阿司匹林的應用降低了心血管疾病的病死率和發病率。但其有限的抗血小板效果及阿司匹林抵抗現象驅使人們尋找更有效的抗血小板藥物。阿司匹林的應用降低了心血管疾病的病死率和發病率。但其有限的抗氯吡格雷的活化活性代謝物SR26334非活性代謝物CYP2C19是氯吡格雷活化的重要催化酶氯吡格雷的活化活性代謝物非活性代謝物CYP2C19是氯吡格雷氯吡格雷：藥效動力學特性活性代謝物與血小板P2Y12受體不可逆結合,使血小板永久失活口服后2小時起效，連續用藥3-7天達穩態(聚集率抑制40-60%),停藥5天恢復女性作用弱于男性，腎功能障礙病人作用減弱氯吡格雷：藥效動力學特性活性代謝物與血小板P2Y12受體不可背景

冠心病合并慢性腎病的患病率為24.8%，氯吡格雷治療這類患者能否獲得理想療效出血風險是否增加?氯吡格雷治療冠心病

合并慢性腎病的系統評價

張麗，翟所迪中國藥學雜志2010

45卷

24期1933背景氯吡格雷治療冠心病

合并慢性腎病的系統評價

張麗，翟所迪

合并CKD3期主要終點事件發生情況

張麗，翟所迪中國藥學雜志2010

45卷

24期1933

合并CKD3期主要終點事件發生情況張麗，翟所迪中國藥學

合并CKD3期出血的發生情況

張麗，翟所迪中國藥學雜志2010

45卷

24期1933

合并CKD3期出血的發生情況張麗，翟所迪中國藥學雜志結論氯吡格雷治療冠心病合并CKD患者，對于CKD及亞組CKD1、2期的Meta分析結果表明，盡管治療組增加了出血的發生率，但是治療組的心血管死亡、心肌梗死、腦卒中的終點事件發生率的降低，對臨床治療方案有參考價值，臨床醫生可在密切監控出血風險情況下，采用氯吡格雷治療的方案，以達到患者獲益的目的氯吡格雷治療合并CKD3期患者終點事件的發生率增高，且出血風險也大大提高，治療上弊大與利，臨床上沒有使用的意義，不建議對這類患者選用此藥藥師應提醒醫生，氯吡格雷治療冠心病合并CKD患者有必要進行亞組分期，以避免CKD3期患者誤用張麗，翟所迪中國藥學雜志2010

45卷

24期1933結論氯吡格雷治療冠心病合并CKD患者，對于CKD及亞氯吡格雷：藥物基因組學CYP2C19慢代謝者氯吡格雷的活化降低，活性代謝物減少，抗血小板活性降低慢代謝者<<中間代謝者<快代謝者、超快代謝者氯吡格雷：藥物基因組學CYP2C19慢代謝者氯吡格雷的活化降我國漢族CYP2C19基因型分組的構成比CYP2C19多態性是氯吡格雷反應多樣性的原因之一我國漢族人中約14％的人群屬CYP2C19慢代謝者，這部分人體內的活性氯吡格雷生成速率緩慢。我國漢族CYP2C19基因型分組的構成比CYP2C19多態性CYP2C1910CYP2C1910CYP2C19慢代謝型患者服用氯吡格雷療效不充分MegaJLetal.NEngJMed2009;360onlinejournal2009年初法國Mega率領的研究小組，在不同CYP2C19基因型ACS患者中，觀察到慢代謝型患者隨訪一年的心血管事件率明顯上升。心梗/卒中/心血管死亡支架血栓形成CYP2C19慢代謝型患者服用氯吡格雷療效不充分MegaJ2010年3月12日美國FDA關于氯吡格雷安全性

重要警示

波立維主要依賴于CYP2C19代謝生成活性代謝產物，發揮抗血小板療效。常規劑量的波立維在CYP2C19慢代謝型患者，體內活性代謝物生成減少，抑制血小板聚集功能下降慢代謝型的ACS或接受PCI治療的患者，常規劑量波立維治療下心血管事件率較正常代謝型患者上升CYP2C19基因型在是可以檢測的，檢測結果可作為醫生調整治療策略的參考標準對于CYP2C19慢代謝型患者，可考慮調整治療策略2010年3月12日美國FDA關于氯吡格雷安全性

重要警示替格瑞洛新型的抗血小板藥物課件替格瑞洛新型的抗血小板藥物課件2010年3月美國FDA最新波立維安全性警示通告：

對波立維與PPI聯合用藥的警示維持09年11月

推薦意見2010年3月美國FDA最新波立維安全性警示通告：

對波立維替格瑞洛新的口服抗血小板藥物環戊基三唑嘧啶類（CPTPs）歐盟于2010年12月批準了替格瑞洛片劑的上市申請美國于2011年7月CFDA于2012年11月22日替格瑞洛新的口服抗血小板藥物歐洲替格瑞洛-多項國內外指南Ⅰ類推薦2010ESC/EACTS心肌血運重建指南12011ESC非ST段抬高ACS指南22012ESC心血管疾病預防指南32012ESCSTEMI指南4美國2011AHA/ACCF二級預防指南72011ACCF/AHASCAIPCI指南82012ACCP抗栓指南92012ACCF/AHA非ST段抬高ACS指南102013ACCF/AHASTEMI指南11中國2012中國PCI指南52012中國非ST段抬高ACS指南6加拿大2011CCS門診患者抗血小板治療應用指南121.WijnsW,etal.EuropeanHeartJournal(2010)31,2501–2555;2.HammCW,etal.EurHeartJ.2011Dec;32(23):2999-3054；3.EuropeanHeartJournaldoi:10.1093/eurheartj/ehs092[Epubaheadofprint];4.StegPG,etal.EuropeanHeartJournaldoi:10.1093/eurheartj/ehs215;5.中華醫學會心血管病學分會介入心臟病學組.中華心血管病雜志.2012;40(4):271-2776.中華醫學會心血管病分會中華心血管病雜志May2012.40(5):353-3677.SmithSCJr,etal.Circulation.2011Nov29;124(22):2458-2473；8.LevineGL,etal.JAmCollCardiol.2011;58:2550-2583；9.GuyattGH,etal.CHEST.2012;141:7S-47S；10.JneidH,etal.Circulation.2012;126:00-00.DOI:10.1161/CIR.0b013e318256f1e0;11.OGara

