驗證一般要求及注意事項驗證一般要求及注意事項1驗證目的驗證方針摘要：我們已經充分認識到對藥品生產各環節操作的驗證對醫藥工業的價值。合理的驗證程序將帶來技術方面及其他商業方面的好處，包括商業化中，必須要符合或超越日益增加的驗證需求。范圍：該方針應用于工藝設備、質量體系、動力、輔助系統及影響藥品質量、含量、純度或由驗證工作小組所確定的工序。驗證目的驗證方針2驗證的定義驗證時組織良好的技術系統，由適當的書面方案引導，目的是提供一種醫藥產品、非活性成分及用于商業的制劑成品是在確保藥品質量、純度、含量和一致性的受控狀態下生產的科學依據。驗證的定義驗證時組織良好的技術系統，由適當的書面方案引導，目3驗證的目的和好處改善車間及工藝的可靠性提高首次成功的機會確保所有的系統、工藝及直接或間接影響產品質量的工序將最終被確定、描述、驗證及形成可接受的文檔。能獲得用于達成物料，能源及時間節約的生產數據。在所有技術操作中尋求持續的改進。確保產品，建筑構造，工藝及質量規格發生改變時要經過充分的驗證。驗證的目的和好處改善車間及工藝的可靠性4驗證的目的和好處改善車間及工藝的可靠性提高首次成功的機會確保所有的系統、工藝及直接或間接影響產品質量的工序將最終被確定、描述、驗證及形成可接受的文檔。能獲得用于達成物料，能源及時間節約的生產數據。在所有技術操作中尋求持續的改進。確保產品，建筑構造，工藝及質量規格發生改變時要經過充分的驗證。驗證的目的和好處改善車間及工藝的可靠性5驗證的應用現有產品：現有產品的生產工藝和分析控制應當被檢查以評估對每種產品來說都需要驗證。驗證應當使用驗證工作小組所確定的高優先級的產品，在一種正常生產的狀態下進行。驗證的應用現有產品：現有產品的生產工藝和分析控制應當被檢查以6變更控制程序的驗證所有驗證過的設備和工藝的變更應根據現場變更控制程序評估及進行。在設備、設施、工藝等對產品質量會產生潛在影響的變更需要進行驗證。風險評估用來進行驗證的未來預測。變更控制程序的驗證所有驗證過的設備和工藝的變更應根據現場變更7驗證計劃所有驗證活動都要進行策劃。驗證計劃的關鍵組成部分應明確定義并在驗證主計劃或類似文件中寫明。驗證主計劃，也稱項目驗證計劃，是項目工程整個驗證計劃的概述。主要包括設施、設備和系統，用以證明藥物生產的條件符合GMP環境的要求，確保該生產線項目所有方面被評估，確保驗證范圍內的相關部分和系統全部被評估，直接影響項目包括可能對產品質量有直接影響的過程步驟、設備和系統；沒有直接影響和沒有影響的項目包括對產品質量僅有有限影響或者沒有影響的過程步驟、設備和系統。驗證計劃所有驗證活動都要進行策劃。驗證計劃的關鍵組成部分應明8驗證目的驗證主計劃，包括：驗證目的、驗證范圍、所遵循的法規標準、被驗證的廠房設施、系統、設備、生產工藝、驗證的組織機構、驗證合格的標準、驗證文件管理要求、驗證大體進度計劃等內容。驗證主計劃，說明了職責劃分情況，并驗證團隊成員的責任和義務。它包含了所有必需的規程來保證整個項目的設施驗證。隨著驗證的進展，如果程序上有變動，它會做適當的調整。驗證進度表將根據需要而重新發布以盡可能準確的反映持續的驗證狀態以及出現的變更。驗證目的驗證主計劃，包括：驗證目的、驗證范圍、所遵循的法規標9驗證目的本驗證主計劃的目的是描述生產線的驗證程序，并對驗證活動進行了適當的安排。本驗證主計劃用作生產線所有設施的運行依據及生產設備試車及生產的依據。驗證目的本驗證主計劃的目的是描述生產線的驗證程序，并對驗證活10驗證范圍在本次驗證中，驗證主計劃包括但不限于：要進行驗證的系統和設備的確認及描述要進行驗證的工藝的確認及描述對現有的和新的工藝的工藝驗證指導方針的描述SOP和培訓需求‘驗證活動完成的大體時間校驗、維護和變更的控制達標標準和對GMP系統、設備和驗證過程的評估清洗驗證文件需求驗證活動完成的大體時間驗證范圍在本次驗證中，驗證主計劃包括但不限于：11驗證范圍驗證主計劃的所有內容在批準時都是最新的。隨著驗證工作的進展，驗證主計劃里的內容可能會發生改變，因此，需要根據反映計劃變更及完成情況的需要而及時進行修訂。所有先期的版本要保存好以做參考之用。驗證進度表根據盡可能準確反映持續的驗證狀況的需要而更新。驗證范圍驗證主計劃的所有內容在批準時都是最新的。隨著驗證工作12職責與分工為保證驗證工作的順利進行，特成立驗證工作小組，并明確各成員職責與分工。驗證工作小組成員簡介（包括主要負責人的工作、職責）職責與分工為保證驗證工作的順利進行，特成立驗證工作小組，并明13職責與分工單位職責與分工（如生產車間、動力處、計量室、QA\QC等）為了劃分清楚責任，避免混亂和錯誤，在方案的每個驗證任務中均需要劃分好職責，特別是下面的項目：技術信息來源方案的編寫方案的批準測試材料供應驗證活動的協調校驗方案的執行分析測試結果的編輯與分析報告的準備報告的批準職責與分工單位職責與分工（如生產車間、動力處、計量室、QA\14職責與分工文件的起草、審核者、批準者的要求文件起草人：為具有一定資質的專業技術人員或管理人員，對為文件的準確性與否直接承擔直接責任，包括文件中的數據、結論、陳述及參考標準。文件審核人員：通常為專業技術人員。審核人員的簽字確保文件準確可靠，并同意其中內容與結論。驗證實施人員：嚴格按照文件要求實施驗證，觀察現象并做好驗證原始記錄，對實施驗證的結果負責。職責與分工文件的起草、審核者、批準者的要求15職責與分工文件的起草者、審核者、批準者要求：生產負責人：將負責日后正常的生產運行。應當通過驗證熟悉并掌握保持穩定生產的關鍵因素，以便履行各自的職責。此外，應提供驗證所需要的資源、人員、材料、時間及服務。其簽字職責與分工文件的起草者、審核者、批準者要求：16職責與分工文件的起草者、審核者、批準者要求：QA負責人：簽字批準，以保證驗證方法、有關試驗標準、驗證實施過程及結果符合GMP規范、相關標準要求或企業內控標準的要求。公司總經理：因為驗證文件是重要的質量體系文件，直接關系到驗證活動的科學性、有效性以及將來產品質量水平。因此，必須得到最高管理機構的認可和批準。職責與分工文件的起草者、審核者、批準者要求：17資源完成每一項驗證方案預計所需的時間將包含在驗證進度表中，預計的時間是在假定一切順利沒有特別的耽擱的情況下所定的，因此這種估計是沒有無法預料或沒有想到的事情發生的情況下保守的設定。每一個驗證都作為一個單獨的活動。在評估中不會因經濟規模的大小而有所減少，正如用相同的工藝的不同產品的驗證、或不同的生產設備使用的清洗方法會在方案的準備、執行和報告準備中節約很多時間。