(19)中民國家知識

(10)申 號CN101970560日(21(2261/019,7982008.01.08PCT/US2009/030437WO2009/089346EN

C08K5/05(2006.01)C08K5/15(2006.01)C08L75/04C08G18/28C08G18/16(2006.01)C08K5/00(2006.01)C08J5/00(2006.01)地址佛羅里達(72)發明人威廉·托基 (74)專利機構安信方達知11262人閻娬 張春權利要求書3頁說明書34(57)以及使用它們用于的方法和使用它們用于向多種表面(包括皮膚)提供延長的抗微生物特性的方法。組合物包含(1)至少一種二醇或者至CN101970560(2)能夠在不使用CN101970560CN101970560 權利要求 1/3權利要求1權利要求2權利要求16350gCN101970560 權利要求 2/3權利要求23權利要求25的組合物其中所述臨時或所述通過共價化學鍵合而附著權利要求1CPT3-log權利要求1CPT3-logCN101970560 權利要求 3/3組合并且步驟b的所述基底是聚合板或膜。、、異酸酯(TDI)反應產生的-CH2-CH2-O-CH2-CH2-單元。49100醇可溶性的季銨聚合物 食物(例果和植物)和皮膚(例如手)可從這些表面去除許多微生物。通過使用肥皂清手對微生物的去除大部分是因為肥皂的表面活性與過程的機械作用的結合。由于用肥皂在去除相當大數量的已經存在的微生物是有效的，但是對隨后與已經接觸的微生物如果有作用的話也僅具有輕微的持續或持久的作用，因此常常人們要經常人衛生和在健康和食品工業工作的的最常用的類型包括包含肥皂的那些和包含醇的 [0006]另一個通常使用的劑類型是包含相對高水平醇的那些產品?；诖嫉膭0007]最近的研究表明，具有小于近似60％醇含量的基于醇的衛生劑可能不適宜提供期望程度的抗微生物活性，并且高于95％醇含量的效果也差，因為在水缺乏下蛋白質不容易變性[“HandHygieneRevisitedAnotherLookatHandSanitizersandAntibacterialSoap”SAFEFOODNEWS-Spring200483ColoradoUniversityCooperativeExtension] 其它水可溶性活性成分已經代替醇或者與醇組合用于皮膚劑中。Birnbaum等(專利6,441,045)公開了用作皮膚劑的水可溶性四元化合物。Beerse等(達98.85％水的溶液中包含抗微生物活性、陰離子表面活性劑和質子供應劑。Petersen等(專利6,627,207)公開了具有低醇含量(＜30％)的基于水的快干凝膠型組合包含0.65-0.85％葡萄糖酸氯己定或可藥用鹽和50-60％變性的醇。Kross(專利[0009]Causton等(專利5,869,600)公開了包含相同水平季銨基的水不溶性、醇可 已經采用了其他方法通過硅氧烷鍵將基于活性硅烷的季銨化合物附著至特定基底。例如，AEGIS環境產品線包括利用二甲基十八烷基[3-(三甲氧基硅基)丙基]氯化銨聚合物的產品，并且通常使用基于醇的溶液來應用。根據產品說明書，AEM5700中43甲基十八烷基[3-(三甲氧基硅基)丙基]氯化銨(3-(trimethoxysilyl)propyldimethyloctadecylammoniumchloride)，其可以用于涂敷織物和其他物體的表面。該方法導致在季銨抗微生物化合物與待處理表面之間形成的共價鍵。因此去除所是 Sawan(專利6264936)描述了這樣的抗微生物物質，其可以用于在基底表面NN缺點是某些細菌已經能夠產生對銀的抗性(SilverS.“，Bacterialsilver：molecularbiologyandusesand是compoundsFEMSReviews200327341料的成本高。