PT,etal.Circulation.publishedonlineDecember17,2012；12.BellAD,etal.CanJCardiol.2011May-Jun;27SupplA:S1-S59；歐洲替格瑞洛-多項國內外指南Ⅰ類推薦2010ESC/EAC回顧P2Y12

受體生物學和現有的拮抗劑回顧替格瑞洛的基本藥理學特性發現

–原理和結構受體結合和相互作用代謝和PK/PD替格瑞洛：新型抗血小板藥物回顧P2Y12受體生物學和現有的拮抗劑替格瑞洛：新型抗血小激活的血小板是ACS中血栓形成的核心血小板經過3個步驟，促使血栓形成粘附激活聚集斑塊破裂導致血小板粘附在暴露的血管內皮下組織粘附的血小板被激活激活的血小板不斷聚集，在受損部位聚合成由激活的致血栓性血小板膜構成的塊狀物213VorchheimerDA,etal.MayoClinProc.2006;81:59-68;DaviesMJ.Heart.2000;83:361-366.

激活的血小板是ACS中血栓形成的核心血小板經過3個步驟，促使在激活及血凝塊形成過程中，

血小板形態的改變KuwaharaM,etal.ArteriosclerThrombVascBiol.2002;22:329-334.流動的圓盤狀血小板滾動的球形血小板半球狀血小板血凝塊形成攤開的血小板血小板激活，釋放ADP在激活及血凝塊形成過程中，

血小板形態的改變KuwaharaAngiolilloDJ&UenoM.JAmCollCardiolInterv2011;4:411–414直接作用前體藥物西洛他唑替格瑞洛坎格雷洛普拉格雷氯吡格雷腸道吸收腸道吸收血小板激活啟動血小板聚集穩定血小板聚集血小板激活血小板激活活性代謝產物血小板激活經肝臟CYP代謝經肝臟CYP代謝經肝臟CYP代謝無活性代謝產物酯酶顆粒分泌Ca2+活化Ca2+流出形狀改變CV-1207-Br-0223

有效期至2013年7月AngiolilloDJ&UenoM.JAmCStoreyRFCurrPharmDes2006;12:1255–1259血小板抑制劑的靶點血栓素A25HTP2Y12ADPADPADP5HT血小板活化P2Y15HT2APAR-1PAR-4致密小體血栓形成形狀改變aIIbb3aIIbb3纖維蛋白原aIIbb3聚集放大Alpha小體凝血因子炎癥介質TPa凝血GPVI膠原ATPATPP2X1阿司匹林x噻氯匹定

氯吡格雷

普拉格雷活性代謝產物x替格瑞洛坎格雷洛依利格雷GPIIb/IIIa拮抗劑xVORAPAXARE5555xx肝素磺達肝癸鈉比伐盧定利伐沙班阿哌沙班達比加群凝血酶xGP，糖蛋白;PAR，蛋白酶激活受體;TP,血栓素A2/前列腺素H2StoreyRFCurrPharmDes2006;P2Y12

受體的抑制:氯吡格雷氯吡格雷a2小時血小板聚集抑制(IPA)38%[Gurbel2009:D]2小時的IPA程度16%的患者達到2小時IPA>70%

[Gurbel2009:E]最大IPA58%[Gurbel2009:F]血小板功能恢復7~10天[Plavix

PI2010:A;PlavixSmpc2010:A]GurbelPA,etal.Circulation.2009;120:2577-2585;Plavix?[packageinsert].Bridgewater,NJ:Bristol-MyersSquibb/SanofiPharmaceuticalsPartnership;2010;Plavix[Summaryofproductcharacteristics]Paris,France:SanofiPharmaBristol-MyersSquibbSNC;2010.aIPA數據來自ONSET/OFFSET研究SNOClOCH3NHSCOOHOClOCH3CV-1207-Br-0223

有效期至2013年7月P2Y12受體的抑制:氯吡格雷氯吡格雷a2小時血小板聚集氯吡格雷的潛在局限性中度的總體PD血小板抑制水平平均

IPA~55%人群中的高度變異性反應14%的患者血小板抑制水平極低

抗血小板作用起效緩慢急性期需要300-600mg的負荷劑量氯吡格雷的潛在局限性中度的總體PD血小板抑制水平AdaptedfromKauziM,etal.DrugMetabDispos.2010;38:92–99.GurbelPA,etal.JInvCardiol;2009:172–175.P-糖蛋白(ABCB1基因多態性)?有限的吸收腸道吸收酯酶85%兩步轉換肝臟

細胞色素P45015%2C19,1A2,2B62C19,2C9,3A4,2B6活性代謝產物生成的變異性遺傳多態性，以及藥物相互作用廣泛的藥效反應，無反應臨床結果?吸煙他汀,CCBPPIR-華法林*2,*17*2,*17PPIS-華法林遺傳多態性可能會導致氯吡格雷反應的變異性AdaptedfromKauziM,etal.D對于P2Y12

拮抗劑，我們還可以做什么?增加IPA水平?減少變異性?加速起效時間?圖例說明，無真實數據氯吡格雷-tmax=4-6小時對于P2Y12拮抗劑，我們還可以做什么?增加IPA水平?減替格瑞洛是環戊基三唑嘧啶類制劑(CPTP)OHOHOOHNFSNHNNNNF替格瑞洛直接起效的P2Y12

受體拮抗劑直接起效;無需代謝激活較氯吡格雷更快速抑制P2Y12受體的效應第一個可逆性結合的口服ADP受體拮抗劑給藥間期體循環中活性成分持續存在與氯吡格雷相比，血小板抑制作用更為強效、一致替格瑞洛是環戊基三唑嘧啶類制劑OHOHOOHNFSNHNNNADP,二磷酸腺苷vanGiezenJJetal.JThrombHaemost2009;7:1556–1565ADPP2Y12受體ADP與受體結合并激活受體構象變化，信號傳導替格瑞洛結合在ADP囊袋旁ADP可逆性的與受體結合，但沒有構象改變或信號傳導分離后受體完好無損替格瑞洛與P2Y12

受體結合ADP,二磷酸腺苷ADPP2Y12受體ADP與受體結合并AdaptedfromSchomigA.NEnglJMed.2009;361:1108–1111.替格瑞洛:

無需代謝激活以形成活性藥物氯吡格雷:前藥;需要代謝以形成活性藥物CYP-依賴氧化CYP1A2CYP2B6CYP2C19CYP-依賴氧化CYP2C19CYP3A4/5CYP2B6活性復合物中間代謝產物前藥替格瑞洛氯吡格雷結合P2Y12替格瑞洛:無需肝臟代謝激活血小板AdaptedfromSchomigA.NEngl臨床藥理學:替格瑞洛和氯吡格雷GurbelPA,etal.Circulation.2009;120:2577–2585.

