PAGEPAGE7細胞因子與抑郁癥研究進展黃生輝[1]陳林慶[2]劉敏科[2]摘要：抑郁癥是目前危害人類健康的主要疾病之一,對其病因機制的探討是達到有效治療的必要途徑。近幾年來,隨著精神神經免疫學的發展,細胞因子在抑郁癥中的作用及其機制已成為研究熱點，本文就這方面的研究予以綜述。關鍵詞：細胞因子抑郁癥研究進展細胞因子(cytokines,CK)是一類由免疫細胞和神經膠質細胞分泌的生物活性蛋白。根據來源，細胞因子可被分為白介素(interleukin，IL)、腫瘤壞死因子(tumournecrosisfactors，TNF)、干擾素(interferons，IFN)、趨化因子(chemokines)、紅細胞生成素(haematopoietins)和集落刺激因子(colonystimulatingfactors，CSF)家族。而根據在炎癥反應中的不同作用，CK主要可以分為前炎性因子和抗炎性因子。白介素-1(IL-1)，白介素-6(IL-6)，INF和TNF等都是前炎性因子。它們的作用包括刺激免疫細胞采用細胞攻擊的方式在局部或遠隔部位發揮作用。白介素-4(IL-4)，白介素-10(IL-10)和白介素-13(IL-13)等都是抗炎癥因子，它們的作用是抑制免疫反應并抑制CK的進一步產生[1,2]。眾多細胞因子在體內或相互協同、或相互拮抗，構成復雜的細胞因子網絡。細胞因子不僅是免疫系統中細胞間相互作用的調節者，也是免疫系統與中樞神經系統間相互作用的關鍵因子。臨床發現某些免疫激活性疾病如急、性感染或非感染性慢性炎癥等常伴發抑郁癥狀，且情緒癥狀的嚴重程度與抑郁癥呈正相關，說明細胞因子可能是抑郁癥狀發生的原因。而在抑郁癥患者中亦存在免疫激活和細胞因子增高的現象，并認為升高的細胞因子可以作為抑郁癥的一種狀態指標[3]。1細胞因子在抑郁癥中的變化1．1外周循環多數研究認為抑郁癥前炎癥細胞因子IL-1β，IL-6，IFN-γ和TNF-α水平增高，它們的水平增高可能在抑郁癥免疫和急性期反應中起重要作用，抗炎性細胞因子IL-10和IL-1受體對抗劑（IL-1Ra）在重度抑郁急性反應期也釋放增加，并與抑郁的嚴重程度密切相關。多數研究指出IL-1β，IL-6和IFN-1Ra可能隨抑郁癥狀的改善而下降，但難治性抑郁的改變并不明顯。Pavon等[4]的研究顯示，抑郁癥患者的IL-2和IFN-γ水平下降。其他一些研究則發現[5]，抑郁癥患者還存在外周循環中炎癥前細胞因子可溶性受體(solublereceptor)以及相關蛋白的水平上升，包括可溶性白介素-2受體(sIL-2R)、可溶性白介素-6受體(sIL-6R)和白介素-1受體拮抗劑(IL-1Ra)。此外，Schlatter等[6]發現IL-1β，IL-6和TNF-α在心境惡劣患者中也有升高。OBrien等[7]則在雙相障礙抑郁相的患者中也發現IL-8水平的升高。這提示免疫激活可能在整個抑郁譜系障礙中普遍存在。1．2腦脊液相對于外周，腦脊液中的檢測更能反應中樞情況。在一項對腦脊液的研究中，Levine等[8]發現與對照組相比，抑郁癥患者腦脊液IL-1β水平升高，IL-6水平降低，而TNF-α水平無變化。同時腦脊液的IL-1β水平與抑郁癥狀的嚴重程度成正相關。Carpenter等[9]則發現18例未用藥的單相抑郁患者腦脊液IL-6水平與對照組無明顯差異。1．3基因表達與多態性在基因水平，Tsao等[10]發現抑郁癥患者白細胞中IL-1β、IL-6、IFN-γ和TNF-α的mRNA表達水平上升，這種上升同5-HTYmRNA表達水平上升成正相關。而且IFN-γ和5-HTTmRNA表達增高可以通過氟西汀治療抑制。同時由于抑郁癥被認為可能是遺傳性疾病，因此有觀點認為部分細胞因子的基因多態性，比如編碼TNF-α和IL-1的基因，可能造成抑郁癥的易感性[11]。1．4抗抑郁藥治療后的變化既然有證據顯示抑郁癥時炎癥前細胞因子生成增加，那么就有理由推測抗抑郁藥物能夠抑制這些細胞因子的產生。