相似的方法描述于專利6,180,5846,126,9316,0306325,869,073、5,849,311和5,817,325中。[0012] 因此需要用于表面的改善段和方法其不但用于改善的個人衛生而且還用于減少健康和食品工業中的潛在污染源。當使用當前使用的非持久性劑時在健康工業中的(例如醫生護士和患者)和食品工業中的(例如食物加工者食物準備者廚師和服務員)必須每天數次并且有時20次或次地向他們的皮膚應用劑，例如肥皂因此對于健康和食品工業內的個人衛生和衛需要這樣的劑該劑可以有效表面并且在該表面上持續具有活性以對抗隨后與所處理表面接觸的微生物。[0013] 在健康工業的所有方面感覺到對有效的持久的表面劑的需要。本發明的一個方面是本發明將用于手術注射靜脈切開術和導管前的皮膚。每當皮膚被穿透弄破或者出現裂則微生物會對患者的健康和安全構成。例如此類病原體在手術過程中會是一種。如果在手術前沒有對切口位置進行充分的則存在于皮膚上的微生物在手術過程中或者手術后進入切開并且導致。為了防止此類關鍵的是在手術前用擁有高抗微生物活性和寬作用譜的劑對切口位置。由于手術過程可持續許多小時對切口位置的最初持續和提供持續的抗微生物活性達到延長的時間階段也是重要的。在食品和藥品管理局要求術前皮膚劑能夠減少干皮膚區域例如腹部上的菌群數量至少2.5個量級或者達到對于可靠定量過低的水平(小于大約25cfu/c2)。在濕皮膚上例如區域劑必須減少最初的細菌種群達最低3.2log(1.5×103cfu/mL)并且能夠維持該水平達至少4小時。食品包裝(魚罐頭工廠)和食品分配(例如餐館和食品店)的和deli[0015]許多有機體產生抗微生物化合物抗性的能力是一個嚴重問題。在媒介中常見來自有機體，例如甲氧西林抗性金黃色葡萄球菌(Staph.aureus)(MRSA)的猖獗的報 合物。優選的是，劑溶液的二醇含量在60重量％和95重量％之間。6095 [0025]在本發明中使用的一些抗微生物聚合分子通過逐步聚合，例如通過雙官能醇少一摩爾(6.02x1023)每650g至少一摩爾(6.02x1023)每350g聚氨酯聚合物。[0026]抗微生物聚合分子可具有525,000、優選5010,0001005,000生物在患者之間或者在患者的部位之間的降到最低。[0031]本發明的優點是許多抗微生物聚合物涂敷實施方案沒有明顯地使皮膚染色，并且 pH[0035]劑組合物的多個實施方案可以以選自液體、凝膠、和氣溶膠的形式應用 同種類的單體混合并且將單體共聚合而制造，其中至少一種單體具有至少一個季銨部分， [0040]本發明的實施方案是提供聚氨酯聚合物，該聚氨酯聚合物容易地溶解于基本由醇[0041]本發明的實施方案是在抗微生物聚合物和向其應用抗微生物聚合物的基底之間[0042][0044]本發明的實施方案是抗微生物聚合物的小于近似50％總聚合物重量的部分在水[0046]本發明的另一實施方案是對人造縫合線，例如醫療縫合線或復絲聚酯縫合線提供[0047]本發明的另一實施方案是提供抗微生物聚合物，其是水不溶性的并且或者是醇溶氨酯中。 的或者是二醇溶解性的其可以摻入到可以應用至塑料薄膜或板的UV可涂敷層中。經涂敷的薄膜和板可以進一步熱成型或者真空成型為具有預期形狀的抗微生物產品。[0049]本發明的實施方案是提供基底的方法包括步驟以包含季銨部分的水不溶[0050](IPN)?；卓梢允蔷哂凶罱K使用形 [0054] 、、[0058]“劑是破壞中和或者以另外的方式干擾微生物生長或者存活的試劑?！按家馑际侵妇哂蟹肿邮紺nH2n+2-x(OH)x的揮發性液體其中n是從110的整數，并且x是從13的整數并且優選地其中n是從15并且x12并且更優選地其中n23并且x1。術醇如本文所使用包括一羥基醇(x＝1)以及具有兩個或個羥基的二醇(x＝23)。優選二醇是無毒性的。][0061]“容易溶解的意思是指所的溶質實際上100％可溶能夠在特定溶劑例如特20wt％的溶質的溶液。