BRILINTASummaryofProductCharacteristics2010.PLAVIX?[packageinsert].Bridgewater,NJ:Bristol-MyersSquibb/SanofiPharmaceuticalsPartnership;2010.替格瑞洛氯吡格雷化學成分CPTP噻吩并吡啶

可逆地抑制P2Y12受體是否PD的變異性與CYP2C19基因型相關否是給藥方法每日兩次(bid)每日一次(qd)30分鐘時平均的血小板聚集抑制(IPA)41%8%2小時的平均IPA89%38%臨床藥理學:替格瑞洛和氯吡格雷GurbelPA,et血小板聚集抑制:起效替格瑞洛(n=54)氯吡格雷(n=50)安慰劑(n=12)時間(小時)血小板聚集抑制（%）*P<0.0001替格瑞洛vs氯吡格雷負荷劑量替格瑞洛在穩定性CAD患者180mg的負荷劑量氯吡格雷在穩定性CAD患者中600mg的負荷劑量****AdaptedfromGurbelPA,etal.Circulation.2009;120:2577–2585.**維持劑量(T)血小板聚集抑制:起效替格瑞洛(n=54)氯吡格雷(n=5血小板聚集抑制:失效AdaptedfromGurbelPA,etal.Circulation.2009;120:2577–2585.*P<0.0001,?P<0.005,?P<0.05,替格瑞洛vs氯吡格雷08244872120168240***???替格瑞洛氯吡格雷安慰劑血小板聚集抑制率末次維持劑量時間（小時）安慰劑（n=12）替格瑞洛（n=54）氯吡格雷（n=50）血小板聚集抑制:失效AdaptedfromGurbel替格瑞洛給藥方案1,21.BRILINTACoreDataSheet,2010

2.替格瑞洛片中文說明書.2012替格瑞洛替格瑞洛替格瑞洛給藥方案1,21.BRILINTACoreDat34Clopidogrel[8]Ticagrelor[9]Prasugrel[10]ClassThienopyridineNucleosideanalogueThienopyridineProdrugYesNoYesRouteOralOralOralMetabolismHepaticHepatic(CYP34A)Intestinal,serum,hepaticMechanismofactionActivemetaboliteIRREVERSIBLYinhibitsP2Y12subtypeofADPreceptorsontheplateletsurface,whichpreventsactivationofGIIb/IIIareceptorcomplex,therebyreducingplateletactivationandaggregation;plateletsblockedbyclopidogrelareaffectedfortheremainderoftheirlifespan(~7–10days);notethatgeneticvariabilityofCYP2C19mayprecludepatientsfromthefulleffectofdrugREVERSIBLYandnoncompetitivelybindstheP2Y12subtypeofADPreceptorsontheplateletsurface,whichpreventsADP-mediatedactivationoftheGIIb/IIIareceptorcomplex,therebyreducingplateletaggregation;duetoreversibleantagonismoftheP2Y12receptor,recoveryofplateletfunctionislikelytodependonserumconcentrationsofdruganditsactivemetaboliteActivemetaboliteIRREVERSIBLYblockstheP2Y12subtypeofADPreceptorsontheplatelet,whichpreventsactivationoftheGIIb/IIIareceptorcomplex,therebyreducingplateletactivationandaggregation;plateletaggregationreturnstobaselinewithin5–9daysofdiscontinuationOnsetofaction(IPA)300–600mgloadingdosedetectedwithin2hours180mgloadingdose~41%within30minutes60mgloadingdosewithin30minutesTimetomaximalIPA6hoursafterloadingdose4–8hoursafterloadingdose4–8hoursafterloadingdoseHalf-lifeeliminationofactivemetabolite~30minutes~9hours~7hours(range2–15hours)ExcretionRenal(50%),biliary(46%)BiliaryRenal(~68%),biliary(~27%)SignificantadverseeffectsNoneIncreasedminor/majorbleedingIncreasedminor/majorbleedingContraindicationsHypersensitivity,activebleeding,significantliverimpairment,andcholestaticjaundiceHypersensitivity,activebleeding,historyofintracranialhemorrhage,hepaticimpairment,concomitantuseofstrongCYP3A4inhibitors(e.g.,ketoconazole,clarithromycin,ritonavir,atazanavir,nefazodone)Hypersensitivity,activebleeding,historyofTIA,orstrokeTable1PharmacologicpropertiesofP2Y12receptorinhibitorsusedinACS.