研究發現許多抗抑郁藥物，包括氯丙咪嗪、舍曲林和曲唑酮等對白介素-10(IL-10)有刺激作用，IL-10作為抗炎癥細胞因子，有著抑制免疫反應，對抗細胞因子進一步產生的作用[12]。Frommberger[13]在抑郁癥患者急性期和治療8周后檢測抑郁癥患者血漿IL-6，結果IL-6在抑郁癥患者急性期增高，治療好轉后明顯下降，并認為抑郁癥急性期IL-6，增高反應了一種非特異的應激應答。氯丙咪嗪、丙咪嗪和西酞普蘭都通過刺激淋巴細胞顯著抑制IL-2的分泌，通過刺激單核細胞抑制IL-13和TNF-α的分泌，這些研究中還存在IFN-γ下降的傾向[14]。Weizman[15]報告抑郁癥病人用氯丙咪嗪治療之前IL-3樣拮抗劑(IL-3LA)均低于正常對照，而用藥后IL-3LA均高于正常對照。1．5利用細胞因子治療常導致抑郁癥細胞因子療法已應用于多種疾病的治療，如利用IFN-α抗病毒功能治療慢性肝炎、惡性黑色素瘤；利用促炎癥性細胞因子IL-2、TNF-α和IL-1進行腫瘤的免疫治療等。但細胞因子療法也具有一定的毒副作用，除了肝硬化、心肺及胃腸功能損害外，患者可出現抑郁相關的癥狀，如抑郁情緒、精神運動性遲滯、焦慮、認知障礙和厭食等。2004年CapuronL研究發現，人體應用細胞因子治療感染性疾病和腫瘤后，患者出現腦功能改變，這與抑郁癥發生密切相關，部分應用IFN-α治療感染與腫瘤的患者出現了類似于嚴重抑郁的行為癥狀，值得注意的是IFN-α是促炎癥性細胞因子誘導劑，如IL-6、IL-1α和TNF-α等[16]。動物實驗也證明給予外源性的CK可以引起快感缺乏、焦慮、木僵狀態、抑制求食行為和記憶障礙。Plata-Salaman等經多次研究發現，嚙齒動物通過側腦室給予IL-1β，IL-6，IL-8，TNF-a，IFN均可抑制攝食行為，只是所需劑量不同[17]。2細胞因子作用于大腦的途徑細胞因子是親水性大分子,不易透過血腦屏障(BBB)。但外周細胞因子仍然可以通過一些特殊途徑直接進入腦內，或間接作用于大腦。最新研究表明，腦內自身即可產生細胞因子。2.1直接途徑直接途徑包括被動擴散、主動轉運、病理性滲透[18]。被動擴散指細胞因子經腦室周圍器官(CVO)、下丘腦終板血管區、正中隆突等BBB結構薄弱處進入大腦；主動轉運指由特定蛋白質將細胞因子轉運入腦內，如IL-1α、IL-1β、IL-6、TNF-α是通過飽和轉運機制轉運的；病理性滲透見于BBB完整性受損的情況下，如外傷、多發性硬化癥、神經退行性疾病等。這種情況下各種炎性細胞及其分泌的分子(包括細胞因子)直接滲入腦內。透過BBB之后，細胞因子可與神經元及膠質細胞表面的細胞因子受體結合而發揮作用[19]。2.2間接途徑間接途徑涉及血管內皮細胞、迷走神經等[18]。血中細胞因子可與腦血管內皮細胞膜上的細胞因子受體結合并誘導第二信使（如一氧化氮、前列腺素）活化,后者從內皮細胞逸出并進入腦組織,對腦功能產生影響。在免疫組織內,細胞因子可間接地作用于迷走神經末梢,經其傳入孤束核,將炎性信號傳入大腦。盡管在迷走神經末梢未找到細胞因子受體,但在其周圍的副神經節上發現密集的IL-1結合位點,這些副神經節與迷走神經纖維有突觸聯系,推測副神經節可能在接受細胞因子作用后激活迷走神經。2.3腦內自我產生細胞因子過去認為腦是免疫豁免器官，但近年來對神經膠質細胞的免疫學研究發現,膠質細胞的激活可導致細胞因子的產生[20]，星形膠質細胞能分泌IL-1、IL-3、IL-6、TNFα等活性成分；而小膠質細胞已被證明與外周巨噬細胞一樣起源于骨髓，功能上也與其十分相似，是前炎性細胞因子在中樞的主要的貯藏所，在腦內充當抗原提呈細胞。所以，膠質細胞可被視為腦內特化的免疫細胞。在對各種應激性刺激的反應中,小膠質細胞可釋放IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α和IFN-γ等細胞因子，并參與有關疾病的認知和情感過程。