論返工與重新加工的 GMP管理作者王素敏 梁毅摘要目的：對藥品生產企業返工和重新加工等相關問題提出處理原則和解決方案。方法：對返工和重新加工的涵義進行辨析和界定，對兩者如何進行管理及其規范管理的深層次含義進行探討。結論與結論：返工與重新加工在實際生產過程中會對產品質量產生一定的影響，必須納入GMP，進行規范化管理。關鍵詞返工重新加工GMP質量管理在藥品的生產過程中，返工與重新加工等情況時有發生。如何區分返工reprocessing）與重新加工（reworking），如何進行規范的返工與重新加工，確保藥品質量，降低產品質量風險，獲得藥品監督管理部門和客戶的認可，是擺在我國藥品生產企業面前一個重要且緊迫的問題。再者，我國現行的《藥品生產質量管理規范（1998年版）》中對此也沒有直接的標準要求，這就給藥品生產企業處理相關問題帶來一定的難度和困惑。本文就此問題進行相應的探討。返工和重新加工的涵義辨析長期以來，國內醫藥行業對返工、重新加工等的內涵一直存在著不同的看法和爭議。在發達國家或有影響力的有關國際組織的 GMP中，或多或少地有返工或重新加工的內容。比較有權威的人用藥品注冊技術要求國際協調會（以下簡稱ICH）在其技術要求類文件Q7A（活性藥物成分（API）的GMP指南）中，對于返工（reprocessing）的定義是：將不符合標準或規格的一個中間產品或原料藥返回生產工段，按規定的生產工藝中的某一步驟或其它適當的化學或物理處理步驟（如結晶、蒸餾、過濾、層析、研磨等）重新處理；對于重新加工的定義則是：將不符合規定標準的中間產品或原料藥采用不同于規定生產工藝的一個或幾個步驟進行處理，以得到質量可接受的中間產品或原料藥(如使用不同的溶劑再結晶)。比較發現，以上兩個定義的區別在于，對不合格中間體或原料藥的再加工，這一過程“是否不同于規定的生產工藝”，一個或者數個生產工藝規程范圍內的加工工藝過程被重復用于一批中間產品或者原料藥的加工，那么返工就發生了（工藝規程規定的重復除外）；如果對不合格品采取的加工措施不在工藝規程的規定之內，就應該被視為重新加工。對于藥品制劑生產，美國的 cGMP關于制劑產品的規定中，沒有提及重新加工，只闡明了對返工的要求；歐盟制劑 GMP也極少提及重新加工，而對返工做了較大篇幅的論述，且相關條款在涉及到此類問題時，大多從質量風險管理角度出發進行論述并做出要求。制劑的生產與原料藥和中間體的生產相比較，允許發生偏差的范圍更小，質量的風險更大。因此，不難看出發達國家和有關國際組織的 GMP區別對待返工和重新加工的目的是辨別、防止藥品生產過程中的質量風險，區分標準是藥品生產過程與規定的生產工藝規程的偏離程度，偏離程度越大，潛在的質量風險就越大。一般來說，重新加工的偏離程度要大于返工，其質量風險也大于返工。工藝驗證與返工和重新加工工藝驗證用于證實某一工藝過程能夠始終如一地生產出符合預定規格及質量標準的產品，其目的是考查藥品生產工藝的重現性、穩定性；工藝參數設計的合理性、準確性；生產過程控制方法與手段的可靠性；設施、設備與物料的適用性；產品質量的均一性、穩定性［1］。按照其與正式生產的先后順序，驗證可分為前驗證、同步驗證、回顧驗證和再驗證，各國或地區、組織的GMP都規定，用于藥品生產的工藝需要經過嚴格規范的工藝驗證，因為工藝驗證不僅能證明生產工藝與生產環境和生產線結合良好且能夠持續穩定地生產出合格的產品，而且完善的工藝驗證是良好的評估和控制風險的手段。