IPA:inhibitionofplateletaggregation.34Clopidogrel[8]Ticagrelor[9倍林達?藥品信息綜述通用名:替格瑞洛片(TicagrelorTablets)商品名:倍林達(BRILINTA)規格及劑型：90毫克/片,14片/盒,口服。用法與用量:倍林達起始劑量為單次負荷量180mg（兩片，每片90mg），然后每天兩次，每次1片（90mg）。零售價格:￥183/盒日治療費用：￥26元/日適應證：本品用于急性冠脈綜合征（不穩定性心絞痛、非ST段抬高心肌梗死或ST段抬高心肌梗死）患者，包括接受藥物治療和經皮冠狀動脈介入（PCI）治療的患者，降低血栓性心血管事件的發生率。專利情況：中國化合物專利專利號ZL99815926.3專利期：至2019年2月12日

國際專利主分類號：C07D487/04倍林達?藥品信息綜述通用名:替格瑞洛片(Ticagrelor2010年ESC/EACTS心肌血運重建指南對于

行血運重建治療的ACS患者口服抗血小板藥物的推薦EurHeartJ.2010;31:2501–2555.doi:10.1093/eurheartj/ehq277.362010年歐洲心臟病學會和歐洲心胸外科協會制定的心肌血運重建指南(ESC/EACTSGuidelinesonmyocardialrevascularization)口服抗血小板藥（OAP）NSTE-ACSSTEMI推薦等級證據水平推薦等級證據水平氯吡格雷(盡快給予600mg負荷劑量)ICIC氯吡格雷(PCI后9~12個月)IB——普拉格雷IIaBIB替格瑞洛IBIB2010年ESC/EACTS心肌血運重建指南對于

行血運重建2011年ESCNSTE-ACS指南對于口服抗血小板藥物的推薦2011年歐洲心臟病學會制定的非持續ST段抬高的急性冠脈綜合征治療指南(ESCGuidelinesforthemanagementofacutecoronarysyndromesinpatientspresentingwithoutpersistentST-segmentelevation)口服抗血小板藥（OAP）建議推薦等級證據水平替格瑞洛推薦所有處于中度至高度缺血事件風險的NSTE-ACS患者均使用替格瑞洛，不管其初始治療方案如何，并且包括那些既往接受過氯吡格雷治療的患者在內（應該在開始提格瑞擴治療時終止氯吡格雷治療）IB氯吡格雷

推薦不能接受替格瑞洛或普拉格雷治療的患者使用氯吡格雷（負荷劑量300mg，每日75mg）。IA普拉格雷除非存在危及生命的出血或其他禁忌癥，普拉格雷（60mg負荷劑量，每日10mg維持劑量）推薦用于冠狀動脈解剖情況已明確并準備進行PCI，且之前未接受過P2Y12受體拮抗劑預治療的患者（尤其是糖尿病患者）。IBHammCW,etal.EurHeartJ.2011Dec;32(23):2999-3054..2011年ESCNSTE-ACS指南對于口服抗血小板藥物2011年AHA/ACCF二級預防指南對于行PCI治療的ACS患者口服抗血小板藥物的推薦2011年美國心臟學會/美國心臟病學會基金會制定的冠脈和其他動脈粥樣硬化性血管疾病的二級預防指南(AHA/ACCFSecondaryPreventionandRiskReductionTherapyforPatientsWithCoronaryandOtherAtheroscleroticVascularDisease)口服抗血小板藥（OAP）置入裸金屬支架置入藥物洗脫支架推薦等級證據水平推薦等級證據水平替格瑞洛IAIA氯吡格雷IAIA普拉格雷IAIASmithSCJr,etal.Circulation.2011Nov29;124(22):2458-73.2011年AHA/ACCF二級預防指南對于行PCI治療的A2011年ACCF/AHA/SCAIPCI指南對行PCI治療的ACS患者口服抗血小板藥物的推薦LevineGL,etal.JAmCollCardiol.2011;58:2550-2583.39NEW2011年美國心臟學院基金會、美國心臟協會、美國心血管造影和介入學會制定的經皮冠狀動脈介入治療指南(ACCF/AHA/SCAIGuidelineforPercutaneousCoronaryIntervention)口服抗血小板藥（OAP）PCI治療時置入支架后使用12個月推薦等級證據水平推薦等級證據水平替格瑞洛IBIB氯吡格雷IBIB普拉格雷IBIB2011年ACCF/AHA/SCAIPCI指南對行PCI治2011年CCS門診患者的抗血小板治療指南對于ACS后患者口服抗血小板藥物的推薦BellAD,etal.CanJCardiol.2011May-Jun;27SupplA:S1-S59.402011年加拿大心血管學會制定的門診患者的抗血小板治療指南(TheUseofAntiplateletTherapyintheOutpatientSetting:CanadianCardiovascularSocietyGuidelines)口服抗血小板藥（OAP）NSTE-ACSSTEMI藥物治療PCI藥物治療PCI用藥≥14天用藥12個月氯吡格雷IAIAIBIIbCIB替格瑞洛IBIBIBIIbCIB普拉格雷考慮用于支架血栓風險增高的患者(IIaB)NEW2011年CCS門診患者的抗血小板治療指南對于ACS后患者口2012年ACCP指南推薦替格瑞洛用于ACS患者口服抗血小板藥物的推薦對于未行PCI治療的ACS患者，指南建議替格瑞洛90mgbid加低劑量阿司匹林優于氯吡格雷75mg/d加低劑量阿司匹林（等級2B）對于行PCI且置入支架的ACS患者，指南建議替格瑞洛90mgbid加低劑量阿司匹林優于氯吡格雷75mg/d加低劑量阿司匹林（等級2B）1.GuyattGH,etal.CHEST.2012;141:7S-47S.

2.GuyattGH,etal.CHEST.2012;141:53S-70S.412012年美國胸科醫師學會制定的抗栓治療和血栓預防指南(AntithromboticTherapyandPreventionofThrombosis,9thed:AmericanCollegeofChestPhysiciansEvidence-BasedClinicalPracticeGuidelines)口服抗血小板藥（OAP）未行PCI治療置入支架推薦等級推薦等級替格瑞洛1B1B氯吡格雷1B1B普拉格雷—1B2012年ACCP指南推薦替格瑞洛用于ACS患者口服抗血小2012年ESC心血管疾病預防指南對ACS后的二級預防中口服抗血小板藥物的推薦2012年歐洲心臟病學會制定的心血管疾病預防臨床實踐指南(EuropeanGuidelinesoncardiovasculardiseasepreventioninclinicalpractice)口服抗血小板藥（OAP）建議推薦等級證據水平替格瑞洛在冠脈綜合征的急性階段和之后12個月，推薦使用雙重抗血小板治療——替格瑞洛聯合阿司匹林，直至出現禁忌癥，如出血風險增加IB氯吡格雷