在整個過程中，會按進度表適當的安排培訓。資源完成每一項驗證方案預計所需的時間將包含在驗證進度表中，預18設施的描述生產區包裝區輔助區倉儲區質量檢驗與過程控制室輔助系統及公用設施（純化水系統、壓縮空氣系統、真空系統、空調系統）設施的描述生產區19設施的描述支持系統及系統驗證狀況及驗證表為確保適當GMP制藥環境的最低要求，以下系統應該被驗證并確認有效：純化水系統、空調系統、壓縮空氣系統設備描述（主要生產設備清單及驗證表、主要計量設備清單、中間過程控制用設備儀器清單）設施的描述支持系統及系統驗證狀況及驗證表20設施的描述清洗驗證（設備預清洗驗證，殘留物及微生物限度檢測；設備清洗驗證，活性成分殘留、微生物限度檢測）工藝驗證（可能需包括小試、中試、批量化生產）人流與物流（阻止無關人員進入生產區域，固體制劑生產全過程均在生產控制區內，參觀者進入生產控制區必須按照相關的程序進行；物料盡量單向流動，應考慮干凈的和污染的原料與設備附件的交叉，固體物料使用升降機等工具或托盤進行輸送）設施的描述清洗驗證（設備預清洗驗證，殘留物及微生物限度檢測；21驗證方法驗證步驟方法按照公司過程驗證管理程序要求執行計劃的修訂和變更必須經同一人，或者認可初始計劃的被授權者批準。針對不同的需要進行驗證工作的項目分別制定驗證方案驗證計劃明確了文件化的要求，其實是實施GMP的起點。按照周密制定的驗證計劃進行驗證并做好記錄驗證文件和記錄的要求必須遵循驗證主計劃驗證材料的書面文件及其電子版本均由QA按照相關文件管理標準進行管理。驗證方法驗證步驟方法按照公司過程驗證管理程序要求執行22驗證方法驗證步驟方法按照公司過程驗證管理程序要求執行計劃的修訂和變更必須經同一人，或者認可初始計劃的被授權者批準。針對不同的需要進行驗證工作的項目分別制定驗證方案驗證計劃明確了文件化的要求，其實是實施GMP的起點。按照周密制定的驗證計劃進行驗證并做好記錄驗證文件和記錄的要求必須遵循驗證主計劃驗證材料的書面文件及其電子版本均由QA按照相關文件管理標準進行管理。驗證方法驗證步驟方法按照公司過程驗證管理程序要求執行23驗證方法廠房、設施的驗證：（1）設計要求（2）廠房驗收（3）布局驗收純化水系統驗證：首先作純化水，注滿水后，開啟高壓水泵，往用水點打水，試壓，檢測新增加及改造管路有無泄漏；檢漏后，用循環水泵循環15分鐘后，打開排水閥，邊循環邊排放；開啟蒸汽，按照純化水貯罐與管路消毒清洗規程清洗貯罐及管路；管路消毒后，用純化水沖洗，最后沖洗至使用點電導率與進口電導率一致。取樣送檢，合格后按照驗證方案組織進行。若不合格，則進行原因分析，并采取相應措施，直至合格。驗證方法廠房、設施的驗證：24驗證方法純化水系統驗證：驗證周期定為三個階段：第一周為1個月。第二周為一個季度。第三周期為一年。每一周期驗證結束后，整理驗證原始數據，寫出驗證小結，整個驗證結束后，整理驗證原始數據及驗證小結，寫出驗證報告。驗證方法純化水系統驗證：驗證周期定為三個階段：第一周為1個月25驗證方法空調系統驗證：首先，用一次性抹布擦拭除濕機主機箱內壁及其它設施，拆下所有過濾器，對風管、各種閥門、機組內部，風機及所有盤管進行清理，擦洗，清除鐵屑，粒子、塵土、油污等微粒、雜物，對所有盤管進行清洗和壓縮空氣吹掃，全部清洗干凈。各班組對各區域的潔凈室進行清洗，按照SOP要求清洗潔凈室，對潔凈區進行全面（包括墻面、頂棚、地面及門窗）清掃和擦洗。驗證方法空調系統驗證：26驗證方法空調系統驗證：對系統進行適當的空氣平衡調整，待系統的各區域風量基本達到平衡后。調整風量，調整各房間壓差。再開機至少12小時，進行全面的清掃吹洗風道系統。調整溫濕度測試潔凈室風量，并計算換氣次數；調整潔凈室壓差，測試潔凈室照度；QC測試潔凈室懸浮粒子及沉降菌。測試合格后，按照驗證方案組織進行驗證工作。若不合格，則進行原因分析，并采取相應措施，直至測試合格。驗證周期定為三個階段：第一周為1個月。第二周為一個季度。第三周期為一年。每一周期驗證結束后，整理驗證原始數據，寫出驗證小結，整個驗證結束后，整理驗證原始數據及驗證小結，寫出驗證報告。驗證方法空調系統驗證：27驗證方法壓縮空氣系統驗證：由該系統供應的直接接觸產品的壓縮空氣將被檢測懸浮粒子、沉降菌等項目。驗證方法壓縮空氣系統驗證：由該系統供應的直接接觸產品的壓縮空28驗證方法設備驗證：IQ安裝確認，是指機器設備安裝后進行的各種系統檢查及技術資料的文件化工作。IQ應確保設備正確的安裝，也就是說，要根據廠商的說明書，合理的工程實踐及GMP要求。驗證方法設備驗證：29驗證方法設備驗證：IQ文檔應包含下述項目：驗證設備的描述與設備使用相關的輔助及動力系統的描述環境描述和產品接觸或不接觸的設備的材質相關的校驗，預防性維護，技術圖紙及備用部件。驗證方法設備驗證：30驗證方法設備驗證：OQ運行確認，為證明設備或系統達到設定要求而進行的各種運行試驗及文件化工作。OQ是對設備關鍵功能的測試，諸如控制、指示、警報、聯動裝置及操作范圍，還應確認校驗狀況。驗證方法設備驗證：31驗證方法設備驗證：OQ方案應包含下述項目：基本目標驗證的設備/工藝的基本描述關鍵設備/工藝參數列表一種或幾種檢測，包括：檢測的明確的目標；檢測方法；可接受的標準。PQ性能確認，為證明設備或系統達到設定性能的試驗，就生產工藝而言，也可以指模擬生產試驗。驗證方法設備驗證：32驗證方法清洗驗證首先對所有的生產設備進行預清洗驗證，預清洗驗證合格后，再進行清洗驗證。同時，進行設備清潔有效期的驗證工作。清洗驗證同工藝驗證同步進行。驗證方法清洗驗證33驗證方法工藝驗證：進行工藝驗證的前提是：空調系統正常運行至少一周，檢測數據合格；純化水系統正常運行至少一周，各用水點理化、微生物限度指標檢測數據合格；驗證所需要的設備的IQ\OQ\PQ均已完成；所需要使用的設備、操作間等均已進行測定清潔；所有使用的制劑原輔料、內包裝材料均按照規定的標準進行檢驗并符合；直接與物料接觸的如干燥空氣、壓縮空氣等，檢測合格；半成品、成品檢驗分析方法已經通過驗證；相關的SOP\BPR已經起草，審核，并獲得批準，且操作人員已經進行培訓，并考核合格。驗證方法34驗證方法驗證方法：使用規定供應商的原輔料，使用中試確定的生產工藝及工藝控制參數，確定各生產步驟工序的控制指標及關鍵工藝的控制參數，并根據各步半成品的質量情況，對各生產步驟工序的工藝控制參數進行適當調整，最終確認正式生產工藝及工藝控制參數。