研究表明多數細胞因子可在腦內合成和釋放，在CVO、下丘腦、前腦、小腦、基底節及腦干神經核等腦區有細胞因子產生,并在許多腦區發現有細胞因子受體[21]。Borsody等[22]運用IL-1受體拮抗劑腦內注射的方法證明了細胞因子的腦內作用。Craft等[23]發現小鼠實驗性腦梗死后出現的快感喪失等抑郁癥狀可被IL-1受體拮抗劑治療而恢復,提示小鼠腦梗死后出現的抑郁是由IL-1的腦內作用所致。3細胞因子誘導抑郁癥可能的機制3.1細胞因子對單胺類神經遞質的影響傳統理論認為抑郁癥的發病主要與單胺類神經遞質異常活動有關，而細胞因子一旦通過上述途徑入腦，即可作用于單胺類神經遞質的代謝，進而影響機體的精神意識活動，導致抑郁癥發生。DantzerR等[24]研究發現，IL-1等促炎癥性細胞因子誘發的抑郁癥狀與腦內情感支配區和意識運動支配區中的5-羥色胺、去甲腎上腺素、多巴胺等神經遞質代謝活動改變有關。腦5-羥色胺（5-hydroxytryptamin，5-HT）系統功能降低是抑郁癥發病的重要機制之一，而且是抗抑郁治療的重要靶點。而前炎性細胞因子在與抑郁癥密切相關的腦區如下丘腦，海馬，杏仁核和前腦皮質的5-HT轉化中具有重要作用。Wichers等[25]研究發現，IF-Nγ、IFN-α和IL-2可誘導巨噬細胞和其它細胞產生代謝酶吲哚胺2，3-二氧化酶（indoleamine2，3-dioxygenase，IDO），限制5-HT合成而導致抑郁癥。前炎性細胞因子通過激活色氨酸前體（precursortryptophan，TRP）代謝酶IDO使突觸前5-HT神經元活性降低。5-HT合成很大程度上依賴于通過血腦屏障的TRP，而細胞因子激活TRP代謝酶IDO使TRP利用率下降，IDO過渡激活導致血漿TRP消耗，伴有5-HT合成明顯下降。細胞因子還可以通過降低血腦屏障攝取TRP使血清TRP到腦的利用率下降，降低5-HT的合成，造成色氨酸能系統缺陷。研究顯示血漿TRP水平與IL-6和陽性急性期反應蛋白負相關，而與陰性急性期反應蛋白正相關，并且在細胞因子免疫治療中產生的抑郁癥狀的發展和嚴重程度及細胞因子減少的濃度與血漿TRP正相關[26]。而通過抑制5-HT傳導功能的利血平誘導的行為性抑郁大鼠大腦皮質，海馬和下丘腦中IL-1β的含量增高，而IL-1Ra可以減輕利血平引起的行為性抑郁。并有研究報道LPS注入小鼠體內24小時后腦內IDO活性增加兩倍[27]。此外，細胞因子激活的IDO還可以導致IDO介導的犬尿氨酸通路的代謝物產生增加，如：3-羥犬尿氨酸（3-hydroxykynurenine,3OH-KYN）和喹啉酸，這兩者都是在多種神經退化條件下的神經毒性物質，可以在多種精神紊亂性疾病包括焦慮癥和抑郁癥中觀察到。3OH-KYN可能導致氧自由基（reactiveoxygenspecies,ROS）過量產生和單胺氧化酶活性增加，導致5-HT的快速消耗，進一步加劇了突觸前可利用5-HT的降低而導致抑郁癥。并且，ROS過量表達使突觸膜黏附性改變而影響5-HT受體的功能和密度。此外，細胞因子還可能通過改變突觸后5-HT1A及5-HT2A受體的數目或敏感性而影響5-HT轉運。向大鼠外周注入重組人IL-1β所導致的糖皮質激素水平升高的應激反應可以被5-HT1A受體激動劑減弱，而被5-HT2A受體拮抗劑增強[28]。但具體機制還不清楚，需要進一步的研究。細胞因子對單胺受體數量及功能的影響。細胞因子激活IDO使3-OHKyn生成增多,導致ROS生成增多，后者誘導神經細胞膜的粘性改變，對5-HT受體和CA受體的密度或功能產生負面影響，故IDO是細胞因子與抑郁癥神經化學改變的連接點[29]。細胞因子通過它不僅影響5-HT受體功能，也影響CA受體功能。Abe等發現，IFNα可影響大鼠腦內突觸后5-HT受體數目和敏感性[30]。有關細胞因子對去腎上腺素(NE)影響的研究主要是針對動物模型進行的。研究發現IL-1能夠影響嚙齒動物下丘腦和視交叉前區以及海馬部位的去甲腎上腺素的神經傳遞[31]。在大鼠腦內的邊緣區IL-1還提高NE主要代謝產物3-甲基-4-羥苯乙二醇(MHPG)的濃度。