推薦不能接受替格瑞洛或普拉格雷治療的患者使用氯吡格雷（負荷劑量600mg，每日75mg）。IA普拉格雷在冠脈綜合征的急性階段和之后12個月，推薦使用雙重抗血小板治療——普拉格雷聯合阿司匹林，直至出現禁忌癥，如出血風險增加IBPerkJ,etal.EurHeartJ.2012May3.[Epubaheadofprint]2012年ESC心血管疾病預防指南對ACS后的二級預防中口服2012年中國PCI指南對行PCI治療的ACS患者口服抗血小板藥物的推薦2012年中國醫學會心血管病學分會介入心臟病學組制定的經皮冠狀動脈介入治療指南口服抗血小板藥（OAP）NSTE-ACSSTEMI推薦等級證據水平推薦等級證據水平替格瑞洛ICIB氯吡格雷

ICIC普拉格雷IIaBIB中華醫學會心血管病學分會介入心臟病學組.中華心血管病雜志.2012;40(4):271-7.2012年中國PCI指南對行PCI治療的ACS患者口服抗血替格瑞洛-新型抗血小板藥物小結*數據來自PLATO研究快速起效、作用更強、變異性小、指南推薦。1.WallentinL,etal.NEnglJMed.2009;361:1045-1057.2.Dataonfile.替格瑞洛在中國人群中治療急性冠脈綜合征的經濟學評價研究3.GurbelPA,etal.Circulation.2009;120:2577-2585替格瑞洛-新型抗血小板藥物小結*數據來自PLATO研究快速起ThanksThanks背景

冠心病合并慢性腎病的患病率為24.8%，氯吡格雷治療這類患者能否獲得理想療效出血風險是否增加?氯吡格雷治療冠心病

合并慢性腎病的系統評價

張麗，翟所迪中國藥學雜志2010

45卷

24期1933背景氯吡格雷治療冠心病

合并慢性腎病的系統評價

張麗，翟所迪CYP2C1947CYP2C19472010年3月12日美國FDA關于氯吡格雷安全性

重要警示

波立維主要依賴于CYP2C19代謝生成活性代謝產物，發揮抗血小板療效。常規劑量的波立維在CYP2C19慢代謝型患者，體內活性代謝物生成減少，抑制血小板聚集功能下降慢代謝型的ACS或接受PCI治療的患者，常規劑量波立維治療下心血管事件率較正常代謝型患者上升CYP2C19基因型在是可以檢測的，檢測結果可作為醫生調整治療策略的參考標準對于CYP2C19慢代謝型患者，可考慮調整治療策略2010年3月12日美國FDA關于氯吡格雷安全性

重要警示激活的血小板是ACS中血栓形成的核心血小板經過3個步驟，促使血栓形成粘附激活聚集斑塊破裂導致血小板粘附在暴露的血管內皮下組織粘附的血小板被激活激活的血小板不斷聚集，在受損部位聚合成由激活的致血栓性血小板膜構成的塊狀物213VorchheimerDA,etal.MayoClinProc.2006;81:59-68;DaviesMJ.Heart.2000;83:361-366.

激活的血小板是ACS中血栓形成的核心血小板經過3個步驟，促使氯吡格雷的潛在局限性中度的總體PD血小板抑制水平平均

IPA~55%人群中的高度變異性反應14%的患者血小板抑制水平極低

抗血小板作用起效緩慢急性期需要300-600mg的負荷劑量氯吡格雷的潛在局限性中度的總體PD血小板抑制水平AdaptedfromSchomigA.NEnglJMed.2009;361:1108–1111.替格瑞洛:

無需代謝激活以形成活性藥物氯吡格雷:前藥;需要代謝以形成活性藥物CYP-依賴氧化CYP1A2CYP2B6CYP2C19CYP-依賴氧化CYP2C19CYP3A4/5CYP2B6活性復合物中間代謝產物前藥替格瑞洛氯吡格雷結合P2Y12替格瑞洛:無需肝臟代謝激活血小板AdaptedfromSchomigA.NEngl倍林達?藥品信息綜述通用名:替格瑞洛片(TicagrelorTablets)商品名:倍林達(BRILINTA)規格及劑型：90毫克/片,14片/盒,口服。用法與用量:倍林達起始劑量為單次負荷量180mg（兩片，每片90mg），然后每天兩次，每次1片（90mg）。零售價格:￥183/盒日治療費用：￥26元/日適應證：本品用于急性冠脈綜合征（不穩定性心絞痛、非ST段抬高心肌梗死或ST段抬高心肌梗死）患者，包括接受藥物治療和經皮冠狀動脈介入（PCI）治療的患者，降低血栓性心血管事件的發生率。專利情況：中國化合物專利專利號ZL99815926.3專利期：至2019年2月12日

國際專利主分類號：C07D487/04倍林達?藥品信息綜述通用名:替格瑞洛片(Ticagrelor2011年CCS門診患者的抗血小板治療指南對于ACS后患者口服抗血小板藥物的推薦BellAD,etal.CanJCardiol.2011May-Jun;27SupplA:S1-S59.532011年加拿大心血管學會制定的門診患者的抗血小板治療指南(TheUseofAntiplateletTherapyintheOutpatientSetting:CanadianCardiovascularSocietyGuidelines)口服抗血小板藥（OAP）NSTE-ACSSTEMI藥物治療PCI藥物治療PCI用藥≥14天用藥12個月氯吡格雷IAIAIBIIbCIB替格瑞洛IBIBIBIIbCIB普拉格雷考慮用于支架血栓風險增高的患者(IIaB)NEW2011年CCS門診患者的抗血小板治療指南對于ACS后患者口阿司匹林的應用降低了心血管疾病的病死率和發病率。但其有限的抗血小板效果及阿司匹林抵抗現象驅使人們尋找更有效的抗血小板藥物。阿司匹林的應用降低了心血管疾病的病死率和發病率。但其有限的抗氯吡格雷的活化活性代謝物SR26334非活性代謝物CYP2C19是氯吡格雷活化的重要催化酶氯吡格雷的活化活性代謝物非活性代謝物CYP2C19是氯吡格雷氯吡格雷：藥效動力學特性活性代謝物與血小板P2Y12受體不可逆結合,使血小板永久失活口服后2小時起效，連續用藥3-7天達穩態(聚集率抑制40-60%),停藥5天恢復女性作用弱于男性，腎功能障礙病人作用減弱氯吡格雷：藥效動力學特性活性代謝物與血小板P2Y12受體不可背景