連續進行至少三批。驗證方法驗證方法：使用規定供應商的原輔料，使用中試確定的生產35驗證方法混合驗證：是指在所得的產品在最后的壓片前進行的混合過程的驗證，以確認產物的均一性。可囊括在工藝驗證內。檢驗方法驗證：所使用的原輔料、包裝材料等檢驗方法的驗證產品、半成品等檢驗方法的驗證設備清潔殘留物取樣方法、檢驗方法的驗證。驗證方法混合驗證：是指在所得的產品在最后的壓片前進行的混合過36驗證方法微機系統驗證：是建立文件來證明微機系統的開發符合質量工程的原則，能夠提供滿足用戶需求的功能并且能夠穩定長期工作的結果。對于設備本身帶有的微機操作控制系統，要求生產制造商盡量提供相關的微機操作控制系統驗證資料，或根據設備本身的微機操作控制系統，進行適當的微機操作控制系統驗證。部分微機系統驗證可以包括在設備PQ中。驗證方法微機系統驗證：是建立文件來證明微機系統的開發符合質量37驗證方法供應商驗證：對于需要進行原輔料、包裝材料供應商變更的情況，首先對新供應商進行審計確認，審計合格后，進行新供應商原輔料、包裝材料的采購，并按照拜耳公司的要求制定相應的驗證方案及樣品穩定性考察方法。按照批準的驗證方案組織進行相應的供應商變更驗證工作，驗證結束后，按照批準的樣品穩定性考察方案進行留樣考察，視驗證及穩定性考察結果，給定驗證報告，上報公司批準。驗證方法供應商驗證：對于需要進行原輔料、包裝材料供應商變更的38驗證接受標準原則：一個驗證程序的可接受標準構成了接受或否定驗證的基礎。因為這個原因，標準必須要認證的研究書寫，定義檢測的頻率，檢測的限度及可接受的結果。為了避免曲解，標準中的內容只要可能應盡量定量。驗證接受標準原則：一個驗證程序的可接受標準構成了接受或否定驗39驗證接受標準廠房、設施的驗證：施工嚴格按照設計圖紙進行。廠房設施、布局按照設計圖紙進行檢查驗收。純化水系統驗證：由純化水系統所制的水應符合企業內部標準。微生物方面，應設置警報標準和處置標準的監控。空調系統驗證：懸浮粒子、沉降菌水平應符合企業內部標準。懸浮粒子、沉降菌水平應設置警報標準和處置標準的監控。懸浮粒子、沉降菌水平溫濕度水平應保持與工藝和產品特性的需求一致。壓差、換氣次數、氣流應與通風設計圖中制定的一致，并符合企業內部標準。驗證接受標準廠房、設施的驗證：施工嚴格按照設計圖紙進行。廠房40驗證接受標準壓縮空氣系統驗證：對于懸浮粒子、沉降菌水平，潔凈房間應符合GMP標準。懸浮粒子、沉降菌水平應設置警報標準和處置標準的監控。對于總油量，符合壓縮空氣國家標準。對于壓縮空氣中水蒸氣含量，符合生產商標準及國家標準。設備驗證：標準基于下述原則建立：對廠商標準的安裝確認；對設備特殊用途的安裝確認；設備特殊用途的運行確認；與成品可接受的特性相一致的對預先確認的變數的運行及性能確認。驗證接受標準壓縮空氣系統驗證：對于懸浮粒子、沉降菌水平，潔凈41驗證接受標準清洗驗證：設備預清洗：由于設備為新設備，無化學品殘留，確定為目檢污染、取樣部位表面的顆粒殘留物、油脂殘留和微生物限度檢查。設備清洗驗證：計算殘留物限度標準，并取樣測定。驗證接受標準清洗驗證：42驗證接受標準工藝驗證：標準必須要基于下述原則：有環節應達到預期的目的；工藝所生產的結果應符合或超過預定的質量規范；關鍵工藝參數應符合；工藝可重現。混合驗證：同工藝驗證檢驗方法驗證：檢驗方法驗證，主要包括準確度、精密度、專屬性、檢測限、定量限、線性、范圍、粗放性和耐用性等9個方面。驗證接受標準工藝驗證：標準必須要基于下述原則：有環節應達到預43驗證接受標準微機系統驗證：主要包括物料控制與管理系統、生產工藝及控制系統、公用設施控制系統。標準基于下述原則建立：安裝確認，保證系統的安裝符合設計標準，并保證所需技術資料齊全；運行確認，在一個與正常工作環境隔離的測試環境下實施，應模擬生產環境。保證系統和運作符合需求標準；性能確認，在正常生產環境下進行測試，為了確認系統運行過程的有效性和穩定性。對于設備本身帶有的微機操作控制系統，可以包括在PQ中。驗證接受標準微機系統驗證：主要包括物料控制與管理系統、生產工44驗證接受標準供應商驗證：所使用的原輔料、包裝材料變更，首先必須對新供應商進行審計確認，審計合格后，才允許進行變更。進行新供應商原輔料、包裝材料的采購，制定相應的驗證方案及樣品穩定性考察方案。按照批準的驗證方案組織進行相應的供應商變更驗證工作，驗證結束后，按照批準的樣品穩定性考察方案進行留樣考察，視驗證和穩定性考察結果，給定驗證報告，上報公司審批。其接受標準同工藝驗證。驗證接受標準供應商驗證：所使用的原輔料、包裝材料變更，首先必45周期性再驗證再驗證方針將在再驗證SOP中被定義。通常，設備驗證不需要周期性再驗證。如果趨勢分析顯示一個工藝的早期警告標記超出了控制，或由于工藝的原因，一批生產出現了差錯，這時便需要進行再驗證。對于一個清洗工藝，已建立的最壞狀況設想（例如，最難清洗產品生產后的清洗），在最初驗證后，應有規律的進行檢測以確保工藝的重現性。周期性再驗證再驗證方針將在再驗證SOP中被定義。通常，設備驗46文件參照公司文件過程驗證管理程序要求執行。所有的驗證文檔將保存在操作室并設置它的權限。文檔要整理到一個櫥柜中，保存好所有驗證文檔的原本。驗證文檔要隨時保存。文件參照公司文件過程驗證管理程序要求執行。所有的驗證文檔將保47驗證總要求異常情況的處理：遇到任何異常情況均應記錄在驗證報告中，并針對異常情況，制定詳細的預防措施，避免出現質量問題。檢驗不合格項目，必須確認查找原因，采取措施加以解決，并重新取樣檢驗合格后，方能夠繼續進行驗證工作。若驗證檢驗項目不合格，而當時生產崗位正在進行生產，具體處理措施如下：首先根據驗證檢驗不合格的項目及指標判斷對產品質量的影響程度；對所涉及到的所有批次的產品質量檢驗情況進行分析判斷，確認影響程度；根據具體檢驗指標情況，并結合產品性質等制定相應的糾正預防措施；根據驗證檢驗不合格的項目，按照指定的糾正預防措施進行整改。整改期間，生產區域不得進行生產操作，且整改結束后，檢測合格后方可重新進行生產；根據具體情況對涉及的SOP進行修訂。驗證總要求異常情況的處理：遇到任何異常情況均應記錄在驗證報告48驗證總要求數據處理：車間接到QC出具的檢驗報告后，記錄檢驗結果數據并及時向QA匯報，對數據進行匯總并作出分析處理。在每一周期結束后，對本周期內的檢驗數據進行匯總并作出分析處理，寫出周期性小結，整個驗證結束后，根據整個周期內的檢驗數據及周期性小結，寫出驗證結論。