特化,甚至常點:血形成七巧清銅常板樣肝硬降低、A化改變,LP升高」T0注:a:ー組疾病,可能岀現銅代謝紊亂表現和肝銅沉積,以ABCB4基因缺陷病(進行性家族性肝內膽汁淤積癥3型)為例;b：ー組疾病,以SLC30A10基因缺陷病為例;CCDC115:卷曲螺旋結構蛋白115;TMEM199:跨膜蛋白199;ATP6AP1:ATP酶6轉運輔助蛋白1;GGT:Y一谷氨酰轉移酶;ALP:堿性磷酸酶;AR:常染色體隱性遺傳;XR:X染色體隱性遺傳;+:陽性;-:陰性推薦意見:.WD的診斷推薦應用Leipzig評分系統。可依照臨床表現及生化指標、基因檢測、肝組織學檢查的先后順序,分步驟評分,一旦總分と4分,即可確診并啟動治療(1A)O.AST/ALT>2.2、ALP(U/L)/TBil(mg/dl)<4可作為WD所致ALF的預測指標,應立即啟動WD診斷流程(1B)O九、治療及監測WD治療原則是盡早治療、個體化治療和終生治療。WD是可用藥物治療的遺傳代謝性疾病,其長期預后取決于治療的早晩。治療越早,損害越輕,預后越好。WDー經確診,即應盡快開始藥物治療。WD患者對藥物反應個體差異大,目前還沒有適合所有WD患者的治療藥物,應根據患者情況選擇適當的治療方案?？广~治療不能糾正患者的基因缺陷,即使治療效果良好,也不能終止治療,停藥會導致病情反復、惡化、甚至肝衰竭。近年研究結果表明,約80%?85%接受治療的WD患者長期預后良好。醫師和患者對本病的預后應有足夠的信心。病情嚴重不是抗銅治療的禁忌證。相反,病情越重,越需要盡快治療。WD患者治療過程中可能出現各種問題,如不及時發現和處理可以導致嚴重后果。因此,治療過程中必須定期監測患者的療效、不良反應和依從性。WD治療一般分為初始治療和維持治療,但兩者并無嚴格定義。一般經過6~12個月初始治療,患者臨床癥狀和生化指標異常趨于穩定后,即可進入維持治療。(—)藥物治療WD的治療藥物分為兩大類,ー是增加尿銅排泄的藥物,為銅螯合劑;二是阻止銅吸收的藥物。雖然兩者的作用機制不同,但是都能減少體內蓄積的銅,實現銅的負平衡。.增加尿銅排泄的藥物(1)D一青霉胺:D一青霉胺為世界上第一個口服的治療WD藥物,從1956年開始臨床應用,目前仍是治療本病的ー線藥,在發展中國家則為首選藥。D一青霉胺服藥后迅速吸收,生物利用度約為40%~70%,大部分在肝臟代謝,80%以上的藥物及其代謝產物經腎臟排泄,半衰期為1.7~7.0hoD-青霉胺通過筑基螯合銅，促進銅從尿排泄;也可誘導肝細胞金屬硫蛋白的產生,與銅結合后可減輕銅的肝毒性?；颊邔一青霉胺的應答及耐受性個體差異性較大,應根據不同患者制定個體化治療方案。適應證:適用于各種臨床類型的WD患者。鑒于其治療后神經系統癥狀加重的風險較高,有嚴重神經癥狀的患者應謹慎使用。用法及劑量:青霉素皮試陰性方可服用。小劑量開始可增加患者的耐受性。成人初始劑量為125-250mg/d,每4~7d增加250mg/d,至最大劑量1000-1500mg/d,維持齊リ量為75〇?1000mg/d(或1〇?15mgkg-1-d-i),分2?4次服用。兒童初始劑量可以更低,逐步增加至20mgkg-1-d-1,最大劑量為75〇?1000mg/d;維持劑量為1〇?20mgkg-1d-1o食物可影響D一青霉胺的吸收，應餐前1h或餐后2h服用。D一青霉胺可干擾維生素B6的代謝,治療同時應補充維生素B610-30mg/d。療效評估:以肝病為主要表現者,治療2-6個月后肝功能常明顯好轉,完全緩解可能需1年以上。以神經系統癥狀為主要表現者,癥狀、體征改善較緩慢、常需要更長時間（1?3年）。治療期間應定期觀察患者的癥狀、體征、血常規和尿常規、肝腎功能、24h尿銅變化,開始每月1?2次、肝功能好轉后1?3個月1次、維持治療期間每年2-3次復查。