臨床常用劑量右美托咪定作為佐劑用于鎖骨上臂叢神經(jīng)阻滯的有效性和平安性的Meta分析〔〕:

摘要：背景右美托咪定已被廣泛用作臨床神經(jīng)阻滯麻醉中部分麻醉藥的佐劑，以到達(dá)加快起效時間，延長周圍神經(jīng)阻滯鎮(zhèn)痛時間的目的。但其應(yīng)用劑量的療效及平安性在不同文獻(xiàn)中得到的結(jié)論表述存在爭議。本文綜合討論臨床常用劑量的右美托咪定參加羅哌卡因用于鎖骨上臂叢神經(jīng)阻滯的效果和副作用風(fēng)險，從而為優(yōu)化神經(jīng)阻滯佐劑用藥，以到達(dá)更理想神經(jīng)阻滯麻醉與術(shù)后鎮(zhèn)痛提供建議或者根據(jù)。方法我們檢索并挑選納入中國知網(wǎng)、萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)、PubMed、Embase和CochraneLibrary中符合條件的臨床隨機(jī)對照試驗的文獻(xiàn)(更新至2022年5月)。每個納入研究文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評價由2名獨(dú)立研究人員使用Cochrane協(xié)作網(wǎng)質(zhì)量評價工具評估偏倚風(fēng)險。文獻(xiàn)從SBPB的感覺和運(yùn)動阻滯起效時間，持續(xù)時間，鎮(zhèn)痛時間，心動過緩、低血壓、霍納綜合征等副作用方面綜合分析佐劑應(yīng)用的療效與平安性。結(jié)果本meta分析納入8個隨機(jī)對照試驗。鹽酸羅哌卡因中參加佐劑右美托咪定可顯著縮短感覺阻滯起效時間〔均數(shù)差〔meandifference，MD〕，-3.60，95%置信區(qū)間〔confidenceinterval，CI〕為-5.26~-1.94；P

鎖骨上臂叢神經(jīng)阻滯〔Supraclavicularbrachialplexusblock，SBPB〕作為全身麻醉下進(jìn)展上肢手術(shù)的一種替代的麻醉方法，臨床通常可為上臂、肘部和前臂手術(shù)提供良好的麻醉效果【3】。同時術(shù)后較長時間鎮(zhèn)痛，減少了患者術(shù)后鎮(zhèn)痛藥消耗，降低了應(yīng)用大量強(qiáng)效鎮(zhèn)痛藥尤其是阿片類的不良反響，大大地進(jìn)步了患者圍術(shù)期的平安性和患者的麻醉相關(guān)滿意度。對于局麻藥的選擇，短效局麻藥一般可以滿足短小手術(shù)的要求，臨床工作中多項選擇擇中長效局麻藥滿足大多數(shù)手術(shù)要求，并且維持良好的術(shù)后鎮(zhèn)痛效果。長效部分麻醉藥如羅哌卡因、布比卡因常用于臨床麻醉，但是布比卡來由于藥物的心臟毒性大已經(jīng)逐漸被臨床淘汰。羅哌卡因是一種長效酰胺類部分麻醉劑，與布比卡因和左旋布比卡因相比，低脂溶性的羅哌卡因具有更強(qiáng)的感覺、運(yùn)動阻滯和促進(jìn)運(yùn)動功能更快恢復(fù)的特點，同時心臟毒性小，因此，羅哌卡因成為了現(xiàn)階段最平安最具優(yōu)勢的長效局麻藥之一。