3.2細胞因子對下丘腦－垂體－腎上腺軸（hypothalamicpituitary-adrenalaxis，HPA軸）的作用3.2.1細胞因子對HPA已有研究證明外源性和內源性細胞因子均能激活HPA軸。內源性細胞因子對HPA軸的調節：人體有許多疾病與細胞因子產生增多有關，伴隨HPA軸的反應增強，如腦傷，腦缺血，許多自身免疫性疾病，以及精神病和癡呆癥，AIDS等等。紐卡斯爾疾病病毒(NDV)：IL-1參與HPA對免疫反應的最早直接證據來自于NDV接種后發生神經內分泌反應的研究。NDV對HPA刺激的產生不是通過病毒本身,而是靠免疫細胞暴露于病毒后釋放的介質[32]。巨細胞病毒(MCMV)是皰疹病毒，它是人類移植體中導致死亡最主要的原因，尤其在AIDS中。在注射MCMV后誘導IL-12、TNF、IFN、IL-1和IL-6水平升高,同時血漿糖皮質激素和ACTH升高。細胞因子可能通過降低糖皮質激素受體（glucocorticoidreceptor,GR）的易位和功能而激活HPA軸。研究顯示：在大鼠身上系統應用LPS可以降低地塞米松抑制腎上腺糖皮質激素的作用，這種作用可能是通過細胞因子誘導下丘腦和垂體的GR阻抗產生的。地塞米松可以引起GR易位造成GR上調，IL-1α可以抑制這一作用；先用IL-1α預處理再注射地塞米松，可以造成地塞米松引起的GR調節基因轉錄受抑；IL-1α與地塞米松共同孵育可以造成GR調節基因活動受抑，并且這一作用可被IL-1Ra所逆轉[33]。這種中樞GR功能改變可能導致下丘腦和垂體對高水平的糖皮質激素的敏感性降低，因此導致負反饋功能缺失。此外，細胞因子激活的IDO可以通過犬尿氨酸通路產生特異代謝物喹啉酸（QA），QA對N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartatereceptor,NMDAR）有潛在激動劑作用，通過激活NMDAR導致細胞興奮性毒性，這種機制被認為會引起海馬萎縮和皮質醇受體減少。研究證實給鼠注入IL-1會刺激ACTH和GC的分泌。用單克隆抗體的研究顯示[34]，長期使用IL-1會增加鼠下丘腦CRH和垂體ACTH的類似免疫反應,腎上腺質量增加，血漿ACTH濃度升高。除了IL-1外,其他細胞因子也能影響活體實驗動物HPA分泌能力，如所有的造血細胞因子(IL-6、LIF、IL-11和CT-1)會加強IL-1引起的ACTH或/和糖皮質激素的分泌。同樣TNF也會加強IL-1引起的ACTH釋放。3.2.2細胞因子對HPA研究表明，細胞因子可誘導下丘腦、垂體等腦區的皮質激素（CS）受體功能改變，導致下丘腦、垂體對CS升高失去敏感,造成負反饋功能受損。具體而言，細胞因子激活IDO后大量生成的QA可強效地激活NMDAR，引起CS受體喪失，從而削弱CS對HPA軸的負反饋作用[35]。已發現前炎性細胞因子及其信號通路,包括絲裂原激活的蛋白激酶(MAPK)、核因子-κB、信號變換器和轉錄催化因子、環加氧酶等都能夠損傷糖皮質激素受體(GR)功能。GR功能受損后對CS的反應下降,導致炎性反應得不到抑制、CRH和交感神經系統活動過度，引起相應疾病和行為改變[36]。3．3神經因子對神經可塑性的影響除了對單胺遞質和HPA軸的作用外,細胞因子促成抑郁還可能是通過損傷情緒中樞的神經可塑性而達到的。已發現細胞因子可通過以下幾種途徑引起神經可塑性變化：①5-HT－MAPK/CREB—BDNF途徑，②凋亡/氧化/興奮性毒性途徑；③通過CS對神經元產生直接傷害。小結上述研究結果表明，細胞因子異常與抑郁癥的發病存在著客觀聯系，因此調節細胞因子的分泌或抑制其生物學活性，為抑郁癥的治療提供了新的思路和方法。臨床經驗表明，抗細胞因子療法可以作為一種治療手段與傳統的治療方法配合應用，即在抑郁癥的傳統治療方法的基礎上，用細胞因子抑制劑對機體輔以一定程度的免疫調節治療，其療效值得期待。