免疫抑制治療的進展免疫抑制治療的進展

免疫抑制是指采用物理、化學或生物的方法或手段來降低機體對抗原物質的反應性。臨床上用以治療某些自身免疫性疾病、器官移植中預防和治療術后移植物引起的排斥反應和移植物抗宿主病，免疫抑制劑治療是器官移植成功的基礎。概況免疫抑制是指采用物理、化學或生物的方法或手段來降低機免疫抑制治療發展的四個階段第一階段采用放射線或化學物質不加選擇的破壞所有分化的細胞第二階段主要著重對T細胞的抑制研究:多克隆抗體（抗淋巴細胞球蛋白）和單克隆抗體第三階段研究用藥物抑制參與免疫反應的細胞，環孢素的問世第四階段期待更理想的免疫抑制劑的，即只抑制特異抗原引起的T淋巴細胞和B淋巴細胞的克隆免疫抑制治療發展的四個階段第一階段采用放射線或化學物質不加分類激素類藥物腎上腺皮質激素（潑尼松或甲基強的松龍）最早應用于器官移植目前仍為抗排斥的一線藥物分類激素類藥物腎上腺皮質激素（潑尼松或甲基強的松龍）作用機制：①阻斷NF-AT的產生（活化T細胞核因子）②抑制IL-2與其受體的結合③抑制CD28共刺激通路④干擾補體參與免疫反應副作用：柯興氏容貌、糖尿病、骨質疏松、感染、白內障、發育遲緩（兒童）等作用機制：抗代謝類藥物通過干擾DNA的合成抑制活化的T（或B）淋巴細胞的增殖抗代謝類藥物通過干擾DNA的合成抑制活化的T（或B）淋巴1、嘌呤拮抗劑硫唑嘌呤（Aza）：通過在細胞分裂的s期阻斷次黃嘌呤核苷酸的合成，主要作用于T淋巴細胞或B淋巴細胞克隆的增殖期，曾作為與糖皮質激素合用的一線藥物上世紀60-80年代被稱為器官移植的Aza時代Aza抑制自身免疫：HVGR、GVHR、DTH反應,也能抑制自身抗體生成1、嘌呤拮抗劑硫唑嘌呤（Aza）：通過在細胞分裂的s期阻斷霉酚酸酯（驍悉、MMF）：非競爭性抑制單磷酸次黃嘌呤脫氫酶，阻斷鳥嘌呤核苷酸合成，對淋巴細胞增殖的抑制作用，免疫抑制作用較Aza強，肝毒性小，幾乎取代Aza霉酚酸酯（驍悉、MMF）：非競爭性抑制單磷酸次黃嘌呤脫氫酶咪唑立賓：抑制5’-磷酸化次黃嘌呤脫氫酶(Lnsinemonophosphatedahydrgenase，IMPDH)，活性阻止鳥苷酸的合成，從而阻斷淋巴細胞增殖周期S期中的DNA合成。抑制機體的細胞免疫和體液免疫反應。同時能干擾細胞因子受體表達，拮抗細胞因子對淋巴細胞的激活作用。咪唑立賓：抑制5’-磷酸化次黃嘌呤脫氫酶(Lnsinemo2、嘧啶拮抗劑來氟米特（Leflunomide）：抑制活化的T、B淋巴細胞的增生布列奎鈉（Brequinar,BQR）：抑制線粒體內酶系統，阻礙該體內嘧啶合成毒副作用：肝毒性、骨髓抑制、胃腸反應、感染2、嘧啶拮抗劑來氟米特（Leflunomide）：抑制活化神經鈣調素抑制劑通過抑制神經鈣蛋白干預各種有關細胞因子基因轉錄核因子，主要抑制IL-2合成神經鈣調素抑制劑通過抑制神經鈣蛋白干預各種有關細胞因子環孢素A（CsA）CsA的問世開創了現代器官移植的新紀元由真菌發酵產物中提取的化合物分子結構為由11個氨基酸組成的環狀多肽口服是靜脈給藥的1/3，2-4小時達峰肝細胞內質網及細胞色素P450酶代謝新劑型微乳化CsA、藥物動力學穩定，至今仍在器官移植中起主導地位環孢素A（CsA）CsA的問世開創了現代器官移植的新紀元作用機理①對T淋巴細胞有高度特異性抑制作用②抑制T淋巴細胞合成和釋放IL-2③對B淋巴細胞有一定影響副反應①肝、腎毒性，高血壓、高血脂、高血糖、神經毒、容貌損害等②可能導致慢性移植物失功：TGF-β表達增加作用機理他克莫司（普樂可復、FK506）放線菌酵解產物中提取與FK506結合蛋白（FKBP）結合而起作用，較CsA活性強10～100倍抑制T淋巴細胞受抗原刺激后釋放多種細胞因子口服達峰時間1.5-3小時由P450