24h尿銅是觀察療效及其依從性的有用指標。初始治療1個月內24h尿銅常達峰值,可高達1500-8000pg/24h,隨后逐步下降,多數于6個月到1年達到維持期所追求的尿銅水平,但所需時間個體差異較大。維持治療期間尿銅追求目標為200-500因/24ho停用D一青霉胺48h后檢測尿銅<100困/24h提示治療效果好,>100困/24h提示依從性不佳。不良反應:不良反應較多,約30%的患者因不良反應停藥。早期過敏反應多出現在服藥開始后1?3周,表現為發熱、皮疹、淋巴結腫大、中性粒細胞或血小板減少、蛋白尿等,應立即停藥。對于發熱、皮疹過敏癥狀較輕者,經抗過敏治療,如口服小劑量潑尼松（0.5mg-kgicH,持續2-3d）,癥狀緩解后也可再從小劑量D一青霉胺開始（如5mgkg-1-d-i）逐漸加量治療,同時激素可逐步減量、停藥。治療初期約1〇%?50%的患者可出現神經系統癥狀惡化。治療過程中,腎臟毒性常見,表現為蛋白尿和/或血尿,偶爾出現急性腎功能衰竭,發現后必須立即停藥。皮膚毒性包括皮膚退行性變、匐行性穿通性彈カ纖維病、天皰瘡或天皰瘡樣皮損扁平苔癬、復發性口腔炎等。治療后如有外周血白細胞和血小板減少,要區分實驗室誤差、脾功能亢進,還是藥物不良反應所致。另外,肝毒性也可見到,因無可靠的診斷標準,發生率尚難以估計。D一青霉胺不良反應與病情嚴重程度并不平行,病情嚴重不是應用該藥的禁忌證。密切觀察,盡早發現,及時減量或停藥,是防止不良反應造成嚴重后果的唯一方法。(2)二筑丙磺酸鈉(sodiumdimercaptosulphonate,DMPS):DMPS是含有2個筑基的重金屬螯合劑,水溶性好,可顯著促進重金屬的排泄。我國首先用于治療WD,其驅銅作用是D一青霉胺的2.6倍(按本品?50mg,D一青霉股1000mg計算),治療后神經癥狀加重等不良反應少于D一青霉胺。適應證:適用于ALF等重癥WD患者、神經精神癥狀的WD患者,以及對D一青霉胺過敏,或D一青霉胺療效欠佳需要快速驅銅的患者。可與鋅劑聯合使用,也可與D一青霉胺、鋅劑交替使用。用法及劑量:成人劑量為500-750mg,溶于5%葡萄糖注射液500ml中緩慢靜脈滴注,每天1次,連續5d為1療程,?間隔2d,可重復多個療程。兒童劑量為10-20mg-kg-1d-1o療效評估:初始治療1~2周24h尿銅常達峰值,患者24h尿銅可達2000-10〇〇〇pg,然后逐漸降低。不良反應:靜脈滴注過快可有惡心、心動過速、頭暈等反應,減慢滴注速度可減少上述不良反應。部分患者可有皮疹、寒戰、發熱等過敏反應,一般不重,停藥后很快消失。應用完本品后立即靜脈滴注2g葡萄糖酸鈣可減少不良反應。月經期、消化道出血時暫停使用。(3)二硫丁二酸(dimercaptosuccinicacid,DMSA):DMSA是我國研制的廣譜重金屬螯合劑,其作用機制為其分子中的2個活性筑基與組織中銅結合,形成穩定的水溶性螯合物由尿中排出。DMSA驅銅作用較D-青霉胺弱,但具有脂溶性,能進入血腦屏障,有助于改善神經精神癥狀,不良反應相對較少。適應證:可用于有不同程度肝損傷,或神經精神癥狀的WD患者,以及對D一青霉胺過敏或不耐受者?？膳c鋅劑聯合使用,或與D一青霉胺、鋅劑交替使用。用法及劑量:為口服膠囊制劑，成人750-1000mg/d,兒童為10-20mgkg-1-d-i,分2次口服。可長期維持治療。療效評估:治療第1天,患者尿銅水平較治療前常增加約100-3001jg/24h,在1個月內達到峰值。繼續治療,24h尿銅可緩慢下降。不良反應:不良反應較少,主要為輕度消化道癥狀,如惡心、嘔吐、腹脹、食欲減退、口臭等。少數可出現皮疹、瘙癢、ー過性血小板數量減少、轉氨酶升高等。(4)曲恩汀(trientine):曲恩汀是具有聚胺樣化學結構的金屬離子螯合劑。