冠心病合并慢性腎病的患病率為24.8%，氯吡格雷治療這類患者能否獲得理想療效出血風險是否增加?氯吡格雷治療冠心病

合并慢性腎病的系統評價

張麗，翟所迪中國藥學雜志2010

45卷

24期1933背景氯吡格雷治療冠心病

合并慢性腎病的系統評價

張麗，翟所迪

合并CKD3期主要終點事件發生情況

張麗，翟所迪中國藥學雜志2010

45卷

24期1933

合并CKD3期主要終點事件發生情況張麗，翟所迪中國藥學

合并CKD3期出血的發生情況

張麗，翟所迪中國藥學雜志2010

45卷

24期1933

合并CKD3期出血的發生情況張麗，翟所迪中國藥學雜志結論氯吡格雷治療冠心病合并CKD患者，對于CKD及亞組CKD1、2期的Meta分析結果表明，盡管治療組增加了出血的發生率，但是治療組的心血管死亡、心肌梗死、腦卒中的終點事件發生率的降低，對臨床治療方案有參考價值，臨床醫生可在密切監控出血風險情況下，采用氯吡格雷治療的方案，以達到患者獲益的目的氯吡格雷治療合并CKD3期患者終點事件的發生率增高，且出血風險也大大提高，治療上弊大與利，臨床上沒有使用的意義，不建議對這類患者選用此藥藥師應提醒醫生，氯吡格雷治療冠心病合并CKD患者有必要進行亞組分期，以避免CKD3期患者誤用張麗，翟所迪中國藥學雜志2010

45卷

24期1933結論氯吡格雷治療冠心病合并CKD患者，對于CKD及亞氯吡格雷：藥物基因組學CYP2C19慢代謝者氯吡格雷的活化降低，活性代謝物減少，抗血小板活性降低慢代謝者<<中間代謝者<快代謝者、超快代謝者氯吡格雷：藥物基因組學CYP2C19慢代謝者氯吡格雷的活化降我國漢族CYP2C19基因型分組的構成比CYP2C19多態性是氯吡格雷反應多樣性的原因之一我國漢族人中約14％的人群屬CYP2C19慢代謝者，這部分人體內的活性氯吡格雷生成速率緩慢。我國漢族CYP2C19基因型分組的構成比CYP2C19多態性CYP2C1963CYP2C1910CYP2C19慢代謝型患者服用氯吡格雷療效不充分MegaJLetal.NEngJMed2009;360onlinejournal2009年初法國Mega率領的研究小組，在不同CYP2C19基因型ACS患者中，觀察到慢代謝型患者隨訪一年的心血管事件率明顯上升。心梗/卒中/心血管死亡支架血栓形成CYP2C19慢代謝型患者服用氯吡格雷療效不充分MegaJ2010年3月12日美國FDA關于氯吡格雷安全性

重要警示

波立維主要依賴于CYP2C19代謝生成活性代謝產物，發揮抗血小板療效。常規劑量的波立維在CYP2C19慢代謝型患者，體內活性代謝物生成減少，抑制血小板聚集功能下降慢代謝型的ACS或接受PCI治療的患者，常規劑量波立維治療下心血管事件率較正常代謝型患者上升CYP2C19基因型在是可以檢測的，檢測結果可作為醫生調整治療策略的參考標準對于CYP2C19慢代謝型患者，可考慮調整治療策略2010年3月12日美國FDA關于氯吡格雷安全性

重要警示替格瑞洛新型的抗血小板藥物課件替格瑞洛新型的抗血小板藥物課件2010年3月美國FDA最新波立維安全性警示通告：

對波立維與PPI聯合用藥的警示維持09年11月

推薦意見2010年3月美國FDA最新波立維安全性警示通告：

對波立維替格瑞洛新的口服抗血小板藥物環戊基三唑嘧啶類（CPTPs）歐盟于2010年12月批準了替格瑞洛片劑的上市申請美國于2011年7月CFDA于2012年11月22日替格瑞洛新的口服抗血小板藥物歐洲替格瑞洛-多項國內外指南Ⅰ類推薦2010ESC/EACTS心肌血運重建指南12011ESC非ST段抬高ACS指南22012ESC心血管疾病預防指南32012ESCSTEMI指南4美國2011AHA/ACCF二級預防指南72011ACCF/AHASCAIPCI指南82012ACCP抗栓指南92012ACCF/AHA非ST段抬高ACS指南102013ACCF/AHASTEMI指南11中國2012中國PCI指南52012中國非ST段抬高ACS指南6加拿大2011CCS門診患者抗血小板治療應用指南121.WijnsW,etal.EuropeanHeartJournal(2010)31,2501–2555;2.HammCW,etal.EurHeartJ.2011Dec;32(23):2999-3054；3.EuropeanHeartJournaldoi:10.1093/eurheartj/ehs092[Epubaheadofprint];4.StegPG,etal.EuropeanHeartJournaldoi:10.1093/eurheartj/ehs215;5.中華醫學會心血管病學分會介入心臟病學組.中華心血管病雜志.2012;40(4):271-2776.中華醫學會心血管病分會中華心血管病雜志May2012.40(5):353-3677.SmithSCJr,etal.Circulation.2011Nov29;124(22):2458-2473；8.LevineGL,etal.JAmCollCardiol.2011;58:2550-2583；9.GuyattGH,etal.CHEST.2012;141:7S-47S；10.JneidH,etal.Circulation.2012;126:00-00.DOI:10.1161/CIR.0b013e318256f1e0;11.OGara

PT,etal.Circulation.publishedonlineDecember17,2012；12.BellAD,etal.CanJCardiol.2011May-Jun;27SupplA:S1-S59；歐洲替格瑞洛-多項國內外指南Ⅰ類推薦2010ESC/EAC回顧P2Y12

受體生物學和現有的拮抗劑回顧替格瑞洛的基本藥理學特性發現

–原理和結構受體結合和相互作用代謝和PK/PD替格瑞洛：新型抗血小板藥物回顧P2Y12受體生物學和現有的拮抗劑替格瑞洛：新型抗血小激活的血小板是ACS中血栓形成的核心血小板經過3個步驟，促使血栓形成粘附激活聚集斑塊破裂導致血小板粘附在暴露的血管內皮下組織粘附的血小板被激活激活的血小板不斷聚集，在受損部位聚合成由激活的致血栓性血小板膜構成的塊狀物213VorchheimerDA,etal.MayoClinProc.2006;81:59-68;DaviesMJ.Heart.2000;83:361-366.