[0062]100]常如[0067]“非可水解的”鍵是在包含該鍵的物質在正常使用時預期該鍵所的標準條件下理pH范圍內的其他水性介質時會導致此類鍵斷裂的水解類型反應。常如[0069][0070]紙皮膚并且可以是丸衣服縫合線敷料和多種其他物品的成分。備選地組合物可以與基底摻合形成聚合物裝置或物體包括例如薄膜纖維板凝膠粘合劑密封[0071]本發明的一個示例性實施方案利用抗微生物聚合物，其具有由一種類型單體部分單體部分構成聚合分子的至少210子的至少25％6.02×1023)每[0074] 在本發明的優選實施方案中抗微生物聚合物的季銨部分通過非可水解的穩定化學結構和共價鍵連接至聚合物分子結構。可水解的鍵或結構的實例包括酯酰胺和酐。非可水解的鍵和結構的實例包括尿烷尿素醚(C-O-C)碳-碳(C-C)和碳-氮(C-N)鍵。[0075] 抗微生物聚合物被配制成在水中不溶性的和在至少75wt％的醇二醇或其混合物的水性溶液中可容易溶解的更優選地將其配制成在水中不溶性的和在至少50wt％的醇二醇或其混合物的溶液中可容易溶解的并且最優選地將其配制成在水中不溶性的和在至少25wt％的醇二醇或其混合物的溶液中可容易溶解的本發明的實施方案是溶解在包含醇的溶劑中的抗微生物聚合物可以應用至表面包括皮膚。 明的適宜溶劑。例戊二醇包括1，4-戊二1，5-戊二2，4-戊二醇和另外的同 可燃性)。 DevisionoftheInternalRevenueService(局酒與煙草部門)定義為具有 物聚合物溶液可用于抗微生物組合物；然而，這些溶劑沒有必要如醇或二醇那樣提供即刻。 手術過程和獸醫過程)。 生抗性生物體例如MRSA或VRE。下面提供實例證明本發明物質對此類生物體的有效性。 本發明劑組合物可額外包含其他惰性或者活性成分。例如，可以包括增稠劑 [0091]異酸酯反應形成聚氨酯聚合物。本發明的實施方案是，其他類型的逐步聚合物也可以使利用具有活性官能度的抗微生物化合物實現。例如，AkzoNobel提供了以商品名dEthoquadC/12-75DK的基/C12苯24-酯反應形成在聚合物主鏈結構中包含季銨部分的抗微生物聚氨酯聚合物。 用于產生聚合物的適宜基劑包括但不限于偶氮化合物如AIBN和相關化 CPTCPT測試時本發明的組合物和物質給出極好的結果。細菌種群的減少通常超過6log(活生物體減少99.9999％)。當使用CPT3-logCPT方4-logCPT本發明所述的物質能夠導致5-logCPT明所述的物質能夠導致6-log的細菌減少。應當理解，CPT與沒有用抗微生物劑處理的對照物質相比。在具體CPT測試中可得到的最大的理論log減log減少低于指定數，但是得到事實上100％的活生物體消除是可能的。[0097]快速作用抗微生物效果與來自不可溶解抗微生物聚合物的延長的持久抗微生物活性的組C2-CH2-O-CH2-CH2(2DI或者聚合程度的方法是本領域技術所熟悉的。[0099]本發明的一個實施方案是向將留在身體內的人造縫合線提供的抗微生物理所述的人造縫合線例如復絲聚酯縫合線像Ethicon銷售的Mersilene(未涂敷的)和EthibondExcel(聚丁基化物涂敷的)。這些縫合線將幫助預防明顯的例如在心臟手術過程之后導致并發癥的深傷口術后(ImmerFF，DurrerM，MuhlemannKS，ErniD，BCarrelmodalityoftreatmentand 8957獻深胸骨傷口的在1％和3％之間。通過數個研究證明的細菌譜鑒定出主要由金黃色葡萄球菌(41.8％)和凝固酶的葡萄球菌(32.7％)。由于與有關的 本發明的另一實施方案是提供醇可溶性/水不溶性抗微生物聚合物其可以摻入到待用作具有非浸出抗微生物活性的敷料的親水聚氨酯中。[0103][0104]提供下列實施例以舉例說明本發明并教導本領域技術如何制造和如何使用(2[0106]通過在10g乙醇中溶解2.5g四價乙烯基單體(2-(甲基丙烯酰氧)乙基氯75％(AldrichChemicalCo.))7.5g(AldrichChemicalCo.)