后續(xù)有文章報道指出，長效部分麻醉藥如羅哌卡因、布比卡因在術(shù)后一定時間內(nèi)鎮(zhèn)痛效果較好，但鎮(zhèn)痛持續(xù)時間仍然缺乏以防止術(shù)后使用大劑量阿片類藥物【4】，因此延長周圍神經(jīng)阻滯時間且不增加副作用是解決進(jìn)步區(qū)域麻醉技術(shù)優(yōu)勢的關(guān)鍵問題。臨床工作中，除了使用長效局麻藥外，以導(dǎo)管為根底的連續(xù)神經(jīng)阻滯麻醉技術(shù)在圍手術(shù)期進(jìn)展持續(xù)的疼痛管理，但它們也可能帶來導(dǎo)管移位和感染相關(guān)的風(fēng)險，而且導(dǎo)管的置入更費(fèi)時、更昂貴。為了到達(dá)更好的臨床效果且不增加患者負(fù)擔(dān)，隨著技術(shù)及藥物的開展，臨床上局麻藥佐劑應(yīng)用逐漸增加，其療效已在動物實驗及臨床實驗中得到驗證，并在日常臨床應(yīng)用中廣泛使用【5】。越來越多的臨床隨機(jī)對照試驗說明佐劑，如阿片類藥物【6】、可樂定【6】、右美托咪定【7】、新斯的明【6】、地塞米松【6】等多種藥物與局麻藥結(jié)合用于臂叢神經(jīng)阻滯，以到達(dá)快速、高效、延長神經(jīng)阻滯時間的目的。

近年來鹽酸右美托咪定廣泛被用作周圍神經(jīng)阻滯中各種部分麻醉藥的佐劑，以到達(dá)加快神經(jīng)阻滯起效時間，延長周圍神經(jīng)阻滯鎮(zhèn)痛時間的目的[8-10]。但其應(yīng)用劑量的療效及平安性在不同文獻(xiàn)中得到的結(jié)論表述始終存在爭議，同時，一些副作用已被報道，包括心動過緩，低血壓、呼吸抑制和過度鎮(zhèn)靜等。因此，本meta分析旨在綜合討論臨床兩種常用劑量的右美托咪定結(jié)合羅哌卡因在SBPB中的效果及相關(guān)副作用風(fēng)險，從而為優(yōu)化SBPB神經(jīng)阻滯用藥以到達(dá)更理想神經(jīng)阻滯麻醉效果，在一定程度上提供臨床證據(jù)根底。

2材料和方法

2.1檢索策略。在PubMed、Embase、CochraneLibrary、CNKI、萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)等電子數(shù)據(jù)庫中搜索，時間從數(shù)據(jù)庫建立到2022年5月。搜索過程由兩名研究人員獨(dú)立完成，不受語言限制。搜索關(guān)鍵詞為:鎖骨上臂叢神經(jīng)阻滯，右美托咪定，佐劑，羅哌卡因。我們搜索了發(fā)表的隨機(jī)對照試驗摘要和完好的文章，比擬SBPB加與不加右美托咪定的效果。我們排除了比擬右美托咪定與其他佐劑的隨機(jī)對照試驗，同時排除了臂叢神經(jīng)阻滯多入路結(jié)合阻滯及神經(jīng)阻滯后全麻的文章。

2.2研究選擇。符合納入研究的條件為:僅臨床隨機(jī)對照試驗〔Randomizedcontrolledclinicaltrial，RCT〕，年齡大于18歲，屬于ASA分級I-III級，僅承受SBPB麻醉而不承受全身麻醉，僅承受羅哌卡因或結(jié)合右美托咪定行SBPB麻醉，且納入文獻(xiàn)中50g與1g/kg亞組不存在體重分組上的重疊。通過檢索標(biāo)題和摘要，我們排除了不相關(guān)的試驗、審查、重復(fù)報告、案例報告、會議摘要和信函等，然后進(jìn)一步閱讀全文以納入符合我們研究標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。

2.3數(shù)據(jù)提取。我們從文獻(xiàn)中提取的信息如下:第一作者的姓氏、國籍、發(fā)表日期、實驗組和對照組的參與者數(shù)量、干預(yù)措施的細(xì)節(jié)、結(jié)果和不良事件。兩名獨(dú)立的評審人員進(jìn)展了提取相關(guān)數(shù)據(jù)的過程。