雖然對于細胞因子和抑郁癥之間的關系還存在很多不明確之處，相信伴隨著研究的不斷深入和完善，細胞因子在抑郁癥中的確切角色會逐漸明了。參考文獻10BrienSM，ScottLV，DinanTG．Cytokines：abnormalitiesinmajordepressionandimplicationsforpharmacologicaltreatment．HumPsychopharmacol，2004Auq，19(6)：397－4032SchiepersOJG，WichersMC，MaesM．Cytokinesandmajordepression．NeuropsychopharmacolBiolPsychiatry，2005，29：201－213DantzerR．Cytokine-indueedsicknessbehavior：mechanismsandimplications．AnnNYAcadSci2001；933：222－2344PavonL，Sandoval-LopezG，EugeniaHemandezM，eta1．Th2cytokineresponseinMajorDepressiveDisorderpatientsbeforetreatment．JNeuroimmunol，2OO6，172(1-2)：156－655BerkM，WadeeAA，KuschkerRH，eta1．Acutephaseproteinsinmajordepression．JournalofPsychosomaticResearch，1997，43：529－5346SchlatterJ．OrtunoF,Cervera-EngulxS．Diferencesininterleukinpatternsbetweendysthymiaandmajordepression．EuropeanPsychiatry．2001，16：317－3197OBrienSM，ScullyP，ScottLV，eta1．Cytokineprofilesinbipolarafectivedisorder：focusonacutelyillpatients．JournalofAfectiveDisorders，2006，90：263-2678LevineJ，BarakY，ChengappaKN，eta1．Cerebmspinalcytokinelevelsinpatientswithacutedepression．Neuropsychobiology，1999，40：171－1769CarpenterLL，HeningerGR，MalisonRT，eta1．Cerebmspinalfluidinterleukin(IL)-6inunipolarmajordepression．JaffectDisord．2004，79(1-3)：285－10TsaoCW，LinYS，ChenCC，eta1．Cytokinesandsemtonintrsnsporterinpatientswithmajordepression．ProgressinNeuro-Psychopharmacology＆BiologicalPsychiatry，2006，30：899－90511FertuzinhesSM，OliviemJR，NishimuraAL，eta1．AnalysisofIL-1α，IL-lh，andIL-1RApolymorphismsindysthymia．JMolNeurosci，2004，22(3)：251－25612MaesM，SongC，LinAH，eta1．Negativeimunoregulatoryefectsofantidepressants：inhihitionofinterferon-γandstimulationofintedeukin-10secretion．Neuropsychopharmacology，1999，20：370－913Frommberger．