和0.1gAIBN(22′-偶氮二(2-甲基丙腈))(AldrichChemicalCo.)溶液溶液以氬氣鼓泡60秒以逐出溶解的氧然后在氬氣下密封于玻璃瓶內將瓶置于70℃烘箱內24小時。然后將包含共聚物的溶液在乙醇中稀釋(1∶25)。] 實施例A3(乙烯基芐基)氯化銨與甲基丙烯酸丁酯的共聚合(H-1)。 通過在20g甲醇中溶解2.5g四價乙烯基單體(乙烯基芐基)氯化銨(AldrichChemicalCo.)7.5g甲基丙烯酸丁酯(AldrichChemicalCo.)和0.1gAIBN(2，2′-偶氮二(2-甲基丙腈))(AldrichChemicalCo.)溶液。該溶液以氬氣鼓泡6012H-1”并且在以后的實施例中[0112]A315mL[0114] 將金黃色萄球菌過夜培養物10-4稀釋度的2mL等分試樣(～1108CFU/mL)加入至一個如在實施例4中所處理的聚丙烯離心管中(樣品)和一個未處理的聚丙烯離心管中(對照在于37℃過夜培養之后將管緩慢滾動搖擺以保證年細菌培養物與管的內表面接觸。第二天將從每一管收獲的細菌培養物的系列稀釋物劃線于細菌培養平板上。從未處理的對照管收獲的培養物得到2.5×104CFU而用從處理樣品管收獲的培養物劃線的平板上沒有觀察到克隆計算出的克隆數之間的差異轉變成至少4.4log的細菌種群減少[0115] 實施例A6在醇中可溶解的但在水中不溶解的季銨聚氨酯(H3-C)的。[0116] 50gEthouadC/1275DK(AkzoNobel)于旋轉蒸發器上的圓底燒瓶內并且蒸發至干燥將殘留物(～37.5g)在攪拌的同時重溶解于近似50℃的70mL四氫呋喃(THF)中加入40g甲苯-24-二異酸酯(TDI)將溶液混合1小時同時浸于-50℃水浴中在該時間期間溶液粘度增加并且當冷卻至室溫時溶液保持清亮。溶液在室溫下過夜，并且觀察到粘度有一些額外增加加入9g二丙二醇雙丙甘醇并且在50℃下混合溶液4小時然后將混合物置于旋轉蒸發器上以通過～50℃下的真空反萃取去除所有揮發性溶劑(主要是THF)然后混合物溶解于100mL異丙醇中并且重復真空反萃取然后將混合物再次溶解于100mL異丙醇中并且再次重復真空反萃取。然后將混合物重新溶解于100mL異丙醇中得到具有～56wt％固體聚合物含量的清亮粘稠微黃色溶液接著將聚合物溶液稀釋成從1％至10％固體的多個濃度并且這些溶液用于涂敷多種物體例如玻璃載玻片和聚丙烯試管涂敷層在干燥時后為清亮的至稍稍不透明的是不發粘的并且粘附至基底。此外通過在水或鹽溶液中不能去除涂敷層。認為產物聚合物包含在聚合物主鏈結構中具有季銨單元的線性聚氨酯。該實施例的產物“H3-C并且在下面的實施例中用作抗微生物涂敷劑。 聚氨酯(H3-F)的 24-EthoquadC/12-75DK(AkzoNobel)EthoquadC/12-75DK50mL15mL15mL50mL37℃的搖動培養箱中數小時。通過可見光光譜分析(Spectronic20)在495nm下分析溶液。沒有檢測到熒[0120](H3-C)10wtH3-C含10wt％H3-C5wt％丙二醇和5％雙丙甘醇而余量為異丙醇(80wt％)的最終組合物。溶[0124]A9(SS-1C)SS-1CSS-1C[0126A9(SS-1C)(SS-1C)UVUV] 實施例A13包含抗微生物添加劑的抗微生物涂敷組合物(SS1C-BAC3)的 通過混合1.1g苯扎氯銨與35.5g實施例A9的制劑(SS-1C)而抗微生物涂敷組合物(SS1C-BAC3)苯扎氯銨完全溶解并且溶液是清亮無色的使用如下面所述的修改的TestMethodforEvaluationofAntibacterialWashesbyCupScrubTechnique)”)的皮膚。除了SS1C-BAC3物質之外還配制由異丙醇中的5％丙二醇和5％雙丙甘醇組成的安BAC3 [0134]1.270％醇徹底飽和的毛巾擦拭樣品皮膚，在UV光下的樣品旁邊。[0135]2.1x1UV[0140]3.