返工所采用的工藝過程必定是經過事前的工藝驗證的，是在一定程度上可行的；而重新加工所用的工藝，從企業具體生產實際來看，一般情況下沒有經過事前的工藝驗證，而是在生產過程中臨時做出的，沒有非常充分的證據證明該處理方法確實能夠始終如一地生產出品質穩定的合格的產品。從質量管理的原理出發，沒有經過規范驗證的工藝過程產生的產品質量風險的概率是比較高的，這也是歐美的制劑GMP慎言重新加工的原因。從發達國家藥品生產企業和國內外資藥品生產企業的生產實際來看，對于原料藥或中間產品，多數批次的產品所經歷的工藝與生產工藝規程相符，少數批次需要經歷工藝規程列明范圍內的返工工藝，極少數批次發生較大偏差，而需要臨時制訂個別處理方案，進行重新加工。對于制劑，對不合格產品、退貨和尾料的首選處理措施是銷毀，而不是重新加工，即使是進行重新加工也只限于更換外包裝工序［2］。規范處理返工和重新加工的原則隨著醫藥科技的迅猛發展，醫藥產品在生產工藝上也向著多樣、復雜、多變等方向發展，不同的原料藥、不同的制劑產品的質量特性也千差萬別，現實生產中返工和重新1加工發生時的情況多種多樣。返工與重新加工存在的理由就是降低成本，節約資源和減少浪費，但對于藥品生產而言，確保產品質量，盡可能降低質量風險是第一位的，為此，藥品生產企業在處理返工與重新加工問題時應遵循以下原則。3.1預防在先無論是進行返工還是重新加工，都是因為之前的操作環節相對于生產工藝運行的正常結果發生了偏差，這樣會帶來產品的質量風險，而且處理這類問題會給企業造成生產成本的上升，因此應該首先考慮防范措施。引起這類偏差的原因可以分為三種：一是與生產企業相關的硬件水平有關，這主要是受到設施設備及其系統本身性能、生產線內在的穩定性的限制。設備選型不夠恰當、日常維護不當、性能參數漂移嚴重等原因都有可能導致企業的返工或重新加工的發生率超出正常的范圍。針對問題原因，應做好設備的設計確認、安裝確認、性能確認和運行確認，規范設備設施的日常保養維護。二是與工藝規程本身的優良程度有關。工藝開發階段應同時進行前驗證，前驗證應該達到改進工藝的目的，正式生產之初應該進行同步驗證，同步驗證意在全面考查工藝與生產線結合的情況。我國藥品生產企業部分獲批品種沒有嚴格經歷這兩步過程，加之正式生產后回顧性驗證又不充分，所以這些企業對自己產品的工藝穩定性掌控不足，沒有返工和重新加工正常發生率的相關數據。對于這種情況，企業應該盡快健全和規范相關的驗證工作，改進生產工藝。三是與生產企業日常操作的規范性有關。員工的質量意識淡漠，接受的培訓不充分，日常操作隨意性強，質量管理部門不認真履行監督職能，最終都會增加返工和重新加工的發生率。對此，企業應該多向員工灌輸質量意識，做好監督工作。3.2制定相應文件GMP文件是藥品生產企業生產質量管理的依據和管理結果的規范化體現，它應該涵蓋企業生產質量活動的各個方面，返工和重新加工既然作為企業生產活動的一部分，就應該對其進行標準的規范化管理。針對具體產品的具體工藝，制定涉及到此類問題的管理文件，它至少應考慮到以下問題：針對該產品的返工或者重新加工的可能有哪些？某個工藝步驟在什么情況下可以進行返工或者重新加工？返工或者重新加工過程中有沒有增加控制或檢驗措施？進行返工和重新加工后的產品按照哪個標準檢驗或者控制，這個標準是否能夠全面地體現內在的質量？返工或重新加工有記錄嗎？以上這些問題必須形成標準化的管理規程和相應的記錄，便于質量改進和追溯。3.3 區別對待根據目前我國藥品生產企業的水平和條件，完全避免返工和重新加工幾乎是不可能的。產品進行返工和重新加工帶來的質量風險是不同的，再者，即使返工產品是通過原工藝路線，也和正常產品一次性通過工藝路線存在差別，質量風險也是不一樣的。