驗證總要求數據處理：車間接到QC出具的檢驗報告后，記錄檢驗結49驗證產品及過程簡介驗證產品生產過程簡介：如流程圖生產工藝驗證重要控制點：如各工序詳細工藝控制點，原輔料供應商的說明，供應商生產工藝驗證品種質量標準（注冊標準、內部放行質量標準、穩定性質量標準）驗證產品及過程簡介驗證產品生產過程簡介：如流程圖50驗證進度表考慮到其重大影響，支持系統需要首先驗證考慮到對成品質量的影響，主要生產設備作為第二順序驗證當所有的支持系統和主要生產設備通過驗證驗證之后，開始清洗工藝驗證當所有的支持系統和主要生產設備通過驗證驗證之后，開始生產工藝驗證最后，對成品的化學和微生物質量沒有直接影響的其他所有的次要設備都要驗證。驗證進度表考慮到其重大影響，支持系統需要首先驗證51驗證進度表完成每一項驗證方案預計所需的時間將包含在驗證進度表中，預計的時間是在假定一切順利沒有特別的耽誤的情況下訂的，因此，這種估計是在沒有無法預料的事情發生的情況下保守的設定。每一個驗證都作為一個單獨的活動在整個過程中，會按進度表適當的安排培訓驗證進度表完成每一項驗證方案預計所需的時間將包含在驗證進度表52驗證進度表廠房、設施的驗證純化水系統的驗證空調系統的驗證壓縮空氣系統設備驗證：涉及的所有生產設備均需要組織進行驗證。清洗驗證：設備預清洗、清洗驗證及清潔有效期確認。驗證進度表廠房、設施的驗證53驗證進度表工藝驗證：小試、中試、批量化生產，該驗證工作進行前提是：空調系統、純化水系統驗證檢測合格，設備IQ\OQ組織進行完畢，新生產設備預清洗驗證工作結束。混合驗證：共工藝驗證檢驗方法驗證：成品、半成品及所使用的原輔料、包裝材料檢驗方法的驗證；設備清洗驗證過程中，確認設備最難清潔部位及取樣點；確定殘留物限度；確定取樣方法，組織進行取樣方法驗證。驗證進度表工藝驗證：小試、中試、批量化生產，該驗證工作進行前54驗證進度表供應商驗證：對于其他進行原輔料，內包裝材料供應商變更的情況，確定新供應商及驗證方案，驗證工作結束后，根據驗證報告結果報公司審批。驗證進度表供應商驗證：對于其他進行原輔料，內包裝材料供應商變55偏差管理標準偏差管理標準56定義偏差:對已批準的指令或已建立的標準的偏離定義偏差:對已批準的指令或已建立的標準的偏離57分類根據來源分為三類1與生產有關的偏差，在生產或檢驗過程中發生的與已批準的文件或已批準的文件或規定不相符的偏差。主要包括但不限于以下內容：實際操作工藝參數、操作要求、反應現象偏離已批準的工藝規程、SOP、BPR的規定，包括操作溫度、PH、工藝時間限定、投料量偏差等；單批收率超出規定范圍；中間體、成品質量不合格。分類根據來源分為三類58分類2與生產條件有關的偏差，主要包括但不限于以下內容：水、電、蒸汽、壓縮空氣等動力系統的異常供應生產設備發生的影響正常生產的故障。儀器儀表的校驗偏差，以及發生的影響正常生產的故障環境控制的異常偏差分類2與生產條件有關的偏差，主要包括但不限于以下內容：59分類3其他偏差，主要包括但不限于以下內容：產品在有效期內不合格的，或產品留樣檢測不合格的售出產品因質量問題引起投訴的產品在有效期內因存在安全隱患，必須召回的違背已經制定的操作規程和管理標準要求的行為分類3其他偏差，主要包括但不限于以下內容：60類型根據偏差的性質、對產品質量和安全影響程度分為兩類：重大偏差和一般偏差。重大偏差：分為以下幾種成品質量不合格中間體質量項目第一次發生不合格，QA和車間應徹底調查此不合格項目發生的原因，包括會不會影響下一步中間體的質量和收率，是否影響終產品的質量。如果此類不合格導致下步中間體不合格，或導致下步中間體收率降低5%以上，或導致終產品雜質增大，以及導致終產品增加新的雜質，則此偏差為重大偏差。以后再發生類似偏差，可直接定義為重大偏差；如果單批中間體含量偏差超出已規定的5%以上，則此偏差可直接定義為重大偏差。單批收率偏離已規定范圍的5%以上；同一中間體，連續10批有3批出現收率偏差投料錯誤或關鍵工藝參數超出操作范圍經核實涉及內在質量、異物混入等問題的顧客投訴、以及產品在有效期內因存在安全風險導致召回的由于管理或操作失誤，使產品有重大的潛在被污染風險或潛在重大質量事故的動力系統、生產設備、儀器儀表異常嚴重影響到產品質量的，造成產品有重大的潛在被污染風險或潛在重大質量事故的。一般偏差：出重大偏差意外的其他偏差。類型根據偏差的性質、對產品質量和安全影響程度分為兩類：重大偏61調差程序偏差調查的原則：偏差調查應講究實事求是，應找出發生偏差的根本原因，如果不能確定偏差的根本原因，應本著“就近”的原則查找出偏差的原因，并制定相應的預防和糾正措施。偏差調差的流程要求：操作人員發現偏差，立即向上級主管報告，做好有關記錄，物料處于“待檢”狀態，設備處于暫停使用狀態，根據偏差調差確定是否返工、放行繼續操作等。主管進行偏差登記，分析確定偏差的分類，決定下一步的調查工作以及操作要求。如果發生重大偏差后經調查設備設施需檢修，由生產運行部協調車間、動力系統等，機械動力部應配合。調差程序偏差調查的原則：62發生與質量有關的偏差有關部門兩日內通知QA，由QA立即組織偏差調查，根據標準要求評估偏差對產品質量潛在的影響程度，確定該偏差為重大偏差還是一般偏差，填寫偏差調差表（必要時要形成偏差調查報告），與產品生產工藝相關的偏差填寫“工藝偏差調差表”，其他偏差填寫“管理偏差調差表”發生與質量有關的偏差有關部門兩日內通知QA，由QA立即組織偏63工藝偏差調差表車間：產品：編號：版次：工藝偏差調差表64管理偏差調差表單位：編號：版次：管理偏差調差表65發生與生產工藝有關的偏差從以下幾個方面展開調差操作人員：主操作、復核者的情況，崗齡，操作時有無脫崗、離崗，別人代操的現象；操作過程有無違規行為原料：所用原料的批號、供應商（產地）或生產廠家批號、質量情況，有無異常；物料配比是否符合規定；中間體：名稱、批號，追蹤上工序質量收率操作有無異常工藝參數：各工藝參數、反應時間是否符合規定，反應現象有無異常設備、儀器儀表、動力系統是否正常生產環境是否符合要求，外界天氣有無異常追蹤批生產歷史，審查所有前工序的質量收率操作情況追蹤歷史上是否發生過類似偏差，和同樣原因造成的偏差，以及當時采取的措施相關批號：要對操作人員、原料、中間體、生產環境、設備及動力系統等影響因素的前后相關批號，進行相應檢查。發生與生產工藝有關的偏差從以下幾個方面展開調差66調差程序通過排查，確定主要原因，QA組織制定糾正措施，以及下一步的預防措施，并監督實施。