2.4質(zhì)量評估。使用Cochrane協(xié)作網(wǎng)工具對納入的文章的偏倚風(fēng)險進(jìn)展評估。每項研究的偏倚評估風(fēng)險表現(xiàn)為3種類型:低偏倚風(fēng)險〔-〕、偏倚風(fēng)險不清楚〔?〕和高偏倚風(fēng)險〔+〕。所有流程均由兩名獨(dú)立審核員進(jìn)展。當(dāng)判斷有不一致時，必須由第三名審查員作出最后偏倚風(fēng)險評估。

2.5統(tǒng)計分析。對于連續(xù)變量，效應(yīng)量指標(biāo)選擇均值差〔MD〕，統(tǒng)計分析所有結(jié)果的95%置信區(qū)間數(shù)值。副作用研究數(shù)據(jù)指標(biāo)屬于二分類變量，采用風(fēng)險差〔RD〕進(jìn)展統(tǒng)計分析。在meta分析過程中，用森林圖、I2統(tǒng)計量對各研究數(shù)據(jù)間的統(tǒng)計異質(zhì)性進(jìn)展了檢驗。I2統(tǒng)計量具有低、中、高的異質(zhì)性，分別對應(yīng)于50%。當(dāng)I250%時采用隨機(jī)效應(yīng)模型。假設(shè)存在明顯異質(zhì)性，明確異質(zhì)性來源或進(jìn)展敏感性分析。所有數(shù)據(jù)計算由ReviewManager5.3執(zhí)行。

3結(jié)果

3.1文獻(xiàn)檢索。最初，在所有數(shù)據(jù)庫中總共搜索了106篇文章，其中31篇是重復(fù)文獻(xiàn)。然后，在挑選標(biāo)題、摘要、全文后排除23篇文章，原因如下:綜述或系統(tǒng)綜述，無必要結(jié)果，全身麻醉后部分麻醉等。最后，8篇文獻(xiàn)仍然符合當(dāng)前meta分析研究的納入標(biāo)準(zhǔn)。研究選擇流程圖如〔圖1〕所示。

3.2研究特征。〔表1〕列出了8個納入研究的主要特征。

3.3質(zhì)量評估。〔圖2〕顯示了納入試驗的總體偏倚風(fēng)險較低。

3.4感覺阻滯起效時間。共有8項研究477名患者提供了感覺阻滯起效時間[4，11-14]，右美托咪定參加羅哌卡因行SBPB可明顯縮短感覺阻滯的起效時間〔MD，-3.60，95%置信區(qū)間為-5.26~-1.94，I2=95%；P

3.6運(yùn)動阻滯起效時間。共有8項研究477名患者提供了運(yùn)動阻滯起效時間[4，11-17]。與單獨(dú)應(yīng)用羅哌卡因相比，右美托咪定參加羅哌卡因明顯縮短運(yùn)動神經(jīng)阻滯起效時間〔MD，-3.91，95%置信區(qū)間為-5.49~-2.32，I2=91%；P

3.9術(shù)后主要不良事件。術(shù)后主要不良事件為心動過緩，低血壓，過度鎮(zhèn)靜，霍納綜合征和惡心嘔吐等。

總體右美托咪定[4，11-17]作為佐劑參加羅哌卡因應(yīng)用的心動過緩副作用發(fā)生與不加佐劑比擬無顯著差異〔RD，0.03，95%置信區(qū)間為-0.00-0.07，I2=48%；P=0.06〕。但是亞組分析應(yīng)用相對大劑量的右美托咪定1g/kg[4，11-14]增加了心動過緩的發(fā)生〔RD，0.01，95%置信區(qū)間為0.02-0.10，I2=70%；P=0.005〕；應(yīng)用50g右美托咪定[15-17]組心動過緩副作用發(fā)生率與不加佐劑比擬無統(tǒng)計學(xué)差異〔RD，-0.03，95%置信區(qū)間為-0.08-0.03，I2=0%；P=0.36〕，圖8。

右美托咪定作為佐劑參加羅哌卡因應(yīng)用的低血壓副作用發(fā)生率與不加佐劑比擬無顯著差異〔RD，0.00，95%置信區(qū)間為-0.02-0.03，I2=0%；P=0.77〕。應(yīng)用右美托咪定1g/kg和右美托咪定50g參加羅哌卡因行SBPB均不會引起明顯的血壓降低，圖9。