[0141]3.19BSC[0142]3.2將(直徑大約1.5cm并且高1.5cm)放置在樣品的應用部位中心，給以牢固的壓力以形成杯/皮膚密封。將杯首先在95％的醇中滅菌然后火焰干燥。當一個人維持恒定的壓力至杯上以保護杯/0.25mL接種物。一旦加入后，5分鐘。[0143]3.3595％的醇中滅菌并火焰干燥的玻璃棒圍繞著杯內 [0150]單元的季銨聚氨酯(SS50H)的(1∶1)混合物代替Ethoquad分地不混溶(40.6wt％聚合物)滴再沉淀處理預期能去除可能存在的任何水可溶性的(可浸出的)成分，因此如果想得到完單元并且具有低分子量的季銨聚氨酯(SS25HL)的16] 抗微生物功效： 細胞培養板的各個孔中。板在手持吹風機下渦旋以促進醇的蒸發。使用標準方法細菌250mL(104cfu/mL)24>A14(SS50H)＞A6(H3C)。樣品A15在僅僅5分鐘后就全部殺死SA和SM。樣品A14在僅5分鐘后就全部殺死SA。樣品A6顯示在30分鐘后全部殺死SA。 通過實施例A6的方法的聚合物用于涂敷復絲聚酯縫合線物質Mersilene(未去除表面污染。使縫合線在抗微生物聚合物應用之前完全干燥。將樣品置于50ml從處理溶液中取出樣品并且使其在60-80℃下干燥。涂敷過程重復兩次以保證一致的蓋度3SA(ATCC6538)、大腸桿菌EC(ATCC15597(Pseudomonasaeruginosa)PA(ATCC15442)抗性金黃色葡萄球菌MRSA(ATCC33593)測試縫合線。根據標準方法細菌懸液。對于MiltonRoySpectronic20D580nm下測量。對金黃色葡萄球菌的測量得到～108的滴度。使用PBS調整溶液中的(cfu)4-5cm長度，并且在片段在PBS中輕輕(三次[3×])以去除非粘附細胞。然后，將縫合線片段置于包含A18 [0173]A612g水中溶解90mgEDTA10g0.25％的PluronicF-88表面活性劑溶BASF3gZnO50NanoShield”ZN-3010，Alfa-Aesar)25gHypol-2000(Dow)與4g的實施例6中所述聚合物在異丙醇中的似20秒和30秒之直到均勻混并觀察到起的。然將混合物傾倒在一張硅氧烷剝離紙上并且通過所需厚度(近似1/16″至1/4″)的物快速地在第一張紙的剝離紙。所得到的仍然附著在底部剝離紙上的然后置于110℃干燥箱中15分鐘。然后將所得到的黃色從剝離紙上取下用于使用或測試。 觀察到的快速(＜5秒)吸收置于其表面上的小水滴在浸入5分鐘后， 疏水和/或親水單元的季銨聚氨酯的 600,000Aldrich 括金黃色葡萄球菌和大腸桿菌)的抗微生物活性。 中的撓性疏水單元并且其具有低分子量(溶液“G11”)。 16醇(50％)。該制劑在下面的中被稱為G-11。[0184]杯擦拭方法用于根據ASTME1874-97“用于通過杯擦洗技術評估抗細菌劑的標準測試方法”測試G-11抗人 如下評價G-11制劑對真菌生物體白色念珠菌的有效性： 通過Lawn涂布評價G11對白色念珠菌的有效性 lawnG11MYA-905ATCC#10231(glycerolstocks)48 兩個白色念珠菌菌株，ATCCMYA-905ATCC10231，從甘油菌在酵母培養基肉湯中生長48小時。然后將培養物稀釋至10-2的稀釋物充當工作接種物。250μL的G11分10分鐘的干燥時間。將100μL5分鐘的接觸時間。對于每一生物體菌株使用三個處理的載玻片和三個對照載玻片。[0194]均1.71log減少。 皮膚衛生劑樣品的抗有效性分析。使用噬菌體MS-2作為用于人的模型開展用于在水和醫療工業中評價物理和化學劑的潛在抗特性。噬菌體MS-2的滅30nmRNAATCC 日之前按照標準方法(Snustad和Dean1971)測定包含近似FisherScientific)中稀釋至近似106pfu/ml。該噬菌體稀釋物用于評估皮膚衛生劑制劑的[0197]向每一孔板中吸量100mL100μlMS-2＝30分鐘和t＝4小時)。