調查過程和結論要詳細記錄。驗證糾正或預防實施效果：措施實施后一周內，應進行措施實施效果驗證，重大偏差由QA進行效果驗證，一般偏差可由車間進行效果驗證，糾正措施應能有效減低偏差的影響，預防措施可有效的保證無類似偏差的出現。如經過驗證，原因確定不準確或措施不得當的，由QA和車間重新組織調查工作或制訂改進措施。調差程序通過排查，確定主要原因，QA組織制定糾正措施，以及下67調查程序經過驗證，對確實有效的糾正或預防措施，要納入管理標準或SOP。重大偏差如可能導致產品有潛在質量風險的，則應由QA決定是否進行留樣考察。屬于中間體含量不合格的重大偏差，QA和生產車間要對本步中間體能否繼續生產進行評價（包括工藝安全、質量安全方面），如經評價認為可以繼續生產，要特別關注以下各步中間體的收率質量情況，并對以后的每一步中間體的生產進行評價直至追蹤到成品，如有必要，應分析成品是否有新的雜質出現，雜質是否增大趨勢，并評價是否需要穩定性留樣。如不能繼續生產，本步中間體做報廢處理對于違反管理要求的偏差，例如潔凈區溫濕度超標、純化水管路滲漏、包裝桶破損、設備/容器未按清潔周期進行等等，其偏差調查的流程同工藝偏差調查流程，由QA進行偏差分類，重大偏差的糾正預防措施的效果由QA進行檢查，一般偏差由本部分進行檢查。QA在產品放行之前，要確保與此相關的所有偏差已進行調查。調查程序經過驗證，對確實有效的糾正或預防措施，要納入管理標準68偏差的管理要求為了便于追蹤，各單位按重大、一般偏差分別建立臺賬，偏差臺賬見附錄C，包括：偏差編號、批號、生產日期、偏差內容、原因以及措施等內容。QA負責匯總全公司的重大偏差。每個偏差均要給定唯一編號，編號原則：能歸結為某個產品的偏差編號原則例如：XXX-XX-XX-MM為重大偏差C為一般偏差偏差年流水號年號產品號偏差的管理要求為了便于追蹤，各單位按重大、一般偏差分別建立臺69偏差管理要求不能歸結為某個產品的偏差編號原則：按單位代碼加年號加年流水號（兩位）加識別碼（M為重大偏差C為一般偏差）編制。偏差管理要求不能歸結為某個產品的偏差編號原則：按單位代碼加年70偏差檔案偏差應形成偏差調差檔案，偏差調差檔案材料包括：一份偏差調查表(偏差調差表一式兩份，一份作為BRP流程再造或相關記錄的附件，隨BPR一同保存)，發生偏差的本工序的批生產記錄復印件，相關調查記錄、糾正預防措施，如有必要應附上后工序生產情況直至成品雜質檔案。產品年度總結中要列表匯總與產品有關的所有重大和一般偏差的批號、偏差項目及程度、原因以及采取的措施，進行分析評估。偏差檔案偏差應形成偏差調差檔案，偏差調差檔案材料包括：一份偏71驗證一般要求及注意事項課件72驗證一般要求及注意事項驗證一般要求及注意事項73驗證目的驗證方針摘要：我們已經充分認識到對藥品生產各環節操作的驗證對醫藥工業的價值。合理的驗證程序將帶來技術方面及其他商業方面的好處，包括商業化中，必須要符合或超越日益增加的驗證需求。范圍：該方針應用于工藝設備、質量體系、動力、輔助系統及影響藥品質量、含量、純度或由驗證工作小組所確定的工序。驗證目的驗證方針74驗證的定義驗證時組織良好的技術系統，由適當的書面方案引導，目的是提供一種醫藥產品、非活性成分及用于商業的制劑成品是在確保藥品質量、純度、含量和一致性的受控狀態下生產的科學依據。驗證的定義驗證時組織良好的技術系統，由適當的書面方案引導，目75驗證的目的和好處改善車間及工藝的可靠性提高首次成功的機會確保所有的系統、工藝及直接或間接影響產品質量的工序將最終被確定、描述、驗證及形成可接受的文檔。能獲得用于達成物料，能源及時間節約的生產數據。在所有技術操作中尋求持續的改進。確保產品，建筑構造，工藝及質量規格發生改變時要經過充分的驗證。驗證的目的和好處改善車間及工藝的可靠性76驗證的目的和好處改善車間及工藝的可靠性提高首次成功的機會確保所有的系統、工藝及直接或間接影響產品質量的工序將最終被確定、描述、驗證及形成可接受的文檔。能獲得用于達成物料，能源及時間節約的生產數據。在所有技術操作中尋求持續的改進。確保產品，建筑構造，工藝及質量規格發生改變時要經過充分的驗證。驗證的目的和好處改善車間及工藝的可靠性77驗證的應用現有產品：現有產品的生產工藝和分析控制應當被檢查以評估對每種產品來說都需要驗證。驗證應當使用驗證工作小組所確定的高優先級的產品，在一種正常生產的狀態下進行。驗證的應用現有產品：現有產品的生產工藝和分析控制應當被檢查以78變更控制程序的驗證所有驗證過的設備和工藝的變更應根據現場變更控制程序評估及進行。在設備、設施、工藝等對產品質量會產生潛在影響的變更需要進行驗證。風險評估用來進行驗證的未來預測。變更控制程序的驗證所有驗證過的設備和工藝的變更應根據現場變更79驗證計劃所有驗證活動都要進行策劃。驗證計劃的關鍵組成部分應明確定義并在驗證主計劃或類似文件中寫明。驗證主計劃，也稱項目驗證計劃，是項目工程整個驗證計劃的概述。主要包括設施、設備和系統，用以證明藥物生產的條件符合GMP環境的要求，確保該生產線項目所有方面被評估，確保驗證范圍內的相關部分和系統全部被評估，直接影響項目包括可能對產品質量有直接影響的過程步驟、設備和系統；沒有直接影響和沒有影響的項目包括對產品質量僅有有限影響或者沒有影響的過程步驟、設備和系統。驗證計劃所有驗證活動都要進行策劃。驗證計劃的關鍵組成部分應明80驗證目的驗證主計劃，包括：驗證目的、驗證范圍、所遵循的法規標準、被驗證的廠房設施、系統、設備、生產工藝、驗證的組織機構、驗證合格的標準、驗證文件管理要求、驗證大體進度計劃等內容。驗證主計劃，說明了職責劃分情況，并驗證團隊成員的責任和義務。它包含了所有必需的規程來保證整個項目的設施驗證。隨著驗證的進展，如果程序上有變動，它會做適當的調整。驗證進度表將根據需要而重新發布以盡可能準確的反映持續的驗證狀態以及出現的變更。驗證目的驗證主計劃，包括：驗證目的、驗證范圍、所遵循的法規標81驗證目的本驗證主計劃的目的是描述生產線的驗證程序，并對驗證活動進行了適當的安排。本驗證主計劃用作生產線所有設施的運行依據及生產設備試車及生產的依據。驗證目的本驗證主計劃的目的是描述生產線的驗證程序，并對驗證活82驗證范圍在本次驗證中，驗證主計劃包括但不限于：要進行驗證的系統和設備的確認及描述要進行驗證的工藝的確認及描述對現有的和新的工藝的工藝驗證指導方針的描述SOP和培訓需求‘驗證活動完成的大體時間校驗、維護和變更的控制達標標準和對GMP系統、設備和驗證過程的評估清洗驗證文件需求驗證活動完成的大體時間驗證范圍在本次驗證中，驗證主計劃包括但不限于：83驗證范圍驗證主計劃的所有內容在批準時都是最新的。