激活的血小板是ACS中血栓形成的核心血小板經過3個步驟，促使在激活及血凝塊形成過程中，

血小板形態的改變KuwaharaM,etal.ArteriosclerThrombVascBiol.2002;22:329-334.流動的圓盤狀血小板滾動的球形血小板半球狀血小板血凝塊形成攤開的血小板血小板激活，釋放ADP在激活及血凝塊形成過程中，

血小板形態的改變KuwaharaAngiolilloDJ&UenoM.JAmCollCardiolInterv2011;4:411–414直接作用前體藥物西洛他唑替格瑞洛坎格雷洛普拉格雷氯吡格雷腸道吸收腸道吸收血小板激活啟動血小板聚集穩定血小板聚集血小板激活血小板激活活性代謝產物血小板激活經肝臟CYP代謝經肝臟CYP代謝經肝臟CYP代謝無活性代謝產物酯酶顆粒分泌Ca2+活化Ca2+流出形狀改變CV-1207-Br-0223

有效期至2013年7月AngiolilloDJ&UenoM.JAmCStoreyRFCurrPharmDes2006;12:1255–1259血小板抑制劑的靶點血栓素A25HTP2Y12ADPADPADP5HT血小板活化P2Y15HT2APAR-1PAR-4致密小體血栓形成形狀改變aIIbb3aIIbb3纖維蛋白原aIIbb3聚集放大Alpha小體凝血因子炎癥介質TPa凝血GPVI膠原ATPATPP2X1阿司匹林x噻氯匹定

氯吡格雷

普拉格雷活性代謝產物x替格瑞洛坎格雷洛依利格雷GPIIb/IIIa拮抗劑xVORAPAXARE5555xx肝素磺達肝癸鈉比伐盧定利伐沙班阿哌沙班達比加群凝血酶xGP，糖蛋白;PAR，蛋白酶激活受體;TP,血栓素A2/前列腺素H2StoreyRFCurrPharmDes2006;P2Y12

受體的抑制:氯吡格雷氯吡格雷a2小時血小板聚集抑制(IPA)38%[Gurbel2009:D]2小時的IPA程度16%的患者達到2小時IPA>70%

[Gurbel2009:E]最大IPA58%[Gurbel2009:F]血小板功能恢復7~10天[Plavix

PI2010:A;PlavixSmpc2010:A]GurbelPA,etal.Circulation.2009;120:2577-2585;Plavix?[packageinsert].Bridgewater,NJ:Bristol-MyersSquibb/SanofiPharmaceuticalsPartnership;2010;Plavix[Summaryofproductcharacteristics]Paris,France:SanofiPharmaBristol-MyersSquibbSNC;2010.aIPA數據來自ONSET/OFFSET研究SNOClOCH3NHSCOOHOClOCH3CV-1207-Br-0223

有效期至2013年7月P2Y12受體的抑制:氯吡格雷氯吡格雷a2小時血小板聚集氯吡格雷的潛在局限性中度的總體PD血小板抑制水平平均

IPA~55%人群中的高度變異性反應14%的患者血小板抑制水平極低

抗血小板作用起效緩慢急性期需要300-600mg的負荷劑量氯吡格雷的潛在局限性中度的總體PD血小板抑制水平AdaptedfromKauziM,etal.DrugMetabDispos.2010;38:92–99.GurbelPA,etal.JInvCardiol;2009:172–175.P-糖蛋白(ABCB1基因多態性)?有限的吸收腸道吸收酯酶85%兩步轉換肝臟

細胞色素P45015%2C19,1A2,2B62C19,2C9,3A4,2B6活性代謝產物生成的變異性遺傳多態性，以及藥物相互作用廣泛的藥效反應，無反應臨床結果?吸煙他汀,CCBPPIR-華法林*2,*17*2,*17PPIS-華法林遺傳多態性可能會導致氯吡格雷反應的變異性AdaptedfromKauziM,etal.D對于P2Y12

拮抗劑，我們還可以做什么?增加IPA水平?減少變異性?加速起效時間?圖例說明，無真實數據氯吡格雷-tmax=4-6小時對于P2Y12拮抗劑，我們還可以做什么?增加IPA水平?減替格瑞洛是環戊基三唑嘧啶類制劑(CPTP)OHOHOOHNFSNHNNNNF替格瑞洛直接起效的P2Y12

受體拮抗劑直接起效;無需代謝激活較氯吡格雷更快速抑制P2Y12受體的效應第一個可逆性結合的口服ADP受體拮抗劑給藥間期體循環中活性成分持續存在與氯吡格雷相比，血小板抑制作用更為強效、一致替格瑞洛是環戊基三唑嘧啶類制劑OHOHOOHNFSNHNNNADP,二磷酸腺苷vanGiezenJJetal.JThrombHaemost2009;7:1556–1565ADPP2Y12受體ADP與受體結合并激活受體構象變化，信號傳導替格瑞洛結合在ADP囊袋旁ADP可逆性的與受體結合，但沒有構象改變或信號傳導分離后受體完好無損替格瑞洛與P2Y12

受體結合ADP,二磷酸腺苷ADPP2Y12受體ADP與受體結合并AdaptedfromSchomigA.NEnglJMed.2009;361:1108–1111.替格瑞洛:

無需代謝激活以形成活性藥物氯吡格雷:前藥;需要代謝以形成活性藥物CYP-依賴氧化CYP1A2CYP2B6CYP2C19CYP-依賴氧化CYP2C19CYP3A4/5CYP2B6活性復合物中間代謝產物前藥替格瑞洛氯吡格雷結合P2Y12替格瑞洛:無需肝臟代謝激活血小板AdaptedfromSchomigA.NEngl臨床藥理學:替格瑞洛和氯吡格雷GurbelPA,etal.Circulation.2009;120:2577–2585.