其胃腸道吸收率很低,約1%的曲恩汀和8%的代謝產物經腎臟排出體外,化學性質不穩定,需在密封2~8℃條件下保存。在歐美國家已取代D一青霉胺成為治療WD的首選藥,目前國內尚無供應。適應證:可用于各型WD患者,特別是有神經精神癥狀的WD患者,以及對D一青霉胺過敏或不耐受的患者。用法和劑量:初始劑量為750-1500mg/d,維持劑量為750~1000mg/d。兒童用量按20mgkg-1d-1計算,分2?3次給藥。應在飯前Ih或飯后2h服用。在曲恩汀治療期間應避免補充鐵劑,因為銅ー鐵螯合物會產生毒性復合物。療效評估:起始治療1?2個月內24h尿銅達到峰值,隨后緩慢下降。不良反應:最初認為曲恩汀不良反應少見,隨著廣泛使用后,發現其不良反應以及其發生率和D一青霉胺并無區別。曲恩汀潛在的不良反應包括全血細胞減少、出血性胃炎、味覺喪失、系統性紅斑狼瘡和神經系統惡化等,約26%的WD患者在初始治療期間出現相應癥狀。.減少銅吸收的藥物（1）鋅劑:鋅劑可誘導腸黏膜細胞產生金屬硫蛋白,金屬硫蛋白對銅的親合力強,易于與腸黏膜細胞內的銅結合。與金屬硫蛋白結合的銅不能被吸收,隨脫落的腸黏膜細胞排出體外。體內的銅可經大量胃腸液進入胃腸道,進入胃腸道后不能被重吸收,故鋅劑可清除體內儲存的銅,實現銅的負平衡。止匕外,吸收的鋅也可誘導肝細胞產生金屬硫蛋白,減輕銅的毒性。鋅劑的長期療效可靠,但其作用緩慢,治療1~3個月才能起效。不同鋅劑的療效無顯著差異,但其耐受性有所不同,醋酸鋅和葡萄糖酸鋅的不良反應較少。適應證:主要用于無癥狀者的初始治療或有癥狀者的維持治療、妊娠期患者，以及D一青霉胺治療不耐受者。WD急重型患者初始治療不宜單獨應用鋅劑,可與其他區銅藥聯合或交替應用。用法和劑量:劑量以元素鋅計算，成人及大齡兒童為150~220mg/d,相當于葡萄糖酸鋅15~21片（70mg/片,含元素鋅10mg）,或硫酸鋅21~31片（25mg/片,含元素鋅7mg）,分3次口服。5~15歲及體質量低于50kg的兒童,鋅劑治療劑量為75mg/d,分3次口服;5歲以下鋅劑治療劑量為50mg/d,分2次口服。食物可干擾鋅的吸收,應空腹服用。如不能耐受,可餐后0.5?1.0h服用,逐漸適應后空腹服用。如與螯合劑聯合用藥,為了避免螯合劑中和鋅的治療效果,兩者須在不同時間給藥。療效評估:可根據臨床癥狀體征和生化改善及24h尿銅的變化判斷療效,若治療過程中出現轉氨酶升高,應及時應用D一青霉胺等螯合劑治療。鋅劑治療后尿銅逐漸減少,維持治療期應追求＜75pg/24ho尿鋅測定可檢查患者的依從性。治療期間尿鋅常為200〇?8000pg/24ho如尿銅＞100pg/24h而尿鋅＜1000pg/24h,表示患者依從性差。不良反應:鋅劑不良反應相對少,主要為惡心、上腹部不適等癥狀,有的可能影響患者的依從性。如確實不能耐受,可先減量,然后逐漸增加至有效劑量。(2)四硫代鋁酸錠(ammoniumtetrathiomolybdate,TTM):TTM是強效、速效抗銅劑,可抑制腸道吸收銅,促進銅的膽汁排泄,并在血液中與銅、白蛋白形成復合物,阻止細胞對銅的攝取,迅速降低血清游離銅。該藥目前正在臨床試驗階段,初步結果提示TTM很少引起神經系統癥狀的惡化,是神經型患者初始治療的理想藥物。另外,新一代藥物雙膽堿四硫代鋁酸鹽(TTM和ALXN1840,原WTX101)較TTM更穩定,生物利用度更高,目前也尚處于III期臨床試驗階段,初步研究結果顯示可顯著清除肝細胞內銅。（二）對癥治療肝損害患者可適當給予保肝治療。神經精神癥狀患者可在神經科醫師指導下對癥治療。如肌張カ障礙和肢體僵硬者可選用金剛烷胺、苯海索、復方多巴類制劑、巴氯芬等;震顫可選用苯海索、復方多巴類制劑等;舞蹈樣動作和手足徐動癥可選用氯硝西泮、氟哌咤醇,?興奮躁狂者可選用唾硫平、奧氮平、利培酮和氯氮平等;淡漠、抑郁的患者可應用抗抑郁藥物。