隨著驗證工作的進展，驗證主計劃里的內容可能會發生改變，因此，需要根據反映計劃變更及完成情況的需要而及時進行修訂。所有先期的版本要保存好以做參考之用。驗證進度表根據盡可能準確反映持續的驗證狀況的需要而更新。驗證范圍驗證主計劃的所有內容在批準時都是最新的。隨著驗證工作84職責與分工為保證驗證工作的順利進行，特成立驗證工作小組，并明確各成員職責與分工。驗證工作小組成員簡介（包括主要負責人的工作、職責）職責與分工為保證驗證工作的順利進行，特成立驗證工作小組，并明85職責與分工單位職責與分工（如生產車間、動力處、計量室、QA\QC等）為了劃分清楚責任，避免混亂和錯誤，在方案的每個驗證任務中均需要劃分好職責，特別是下面的項目：技術信息來源方案的編寫方案的批準測試材料供應驗證活動的協調校驗方案的執行分析測試結果的編輯與分析報告的準備報告的批準職責與分工單位職責與分工（如生產車間、動力處、計量室、QA\86職責與分工文件的起草、審核者、批準者的要求文件起草人：為具有一定資質的專業技術人員或管理人員，對為文件的準確性與否直接承擔直接責任，包括文件中的數據、結論、陳述及參考標準。文件審核人員：通常為專業技術人員。審核人員的簽字確保文件準確可靠，并同意其中內容與結論。驗證實施人員：嚴格按照文件要求實施驗證，觀察現象并做好驗證原始記錄，對實施驗證的結果負責。職責與分工文件的起草、審核者、批準者的要求87職責與分工文件的起草者、審核者、批準者要求：生產負責人：將負責日后正常的生產運行。應當通過驗證熟悉并掌握保持穩定生產的關鍵因素，以便履行各自的職責。此外，應提供驗證所需要的資源、人員、材料、時間及服務。其簽字職責與分工文件的起草者、審核者、批準者要求：88職責與分工文件的起草者、審核者、批準者要求：QA負責人：簽字批準，以保證驗證方法、有關試驗標準、驗證實施過程及結果符合GMP規范、相關標準要求或企業內控標準的要求。公司總經理：因為驗證文件是重要的質量體系文件，直接關系到驗證活動的科學性、有效性以及將來產品質量水平。因此，必須得到最高管理機構的認可和批準。職責與分工文件的起草者、審核者、批準者要求：89資源完成每一項驗證方案預計所需的時間將包含在驗證進度表中，預計的時間是在假定一切順利沒有特別的耽擱的情況下所定的，因此這種估計是沒有無法預料或沒有想到的事情發生的情況下保守的設定。每一個驗證都作為一個單獨的活動。在評估中不會因經濟規模的大小而有所減少，正如用相同的工藝的不同產品的驗證、或不同的生產設備使用的清洗方法會在方案的準備、執行和報告準備中節約很多時間。在整個過程中，會按進度表適當的安排培訓。資源完成每一項驗證方案預計所需的時間將包含在驗證進度表中，預90設施的描述生產區包裝區輔助區倉儲區質量檢驗與過程控制室輔助系統及公用設施（純化水系統、壓縮空氣系統、真空系統、空調系統）設施的描述生產區91設施的描述支持系統及系統驗證狀況及驗證表為確保適當GMP制藥環境的最低要求，以下系統應該被驗證并確認有效：純化水系統、空調系統、壓縮空氣系統設備描述（主要生產設備清單及驗證表、主要計量設備清單、中間過程控制用設備儀器清單）設施的描述支持系統及系統驗證狀況及驗證表92設施的描述清洗驗證（設備預清洗驗證，殘留物及微生物限度檢測；設備清洗驗證，活性成分殘留、微生物限度檢測）工藝驗證（可能需包括小試、中試、批量化生產）人流與物流（阻止無關人員進入生產區域，固體制劑生產全過程均在生產控制區內，參觀者進入生產控制區必須按照相關的程序進行；物料盡量單向流動，應考慮干凈的和污染的原料與設備附件的交叉，固體物料使用升降機等工具或托盤進行輸送）設施的描述清洗驗證（設備預清洗驗證，殘留物及微生物限度檢測；93驗證方法驗證步驟方法按照公司過程驗證管理程序要求執行計劃的修訂和變更必須經同一人，或者認可初始計劃的被授權者批準。針對不同的需要進行驗證工作的項目分別制定驗證方案驗證計劃明確了文件化的要求，其實是實施GMP的起點。按照周密制定的驗證計劃進行驗證并做好記錄驗證文件和記錄的要求必須遵循驗證主計劃驗證材料的書面文件及其電子版本均由QA按照相關文件管理標準進行管理。驗證方法驗證步驟方法按照公司過程驗證管理程序要求執行94驗證方法驗證步驟方法按照公司過程驗證管理程序要求執行計劃的修訂和變更必須經同一人，或者認可初始計劃的被授權者批準。針對不同的需要進行驗證工作的項目分別制定驗證方案驗證計劃明確了文件化的要求，其實是實施GMP的起點。按照周密制定的驗證計劃進行驗證并做好記錄驗證文件和記錄的要求必須遵循驗證主計劃驗證材料的書面文件及其電子版本均由QA按照相關文件管理標準進行管理。驗證方法驗證步驟方法按照公司過程驗證管理程序要求執行95驗證方法廠房、設施的驗證：（1）設計要求（2）廠房驗收（3）布局驗收純化水系統驗證：首先作純化水，注滿水后，開啟高壓水泵，往用水點打水，試壓，檢測新增加及改造管路有無泄漏；檢漏后，用循環水泵循環15分鐘后，打開排水閥，邊循環邊排放；開啟蒸汽，按照純化水貯罐與管路消毒清洗規程清洗貯罐及管路；管路消毒后，用純化水沖洗，最后沖洗至使用點電導率與進口電導率一致。取樣送檢，合格后按照驗證方案組織進行。若不合格，則進行原因分析，并采取相應措施，直至合格。驗證方法廠房、設施的驗證：96驗證方法純化水系統驗證：驗證周期定為三個階段：第一周為1個月。第二周為一個季度。第三周期為一年。每一周期驗證結束后，整理驗證原始數據，寫出驗證小結，整個驗證結束后，整理驗證原始數據及驗證小結，寫出驗證報告。驗證方法純化水系統驗證：驗證周期定為三個階段：第一周為1個月97驗證方法空調系統驗證：首先，用一次性抹布擦拭除濕機主機箱內壁及其它設施，拆下所有過濾器，對風管、各種閥門、機組內部，風機及所有盤管進行清理，擦洗，清除鐵屑，粒子、塵土、油污等微粒、雜物，對所有盤管進行清洗和壓縮空氣吹掃，全部清洗干凈。各班組對各區域的潔凈室進行清洗，按照SOP要求清洗潔凈室，對潔凈區進行全面（包括墻面、頂棚、地面及門窗）清掃和擦洗。驗證方法空調系統驗證：98驗證方法空調系統驗證：對系統進行適當的空氣平衡調整，待系統的各區域風量基本達到平衡后。調整風量，調整各房間壓差。再開機至少12小時，進行全面的清掃吹洗風道系統。