企業2在制訂此類GMP文件的時候，應該充分關注具體產品的質量特性、具體產品經歷的加工過程的特點，必要的時候按照風險標準對企業內部進行的返工和重新加工進行分級，每級適用于不同的風險控制措施。返工和重新加工，尤其是重新加工應當由生產管理部門和質量管理部門對其方案進行評估，必要時還要進行詳盡的同步驗證、回顧性驗證和再驗證，在此基礎上分別建立返工和重新加工規程。在實施的過程中，應當有針對性地采取控制措施；對于經歷了返工和重新加工的產品，應該有針對性地增加檢驗項目，格外關注雜質和穩定性的情況。此外，必要時對問題批次前后批次的質量狀況也應該予以調查和關注。尾料和退貨的處理尾料和退貨是藥品生產企業生產中遇到較多的與返工和重新加工相關的兩個問題。尾料是指藥品生產企業在生產過程中，由于生產設備的限制，一批正常生產、符合各項中間控制質量標準的產品在某一特定生產工段無法全部加工完的剩余產品， 如壓片機料斗內少量的剩余顆粒，如繼續壓片，則片重和片重差異無法控制在規定限度內［2］。藥品生產企業的退貨指下游加工者、經銷者或使用者由于各種原因退回的產品（也有可能是半成品）。處理好這兩類問題對藥品生產企業相當重要。4.1 尾料的處理對于原料藥企業，尾料一般是以該企業最終產品的形式存在。在我國，由于不少醫藥中間體或原料藥生產企業在廠房設施和設備建設過程中就沒有經過準確測算和驗證，再加上產品不斷更換，批的定義混亂，各個工藝環節硬件的生產能力不能很好匹配，導致混批操作過多，各步驟尾料出現頻繁。對于尾料的處理，我國的GMP沒有規定，Q7A允許多個批次形成的尾料混合在一起作為新的一批產品，但是前提是每一批產品都是合格的，且不能將尾料簡單地合并成一個批，而是必須按制定的工藝規程返回“總混”工序進行返工，尾料混合形成的批次的有效期以最早生產的一批為準。而對于制劑的生產，以成品形式存在的尾料可以做“合箱”處理，但要建立“合箱”規程與記錄。以中間產品存在的尾料，如壓片機料斗余料較少時，不能保證片重差異合格，通常希望放入下一批次進行返工。鑒于制劑生產的復雜性，如果要進行返工應注意以下幾個問題：一是這些尾料務必符合中間產品的控制標準；二是前一批次的物料生產的產品符合質量標準；三是被工藝驗證證明是可行的；四是這些尾料進入返工前的儲存狀態應該受到控制并達到標準。如果不能滿足這些條件，尾料應作銷毀處理。34.2 退貨的處理退貨相對于尾料出現的情況較少，但是一旦遇到退貨，企業可能承受較大的損失，即便如此，藥品生產企業在對待此類問題時也應該謹慎客觀。原料藥企業遇到退貨時，首先應該以儲存合格產品的條件把退貨產品封存起來，然后對其在離開本企業后到被封存之前這段時間內的儲存和運輸狀況進行調查，如果客觀認定期間的儲存和運輸會對產品的內在質量造成負面影響，則作銷毀處理；如果根據調查的結果確認沒有受到負面影響，而且有足夠證據證明對退貨產品在一定范圍內實施返工或者重新加工（如純度不夠，可以再返回精制工序）不會對質量產生負面的影響，則可以考慮返工或者重新加工。對于制劑產品，如確認被退回時無內在質量問題，除重新銷售之外，可接受的重新利用方式僅限于外包裝的更換。結語通過以上的討論可以看出，返工與重新加工有共性也有差別，兩者在一定程度上都是對正常生產工藝的偏離，這種“偏離”的出現都源于藥品生產企業生產過程中的偏差。實行返工和重新加工需要根據潛在風險的大小增加充足的評估和控制措施。實際情況中，藥品生產企業遇到的相關情況千差萬別，一方面需要遵循一定