BRILINTASummaryofProductCharacteristics2010.PLAVIX?[packageinsert].Bridgewater,NJ:Bristol-MyersSquibb/SanofiPharmaceuticalsPartnership;2010.替格瑞洛氯吡格雷化學成分CPTP噻吩并吡啶

可逆地抑制P2Y12受體是否PD的變異性與CYP2C19基因型相關否是給藥方法每日兩次(bid)每日一次(qd)30分鐘時平均的血小板聚集抑制(IPA)41%8%2小時的平均IPA89%38%臨床藥理學:替格瑞洛和氯吡格雷GurbelPA,et血小板聚集抑制:起效替格瑞洛(n=54)氯吡格雷(n=50)安慰劑(n=12)時間(小時)血小板聚集抑制（%）*P<0.0001替格瑞洛vs氯吡格雷負荷劑量替格瑞洛在穩定性CAD患者180mg的負荷劑量氯吡格雷在穩定性CAD患者中600mg的負荷劑量****AdaptedfromGurbelPA,etal.Circulation.2009;120:2577–2585.**維持劑量(T)血小板聚集抑制:起效替格瑞洛(n=54)氯吡格雷(n=5血小板聚集抑制:失效AdaptedfromGurbelPA,etal.Circulation.2009;120:2577–2585.*P<0.0001,?P<0.005,?P<0.05,替格瑞洛vs氯吡格雷08244872120168240***???替格瑞洛氯吡格雷安慰劑血小板聚集抑制率末次維持劑量時間（小時）安慰劑（n=12）替格瑞洛（n=54）氯吡格雷（n=50）血小板聚集抑制:失效AdaptedfromGurbel替格瑞洛給藥方案1,21.BRILINTACoreDataSheet,2010

2.替格瑞洛片中文說明書.2012替格瑞洛替格瑞洛替格瑞洛給藥方案1,21.BRILINTACoreDat87Clopidogrel[8]Ticagrelor[9]Prasugrel[10]ClassThienopyridineNucleosideanalogueThienopyridineProdrugYesNoYesRouteOralOralOralMetabolismHepaticHepatic(CYP34A)Intestinal,serum,hepaticMechanismofactionActivemetaboliteIRREVERSIBLYinhibitsP2Y12subtypeofADPreceptorsontheplateletsurface,whichpreventsactivationofGIIb/IIIareceptorcomplex,therebyreducingplateletactivationandaggregation;plateletsblockedbyclopidogrelareaffectedfortheremainderoftheirlifespan(~7–10days);notethatgeneticvariabilityofCYP2C19mayprecludepatientsfromthefulleffectofdrugREVERSIBLYandnoncompetitivelybindstheP2Y12subtypeofADPreceptorsontheplateletsurface,whichpreventsADP-mediatedactivationoftheGIIb/IIIareceptorcomplex,therebyreducingplateletaggregation;duetoreversibleantagonismoftheP2Y12receptor,recoveryofplateletfunctionislikelytodependonserumconcentrationsofdruganditsactivemetaboliteActivemetaboliteIRREVERSIBLYblockstheP2Y12subtypeofADPreceptorsontheplatelet,whichpreventsactivationoftheGIIb/IIIareceptorcomplex,therebyreducingplateletactivationandaggregation;plateletaggregationreturnstobaselinewithin5–9daysofdiscontinuationOnsetofaction(IPA)300–600mgloadingdosedetectedwithin2hours180mgloadingdose~41%within30minutes60mgloadingdosewithin30minutesTimetomaximalIPA6hoursafterloadingdose4–8hoursafterloadingdose4–8hoursafterloadingdoseHalf-lifeeliminationofactivemetabolite~30minutes~9hours~7hours(range2–15hours)ExcretionRenal(50%),biliary(46%)BiliaryRenal(~68%),biliary(~27%)SignificantadverseeffectsNoneIncreasedminor/majorbleedingIncreasedminor/majorbleedingContraindicationsHypersensitivity,activebleeding,significantliverimpairment,andcholestaticjaundiceHypersensitivity,activebleeding,historyofintracranialhemorrhage,hepaticimpairment,concomitantuseofstrongCYP3A4inhibitors(e.g.,ketoconazole,clarithromycin,ritonavir,atazanavir,nefazodone)Hypersensitivity,activebleeding,historyofTIA,orstrokeTable1PharmacologicpropertiesofP2Y12receptorinhibitorsusedinACS.

IPA:inhibitionofplateletaggregation.34Clopidogrel[8]Ticagrelor[9倍林達?藥品信息綜述通用名:替格瑞洛片(TicagrelorTablets)商品名:倍林達(BRILINTA)規格及劑型：90毫克/片,14片/盒,口服。用法與用量:倍林達起始劑量為單次負荷量180mg（兩片，每片90mg），然后每天兩次，每次1片（90mg）。零售價格:￥183/盒日治療費用：￥26元/日適應證：本品用于急性冠脈綜合征（不穩定性心絞痛、非ST段抬高心肌梗死或ST段抬高心肌梗死）患者，包括接受藥物治療和經皮冠狀動脈介入（PCI）治療的患者，降低血栓性心血管事件的發生率。專利情況：中國化合物專利專利號ZL99815926.3專利期：至2019年2月12日

國際專利主分類號：C07D487/04倍林達?藥品信息綜述通用名:替格瑞洛片(Ticagrelor2010年ESC/EACTS心肌血運重建指南對于

行血運重建治療的ACS患者口服抗血小板藥物的推薦EurHeartJ.2010;31:2501–2555.doi:10.1093/eurheartj/ehq277.892010年歐洲心臟病學會和歐洲心胸外科協會制定的心肌血運重建指南(ESC/EACTSGuidelinesonmyocardialrevascularization)口服抗血小板藥（OAP）NSTE-ACSSTEMI推薦等級證據水平推薦等級證據水平氯吡格雷(盡快給予600mg負荷劑量)ICIC氯吡格雷(PCI后9~12個月)IB——普拉格雷IIaBIB替格瑞洛IB