調整溫濕度測試潔凈室風量，并計算換氣次數；調整潔凈室壓差，測試潔凈室照度；QC測試潔凈室懸浮粒子及沉降菌。測試合格后，按照驗證方案組織進行驗證工作。若不合格，則進行原因分析，并采取相應措施，直至測試合格。驗證周期定為三個階段：第一周為1個月。第二周為一個季度。第三周期為一年。每一周期驗證結束后，整理驗證原始數據，寫出驗證小結，整個驗證結束后，整理驗證原始數據及驗證小結，寫出驗證報告。驗證方法空調系統驗證：99驗證方法壓縮空氣系統驗證：由該系統供應的直接接觸產品的壓縮空氣將被檢測懸浮粒子、沉降菌等項目。驗證方法壓縮空氣系統驗證：由該系統供應的直接接觸產品的壓縮空100驗證方法設備驗證：IQ安裝確認，是指機器設備安裝后進行的各種系統檢查及技術資料的文件化工作。IQ應確保設備正確的安裝，也就是說，要根據廠商的說明書，合理的工程實踐及GMP要求。驗證方法設備驗證：101驗證方法設備驗證：IQ文檔應包含下述項目：驗證設備的描述與設備使用相關的輔助及動力系統的描述環境描述和產品接觸或不接觸的設備的材質相關的校驗，預防性維護，技術圖紙及備用部件。驗證方法設備驗證：102驗證方法設備驗證：OQ運行確認，為證明設備或系統達到設定要求而進行的各種運行試驗及文件化工作。OQ是對設備關鍵功能的測試，諸如控制、指示、警報、聯動裝置及操作范圍，還應確認校驗狀況。驗證方法設備驗證：103驗證方法設備驗證：OQ方案應包含下述項目：基本目標驗證的設備/工藝的基本描述關鍵設備/工藝參數列表一種或幾種檢測，包括：檢測的明確的目標；檢測方法；可接受的標準。PQ性能確認，為證明設備或系統達到設定性能的試驗，就生產工藝而言，也可以指模擬生產試驗。驗證方法設備驗證：104驗證方法清洗驗證首先對所有的生產設備進行預清洗驗證，預清洗驗證合格后，再進行清洗驗證。同時，進行設備清潔有效期的驗證工作。清洗驗證同工藝驗證同步進行。驗證方法清洗驗證105驗證方法工藝驗證：進行工藝驗證的前提是：空調系統正常運行至少一周，檢測數據合格；純化水系統正常運行至少一周，各用水點理化、微生物限度指標檢測數據合格；驗證所需要的設備的IQ\OQ\PQ均已完成；所需要使用的設備、操作間等均已進行測定清潔；所有使用的制劑原輔料、內包裝材料均按照規定的標準進行檢驗并符合；直接與物料接觸的如干燥空氣、壓縮空氣等，檢測合格；半成品、成品檢驗分析方法已經通過驗證；相關的SOP\BPR已經起草，審核，并獲得批準，且操作人員已經進行培訓，并考核合格。驗證方法106驗證方法驗證方法：使用規定供應商的原輔料，使用中試確定的生產工藝及工藝控制參數，確定各生產步驟工序的控制指標及關鍵工藝的控制參數，并根據各步半成品的質量情況，對各生產步驟工序的工藝控制參數進行適當調整，最終確認正式生產工藝及工藝控制參數。連續進行至少三批。驗證方法驗證方法：使用規定供應商的原輔料，使用中試確定的生產107驗證方法混合驗證：是指在所得的產品在最后的壓片前進行的混合過程的驗證，以確認產物的均一性。可囊括在工藝驗證內。檢驗方法驗證：所使用的原輔料、包裝材料等檢驗方法的驗證產品、半成品等檢驗方法的驗證設備清潔殘留物取樣方法、檢驗方法的驗證。驗證方法混合驗證：是指在所得的產品在最后的壓片前進行的混合過108驗證方法微機系統驗證：是建立文件來證明微機系統的開發符合質量工程的原則，能夠提供滿足用戶需求的功能并且能夠穩定長期工作的結果。對于設備本身帶有的微機操作控制系統，要求生產制造商盡量提供相關的微機操作控制系統驗證資料，或根據設備本身的微機操作控制系統，進行適當的微機操作控制系統驗證。部分微機系統驗證可以包括在設備PQ中。驗證方法微機系統驗證：是建立文件來證明微機系統的開發符合質量109驗證方法供應商驗證：對于需要進行原輔料、包裝材料供應商變更的情況，首先對新供應商進行審計確認，審計合格后，進行新供應商原輔料、包裝材料的采購，并按照拜耳公司的要求制定相應的驗證方案及樣品穩定性考察方法。按照批準的驗證方案組織進行相應的供應商變更驗證工作，驗證結束后，按照批準的樣品穩定性考察方案進行留樣考察，視驗證及穩定性考察結果，給定驗證報告，上報公司批準。驗證方法供應商驗證：對于需要進行原輔料、包裝材料供應商變更的110驗證接受標準原則：一個驗證程序的可接受標準構成了接受或否定驗證的基礎。因為這個原因，標準必須要認證的研究書寫，定義檢測的頻率，檢測的限度及可接受的結果。為了避免曲解，標準中的內容只要可能應盡量定量。驗證接受標準原則：一個驗證程序的可接受標準構成了接受或否定驗111驗證接受標準廠房、設施的驗證：施工嚴格按照設計圖紙進行。廠房設施、布局按照設計圖紙進行檢查驗收。純化水系統驗證：由純化水系統所制的水應符合企業內部標準。微生物方面，應設置警報標準和處置標準的監控。空調系統驗證：懸浮粒子、沉降菌水平應符合企業內部標準。懸浮粒子、沉降菌水平應設置警報標準和處置標準的監控。懸浮粒子、沉降菌水平溫濕度水平應保持與工藝和產品特性的需求一致。壓差、換氣次數、氣流應與通風設計圖中制定的一致，并符合企業內部標準。驗證接受標準廠房、設施的驗證：施工嚴格按照設計圖紙進行。廠房112驗證接受標準壓縮空氣系統驗證：對于懸浮粒子、沉降菌水平，潔凈房間應符合GMP標準。懸浮粒子、沉降菌水平應設置警報標準和處置標準的監控。對于總油量，符合壓縮空氣國家標準。對于壓縮空氣中水蒸氣含量，符合生產商標準及國家標準。設備驗證：標準基于下述原則建立：對廠商標準的安裝確認；對設備特殊用途的安裝確認；設備特殊用途的運行確認；與成品可接受的特性相一致的對預先確認的變數的運行及性能確認。驗證接受標準壓縮空氣系統驗證：對于懸浮粒子、沉降菌水平，潔凈113驗證接受標準清洗驗證：設備預清洗：由于設備為新設備，無化學品殘留，確定為目檢污染、取樣部位表面的顆粒殘留物、油脂殘留和微生物限度檢查。設備清洗驗證：計算殘留物限度標準，并取樣測定。驗證接受標準清洗驗證：114驗證接受標準工藝驗證：標準必須要基于下述原則：有環節應達到預期的目的；工藝所生產的結果應符合或超過預定的質量規范；關鍵工藝參數應符合；工藝可重現。混合驗證：同工藝驗證檢驗方法驗證：檢驗方法驗證，主要包括準確度、精密度、專屬性、檢測限、定量限、線性、范圍、粗放性和耐用性等9個方面。驗證接受標準工藝驗證：標準必須要基于下述原則：有環節應達到預115驗證接受標準微機系統驗證：主要包括物料控制與管理系統、生產工藝及控制系統、公用設施控制系統。