存在神經精神癥狀者,根據個體情況可進行康復治療。（三）肝移植治療肝移植植入的正常肝臟可以為WD患者提供正常的ATP7B蛋白,糾正肝銅代謝缺陷并逐漸逆轉肝外銅沉積,使患者肝臟功能恢復正常,減輕門靜脈高壓。WD所致ALF患者,以及失代償期肝硬化經抗銅治療效果不佳或不耐受患者,可以考慮肝移植治療。WD兒童和成人肝移植術后近期和遠期生存率和移植物存活率都很高。兒童WD患者肝移植術后1年、5年生存率分別為90.1%、89.0%,而成人WD患者肝移植術后1年、5年生存率分別為88.3%、86.0%,二者之間無顯著差異。目前,關于肝移植對術前存在嚴重神經系統癥狀（伴或不伴有肝硬化）的WD患者的治療價值或效果仍存在爭議。關于活體肝移植,尤其是供肝來自攜帶雜合子突變的親屬,治療WD的相應報道較少,有限的經驗顯示臨床效果尚可。建議親屬活體肝移植供者術前完善血清銅藍蛋白、血清銅和24h尿銅檢測。WD患者在肝移植術后仍需定期監測血清銅和24h尿銅,據此決定術后是否需要堅持螯合劑、鋅劑治療以及低銅飲食。建議術前存在神經系統癥狀的WD患者在肝移植術后繼續低銅飲食,并加小劑量鋅劑治療。（四）飲食低銅飲食可能會延遲WD癥狀的出現并控制疾病的進展,但不推薦作為唯一的治療方法。建議WD患者在治療初期應避免進食銅含量高的食物（如動物內臟、豆類、貝殼類、堅果、巧克カ、鴨鵝肉等）,不用銅制的餐具及用具。另外,如果日常飲用的是井水或通過銅管運輸的水,應檢查其含銅量,如果水的銅含量高,建議使用凈水系統。有研究者認為,限制飲食銅不太可能顯著減少銅吸收量,若限制過度又易帶來患者營養吸收障礙。（五）監測WD患者接受藥物治療時,應注意治療監測。前3個月每月應進行1~2次監測,包括癥狀、體征和實驗室指標（血常規、尿常規、肝功能、腎功能、凝血功能、24h尿銅、血清銅及銅藍蛋白、血清游離銅等,鋅劑治療患者尚需監測尿鋅）變化,來評估治療的有效性、依從性,并密切觀察藥物的不良反應。病情好轉后每1~3個月監測1次,維持治療期每年監測2~3次"Iル使用螯合劑治療維持期應追求24h尿銅200~500pg,血清游離銅100-150|jg/L;鋅劑治療患者24h尿鋅應〉2000困、24h尿銅＜75pg,血清游離銅100-150pg/L(表4)。螯合劑停藥48h后檢測尿銅,若＜100pg/24h表明藥物驅銅充分、控制較好,可每年評估1次。K-F環應每年評估。建議每6個月行1次肝(脾)臟超聲學檢查。以神經系統為主要表現的患者,在治療前應使用統ー威爾遜病評定量表(unifiedWilsondiseaseratingscale,UWDRS)及改良Rankin評分(modifiedrankinscale,mRS),來評估神經精神癥狀的嚴重程度;MRI檢查可用于評估患者腦部器質性病變的嚴重程度,并也用于病情監測,來判斷癥狀改善或加重程度。表4維持期肝豆狀核變性藥物治療監測監測D一青霉胺等螯合劑鋅劑控制良好/依從性好24h尿銅200-500pg;血清游離銅100-150pg/L;停藥48h,24h尿銅＜100pg24h尿銅＜75pg;血清游離銅100-150pg/L;24h尿鋅〉2000pg依從性差Z劑量不足24h尿銅＜200pg;24h尿銅〉500pg,且血清游離銅〉150pg/L;停藥48h,24h尿銅〉100pg24h尿鋅＜1000pg血清游離銅＞150pg/L治療過度24h尿銅＜200pg,且血清游離24h尿銅＜25pg,且血清銅<50pg/L 游離銅<50|jg/L推薦意見.WD確診后即應開始抗銅治療,并終生維持治療(1A),有癥狀者初始治療應包括螯合劑(1A);無癥狀或進入維持治療的患者可用螯合劑或鋅劑治療(1B)e.WD治療期間定期監測癥狀體征、血尿常規、肝腎功能、凝血功能、血清