當孔是濕的時(時間＝0[0199]在所允許的接觸時間之后，向每一孔內加入2mlDifco中和緩沖液(BectonDickinsonMD(HoeferReBectoDickinsonMD 平均MS21099.84％99.93％10可忽略(沒有觀察到滅活)99.78％10可忽略(沒有觀察到滅活)99.72％[0203]*pfu/ml＝MS-2[0205]A1450℃下真空干燥以去除醇溶劑，隨后重溶解于丙二的 [0210]通過混合25份聚氯乙烯(MW＝47,000AldrichChemicalCo (MoreflexInc)MRSA(ATCC#BAA-4430物含量的薄膜顯示具有5.4log的細菌減少(全部殺死)。兩個薄膜在外觀和物理特性上相[0212]這樣的溶液，含有10g基本上與實施例A15中所述的聚合物相似的抗微生物350mLTHF與50mL乙醇的混合物中。向該溶液中加入100g直徑近似3mm且長度3mm的丸形式的聚氨酯樹脂。將懸液在旋轉混合器上混合過夜。在該時間期。使用ASTM“振蕩器搖瓶法”(ASTME2149固定化抗微生物劑的抗微生物活性確定”)測試丸的抗微生物有效性。測試生物體是丸顯示具有2.5log的細菌減少。[0215](TFET)RothenburgerSSpanglerD.JInofMicrobialBarrierPropertiesofDermabondTopicalSkinAdhesive.Surgical—MSA[0223]1 接觸樣品在高濕度箱內于37℃培養并且接觸時間是過夜除非另外說明。 結果在培養之后檢查每一平板上應用區域的抑菌活性。結果表示為通過/失 (TFET)TFET100μl所選擇的抗微生物溶液在平板中心的生長培養基11000μlATCC#6538MSA)H3-CA6)。對于金黃色葡萄球菌的結果如下： [0235]T2(MRSA，ATCC#BAA-44)MSAMRSA (VREATC 為了與本發明的組合物相比較，實施例T7使用商標Zero衛生 Industries，Inc.)作為抗微生物溶液。 [0269](CPT)單胞菌和牛分枝桿菌(Mycobacteriumbovis)的測試——的修改AOAC方法的修改以確定作為硬表面劑的噴霧劑產品抗牛分枝桿菌(BCG)、銅綠假單胞菌和金黃色葡 Vitro-。宰場 使用Excel電子制表通過計算機計算。電子制 10-zCFU)]/(10-w+10-x+10-y+10-[0312]10-w10-x10-y10-z是進行平板涂布的稀釋度。在一個或一個以上稀釋度30030使用。在兩個平板當中僅有一個平板的計數達到300CFU其250μlNimbuDermH-125cm2表面3.20×106CFU/ml 10％H- 10％H- 10％H- 10％H-接觸時間是16[0331][0332]2.30E07CFU/ml 110％H-210％H-310％H-410％H-510％H-610％H- 桿菌ATCC15597。1.06E05CFU/ml110％H-210％H-310％H-410％H-510％H-610％H- 除了載體不同之外，實施例C4與實施例C3完全相同。所使用的載體是Vitro-Skin2.87E06CFU/ml110％H-210％H-310％H-410％H-510％H-610％H- [0371]C5[0372]H-3A6)10％的溶液應用至硼硅酸鹽玻璃載玻片載體。使用移液管頭將250μlH-3(10％的聚合物含量)均勻地應用在玻璃載玻片載體的25cm21小時。以10μl的108CFU/ml的接種物接種載體以保證106CFU/ml的目標加載量。所使用的生物體是金黃色葡萄球菌ATCC#653830分鐘。在接觸之后，接種的玻璃載玻片載體置于20mlLetheen肉湯中和溶液中不少于10分鐘以便完全中和。在使用前將Letheen肉湯冷卻至41分鐘以促進生物體的回收?；钌矬w的回收通過1.06E05CFU/ml110％H-210％H-