標準基于下述原則建立：安裝確認，保證系統的安裝符合設計標準，并保證所需技術資料齊全；運行確認，在一個與正常工作環境隔離的測試環境下實施，應模擬生產環境。保證系統和運作符合需求標準；性能確認，在正常生產環境下進行測試，為了確認系統運行過程的有效性和穩定性。對于設備本身帶有的微機操作控制系統，可以包括在PQ中。驗證接受標準微機系統驗證：主要包括物料控制與管理系統、生產工116驗證接受標準供應商驗證：所使用的原輔料、包裝材料變更，首先必須對新供應商進行審計確認，審計合格后，才允許進行變更。進行新供應商原輔料、包裝材料的采購，制定相應的驗證方案及樣品穩定性考察方案。按照批準的驗證方案組織進行相應的供應商變更驗證工作，驗證結束后，按照批準的樣品穩定性考察方案進行留樣考察，視驗證和穩定性考察結果，給定驗證報告，上報公司審批。其接受標準同工藝驗證。驗證接受標準供應商驗證：所使用的原輔料、包裝材料變更，首先必117周期性再驗證再驗證方針將在再驗證SOP中被定義。通常，設備驗證不需要周期性再驗證。如果趨勢分析顯示一個工藝的早期警告標記超出了控制，或由于工藝的原因，一批生產出現了差錯，這時便需要進行再驗證。對于一個清洗工藝，已建立的最壞狀況設想（例如，最難清洗產品生產后的清洗），在最初驗證后，應有規律的進行檢測以確保工藝的重現性。周期性再驗證再驗證方針將在再驗證SOP中被定義。通常，設備驗118文件參照公司文件過程驗證管理程序要求執行。所有的驗證文檔將保存在操作室并設置它的權限。文檔要整理到一個櫥柜中，保存好所有驗證文檔的原本。驗證文檔要隨時保存。文件參照公司文件過程驗證管理程序要求執行。所有的驗證文檔將保119驗證總要求異常情況的處理：遇到任何異常情況均應記錄在驗證報告中，并針對異常情況，制定詳細的預防措施，避免出現質量問題。檢驗不合格項目，必須確認查找原因，采取措施加以解決，并重新取樣檢驗合格后，方能夠繼續進行驗證工作。若驗證檢驗項目不合格，而當時生產崗位正在進行生產，具體處理措施如下：首先根據驗證檢驗不合格的項目及指標判斷對產品質量的影響程度；對所涉及到的所有批次的產品質量檢驗情況進行分析判斷，確認影響程度；根據具體檢驗指標情況，并結合產品性質等制定相應的糾正預防措施；根據驗證檢驗不合格的項目，按照指定的糾正預防措施進行整改。整改期間，生產區域不得進行生產操作，且整改結束后，檢測合格后方可重新進行生產；根據具體情況對涉及的SOP進行修訂。驗證總要求異常情況的處理：遇到任何異常情況均應記錄在驗證報告120驗證總要求數據處理：車間接到QC出具的檢驗報告后，記錄檢驗結果數據并及時向QA匯報，對數據進行匯總并作出分析處理。在每一周期結束后，對本周期內的檢驗數據進行匯總并作出分析處理，寫出周期性小結，整個驗證結束后，根據整個周期內的檢驗數據及周期性小結，寫出驗證結論。驗證總要求數據處理：車間接到QC出具的檢驗報告后，記錄檢驗結121驗證產品及過程簡介驗證產品生產過程簡介：如流程圖生產工藝驗證重要控制點：如各工序詳細工藝控制點，原輔料供應商的說明，供應商生產工藝驗證品種質量標準（注冊標準、內部放行質量標準、穩定性質量標準）驗證產品及過程簡介驗證產品生產過程簡介：如流程圖122驗證進度表考慮到其重大影響，支持系統需要首先驗證考慮到對成品質量的影響，主要生產設備作為第二順序驗證當所有的支持系統和主要生產設備通過驗證驗證之后，開始清洗工藝驗證當所有的支持系統和主要生產設備通過驗證驗證之后，開始生產工藝驗證最后，對成品的化學和微生物質量沒有直接影響的其他所有的次要設備都要驗證。驗證進度表考慮到其重大影響，支持系統需要首先驗證123驗證進度表完成每一項驗證方案預計所需的時間將包含在驗證進度表中，預計的時間是在假定一切順利沒有特別的耽誤的情況下訂的，因此，這種估計是在沒有無法預料的事情發生的情況下保守的設定。每一個驗證都作為一個單獨的活動在整個過程中，會按進度表適當的安排培訓驗證進度表完成每一項驗證方案預計所需的時間將包含在驗證進度表124驗證進度表廠房、設施的驗證純化水系統的驗證空調系統的驗證壓縮空氣系統設備驗證：涉及的所有生產設備均需要組織進行驗證。清洗驗證：設備預清洗、清洗驗證及清潔有效期確認。驗證進度表廠房、設施的驗證125驗證進度表工藝驗證：小試、中試、批量化生產，該驗證工作進行前提是：空調系統、純化水系統驗證檢測合格，設備IQ\OQ組織進行完畢，新生產設備預清洗驗證工作結束。混合驗證：共工藝驗證檢驗方法驗證：成品、半成品及所使用的原輔料、包裝材料檢驗方法的驗證；設備清洗驗證過程中，確認設備最難清潔部位及取樣點；確定殘留物限度；確定取樣方法，組織進行取樣方法驗證。驗證進度表工藝驗證：小試、中試、批量化生產，該驗證工作進行前126驗證進度表供應商驗證：對于其他進行原輔料，內包裝材料供應商變更的情況，確定新供應商及驗證方案，驗證工作結束后，根據驗證報告結果報公司審批。驗證進度表供應商驗證：對于其他進行原輔料，內包裝材料供應商變127偏差管理標準偏差管理標準128定義偏差:對已批準的指令或已建立的標準的偏離定義偏差:對已批準的指令或已建立的標準的偏離129分類根據來源分為三類1與生產有關的偏差，在生產或檢驗過程中發生的與已批準的文件或已批準的文件或規定不相符的偏差。主要包括但不限于以下內容：實際操作工藝參數、操作要求、反應現象偏離已批準的工藝規程、SOP、BPR的規定，包括操作溫度、PH、工藝時間限定、投料量偏差等；單批收率超出規定范圍；中間體、成品質量不合格。分類根據來源分為三類130分類2與生產條件有關的偏差，主要包括但不限于以下內容：水、電、蒸汽、壓縮空氣等動力系統的異常供應生產設備發生的影響正常生產的故障。儀器儀表的校驗偏差，以及發生的影響正常生產的故障環境控制的異常偏差分類2與生產條件有關的偏差，主要包括但不限于以下內容：131分類3其他偏差，主要包括但不限于以下內容：產品在有效期內不合格的，或產品留樣檢測不合格的售出產品因質量問題引起投訴的產品在有效期內因存在安全隱患，必須召回的違背已經制定的操作規程和管理標準要求的行為分類3其他偏差，主要包括但不限于以下內容：132類型根據偏差的性質、對產品質量和安全影響程度分為兩類：重大偏差和一般偏差。重大偏差：分為以下幾種成品質量不合格中間體質量項目第一次發生不合格，QA和車間應徹底調查此不合格項目發生的原因，包括會不會影響下一步中間體的質量和收率，是否影響終產品的質量。如果此類不合格導致下步中間體不合格，或導致下步中間體收率降低5%以上，或導致終產品雜質增大，以及導致終產品增加新的雜