右美托咪定作為佐劑參加羅哌卡因應(yīng)用的過度鎮(zhèn)靜副作用發(fā)生率與不加佐劑比擬無顯著差異〔RD，0.01，95%置信區(qū)間為-0.02-0.04，I2=26%；P=0.47〕。應(yīng)用右美托咪定1g/kg和右美托咪定50g參加羅哌卡因行SBPB均不會使患者過度鎮(zhèn)靜。圖10。

右美托咪定作為佐劑參加羅哌卡因應(yīng)用的霍納綜合征副作用發(fā)生率與不加佐劑比擬無顯著差異〔RD，0.00，95%置信區(qū)間為-0.02-0.03，I2=0%；P=0.95〕。應(yīng)用鎖骨上入路進(jìn)展臂叢神經(jīng)阻滯不會增加霍納綜合征的發(fā)生。圖11。

其他相關(guān)不良反響，如惡心、嘔吐，呼吸抑制，神經(jīng)損傷等在所納入文中幾乎沒有發(fā)生或者在所納入文中沒有統(tǒng)計，但仍需大量的RCT試驗進(jìn)一步臨床試驗分析。

4討論

臂叢神經(jīng)阻滯是大多數(shù)麻醉醫(yī)師區(qū)域麻醉理論的基石，它局限于身體的特定部位，幾乎不影響身體其他部位的新陳代謝和患者的根本生命體征，在滿足患者手術(shù)需要的同時可以加速患者術(shù)后康復(fù)進(jìn)程促進(jìn)患者早期出院。本文研究的鎖骨上入路的臂叢神經(jīng)阻滯的可為上臂、肘部和前臂手術(shù)提供良好的麻醉效果和術(shù)后鎮(zhèn)痛效果，從而為廣闊患者帶來了福利。隨著神經(jīng)阻滯技術(shù)的開展，局麻藥結(jié)合佐劑行周圍神經(jīng)阻滯的興起，延長神經(jīng)阻滯鎮(zhèn)痛時間且不增加副作用，降低患者術(shù)后鎮(zhèn)痛需求且更平安有效，無疑是患者更大的福利。

羅哌卡因單獨(dú)使用可鎮(zhèn)痛4-6小時，近幾年的報道在羅哌卡因中參加佐劑可以縮短局麻藥起效時間，增加神經(jīng)阻滯持續(xù)時間和術(shù)后鎮(zhèn)痛持續(xù)時間，不增加副作用，有利于麻醉及術(shù)后鎮(zhèn)痛的施行，同時使得麻醉與術(shù)后鎮(zhèn)痛平穩(wěn)過渡，患者麻醉效果滿意[9-10]。鹽酸右美托咪定是一種選擇性alpha;2腎上腺素受體沖動劑，具有良好的鎮(zhèn)靜、抗焦慮和鎮(zhèn)痛效果，鎮(zhèn)痛作用呈劑量依賴性，但有封頂效應(yīng)。鹽酸羅哌卡因加右美托咪定的組合在不斷探究中大量應(yīng)用于臨床。動物和人類研究說明，在各種區(qū)域麻醉中，如蛛網(wǎng)膜下腔、硬膜外和骶管麻醉中，在部分麻醉中添加右美托咪定是平安有效的[18-19]。右美托咪定的使用劑量范圍從30到100微克不等[20-21]。

但是，當(dāng)右美托咪定作為一種輔助藥物用于SBPB時，在保證應(yīng)用效果的前提下，圍手術(shù)期不良事件同樣是倍受關(guān)注的，因為它們是判斷佐劑應(yīng)用平安與否的最重要證據(jù)。大量文獻(xiàn)報道，右美托咪定可以用于神經(jīng)阻滯，并能起到一定的作用[8-10]，然而對于一個平安有效的劑量問題臨床應(yīng)用尚無金標(biāo)椎，即右美托咪定參加佐劑進(jìn)展SBPB最正確劑量尚未確定。