IL-6plasmalevelsindepressionandschizlphreniacomparisonbetweentheacutestateandafterremission[J]．EurArchPsychiatryC1inNeurosci，1997，247：228－23314BastemiAD，AydemirC，KisaC，eta1．IL-6levelsdecreasewithSSRItreatmentinpatientswithmajordepression．HumPsychopharmacol，2005Oct；20(7)：473-615WeizmanR，LaorN．PodliszewskiE，eta1．Cytokineproductioninmajordepressedpatientsbeforeandafterclomipraminetreatment[J]．BiolPsychiatry，l994，35(1)：422—47116CapuronL．Cytokinesandpsychopathology：lessonsfrominterferon-alpha[J]．BiolPsychiatry，2004，56(11)：819－82417Plata-SMamanCR；PhysiolBehav．1994；55：727－73318DunnAJ.Effectsofcytokinesandinfectionsonbrainneurochemistry.ClinicalNeuroscienceResearch,2006,6(1-2):5219UtsuyamaM,HirokawaK.DifferentialexpressionofvariouscytokinereceptorsinthebrainafterstimulationwithLPSinyoungandoldmice.ExpGerontol,2002,37(2-3):41120WatkinsLR,HutchinsonMR,LedeboerA,etal.Gliaasthe“badguys”:Implicationsforimprovingclinicalpaincontrolandtheclinicalutilityofopioids.Brain,Behavior,andImmunity,2007,21(2):13121KronfolZ,RemickDG.Cytokinesandthebrain:implicationsforclinicalpsychiatry.AmJPsychiatry2000,157(5):68322BorsodyMK,WeissJM.Theeffectsofendogenousinterleukin21bio2activityonlocuscoeruleusneuronsinresponsetobacterialandviralsubstances.BrainRes,2004,1007(1－2):3923CharlesL,Raison,LucileC,etal.Cytokinessingtheblues:inflammationandthepathogenesisofdepression.TrendsinImmunology,2006,27(1):24－3124WichersMC．Theroleofindoleamine2，3-dioxygenase(IDO)inthepathophysiologyofinterferon-alpha-induceddepression[J]．JPsychiatryNeurosci,2004,29(1)：11－1725CapuronL,RavaudA,NeveuPJ,etal.Associationbetweendecreasedserumtryptophanconcentrationsanddepressivesymptomsincancerp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