我們查詢大量文獻(xiàn)中右美濃度大多數(shù)從0.5g-2g/kg的用量不等，且都起到一定的效果，對于大劑量2g/kg右美托咪定作為佐劑應(yīng)用的平安性還有待大量RCT試驗的研究[22]。JungHS[23]等人研究結(jié)果說明，與1g/kg和1.5g/kg比擬，2g/kg為臂叢神經(jīng)阻滯最優(yōu)給藥劑量。ZhangY[8]等人分析統(tǒng)計了50g和100g劑量的右美托咪定與羅哌卡因結(jié)合行SBPB的效果，結(jié)論指出大劑量使用時可能出現(xiàn)心動過緩、高血壓、低血壓等不良反響。SinhaC[22]等人的meta分析提出，右美托咪定>50g的劑量會增加患心動過緩的風(fēng)險，術(shù)中血流動力學(xué)變化雖明顯，但大多不需要特殊干預(yù)。而在本研究中，不同右美托咪定劑量組的低血壓，過度鎮(zhèn)靜比擬無顯著差異，但應(yīng)用右美托咪定1g/kg劑量會增加心動過緩副作用的發(fā)生，而應(yīng)用右美托咪定50g與不加佐劑組相比不會增加副作用的發(fā)生，因此對于右美托咪定1g/kg的應(yīng)用存在平安隱患，本研究結(jié)果暫不推薦其臨床應(yīng)用。

在本研究中，羅哌卡因參加佐劑右美托咪定〔50g〕與不加佐劑相比可顯著縮短感覺神經(jīng)阻滯及運(yùn)動神經(jīng)阻滯的起效時間；參加右美托咪定〔1g/kg〕與不加相比，感覺神經(jīng)阻滯起效時間無統(tǒng)計學(xué)差異。右美托咪定〔50g和1g/kg〕可顯著增加感覺神經(jīng)阻滯和運(yùn)動神經(jīng)阻滯的持續(xù)時間及鎮(zhèn)痛時間。副作用方面，參加佐劑右美托咪定〔1g/kg〕增加了心動過緩的發(fā)生率，其他副作用如低血壓，過度鎮(zhèn)靜發(fā)生，參加佐劑與否組內(nèi)比擬無統(tǒng)計學(xué)差異。本文結(jié)果中顯示右美托咪定〔1g/kg〕雖然在一定程度上加強(qiáng)了麻醉效果，但是綜合其平安性和有效性考慮，似乎并不值得臨床推薦。

對于此類研究，我們成認(rèn)這種meta分析在整個結(jié)果中表達(dá)了一定的異質(zhì)性。首先，小樣本被認(rèn)為是異質(zhì)性的主要來源；其次，患者本身的特點可能是一個重要的原因；最后，不同的量表和判斷標(biāo)準(zhǔn)可能會產(chǎn)生異質(zhì)性。但是，在羅哌卡因中添加右美托咪定〔50g〕可以顯著增強(qiáng)SBPB的效果同時不增加患者圍術(shù)期風(fēng)險，這一研究結(jié)果仍然提供了高程度的證據(jù)和優(yōu)勢。

綜上所述，本meta分析中得出，應(yīng)用50g劑量右美托咪定作為佐劑參加羅哌卡因在鎖骨上臂叢神經(jīng)阻滯中，縮短神經(jīng)阻滯起效時間、增加鎮(zhèn)痛持續(xù)時間效果較好，無副作用方面更有優(yōu)勢，不增加心動過緩、低血壓、過度鎮(zhèn)靜等副反響的發(fā)生率。從本文結(jié)論推斷更小劑量的右美托咪定作為佐劑參加羅哌卡因行SBPB即可到達(dá)更好的麻醉與術(shù)后鎮(zhèn)痛效果，且平安性更高。

本文具有一定的局限性，為了確定更有效、更平安的右美托咪定劑量作為外周神經(jīng)阻滯的佐劑，臨床還需要進(jìn)展大量的RCT試驗，需要對大量高質(zhì)量的RCT試驗進(jìn)一步的研究分析得出更可靠的結(jié)論。

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