酶代謝使急排發生率及嚴重性下降，可逆轉急性排斥反應副反應：高血糖（29-47%）他克莫司（普樂可復、FK506）放線菌酵解產物中提取mTOR抑制劑mTOR（mammaliantargetofrapamycin）雷帕霉素（西羅莫司）mTOR抑制劑mTOR（mammaliantarget抑制T細胞對IL-2及其他細胞因子的反應與FK506結構相似，作用不同與FK506聯合應用對IL-2分泌及T細胞增殖反應呈拮抗作用與CsA合用有協同作用無腎毒性副反應：高血壓（一過性）、高血脂、高血糖抑制T細胞對IL-2及其他細胞因子的反應生物制劑多克隆抗體：抗淋巴細胞球蛋白，免疫抑制作用可能與消除淋巴細胞有關，由人淋巴細胞（胸腺細胞）免疫馬、羊、兔等動物后制取單克隆抗體：OKT3，雜交瘤技術（鼠抗），免疫抑制特異性增強，主要針對T淋巴細胞生物制劑多克隆抗體：抗淋巴細胞球蛋白，免疫抑制作用可能與生物制劑為強有力的免疫抑制劑，應用于耐激素的難治性急排，也可應用于免疫誘導副反應：發熱、骨髓抑制、感染、血清病生物制劑為強有力的免疫抑制劑，應用于耐激素的難治性急排，也抗CD25單抗（舒萊Basiliximab、賽尼哌Zenapax）特異性強安全、無腎毒性不增加感染的發生率和感染種類不增加淋巴瘤細胞增生性疾病的發生率抗CD25單抗（舒萊Basiliximab、賽尼哌ZenapFTY720：冬蟲夏草抽取物中具免疫抑制作用的成分ISP-1進行結構改造而成作用機理：①減少外周血淋巴細胞，誘導淋巴細胞凋亡，影響淋巴細胞的遷移②抑制T細胞早期活化反應：顯著抑制T細胞、CD69和CD25的表達術前應用FTY720可誘導產生同種異體移植物的免疫耐受迄今為止唯一具有“免疫調控功能”的抑制劑新型免疫抑制劑FTY720：冬蟲夏草抽取物中具免疫抑制作用的成分ISP-其它免疫抑制方法血漿置換、同期骨髓移植、脾切除、離子射線等其它免疫抑制方法免疫抑制劑的合理應用如何合理組合應用免疫抑制劑是關聯移植器官存活的關鍵問題全世界多中心80年的臨床經驗累積，大致分為：1、誘導免疫治療2、抗排斥治療3、維持治療免疫抑制劑的合理應用如何合理組合應用免疫抑制劑是關聯移植器（一）誘導免疫治療術后1月內是移植術后最關鍵最危險的階段要求有足夠劑量的藥物達到適當的免疫抑制效果方法：術前應用CsA或Aza術中及術后3天用甲強龍沖擊治療術中或術后應用ATG或OKT3術前應用舒萊或賽尼哌（一）誘導免疫治療術后1月內是移植術后最關鍵最危險的階段（二）抗排斥治療一旦發生急性排斥，應即予積極抗排斥治療（二）抗排斥治療一旦發生急性排斥，應即予積極抗排斥治療1、大劑量甲強龍沖擊：目前最廣泛采用的治療，一般劑量為250～1000mg×3天2、生物制劑：ATG：10～15ug/Kg·d×（7～14）天靜滴OKT3：5～10ug/d×（7～14）天靜滴FK506也可逆轉已發生的急性排斥1、大劑量甲強龍沖擊：目前最廣泛采用的治療，一般劑量為250免疫抑制治療方案(腎移植)CsA（FK506）+MMF+MP（P）為目前最常用的三聯療法劑量：CsA6mg/Kg·d、MMF1.0Bid、MP12～16mg/d、FK5060.1～0.15mg/Kg·dCsA+西羅莫司+MP（P）西羅莫司2mg/dCsA（FK506）+Aza+MP（P）Aza1～2mg/Kg·d（三）維持治療免疫抑制治療方案(腎移植)CsA（FK506）+MMF+MP1、了解免疫抑制劑的毒副反應，合理搭配，使副反應減至最小，而排斥反應發生率也為最小；注意事項：2、有高危因素存在（高PRA、多次妊娠、再次移植等），應選用四聯療法；3、糖尿病腎病患者或移植術后的糖尿病患者尿量減少，維持用量以選用CsA為宜；1、了解免疫抑制劑的毒副反應，合理搭配，使副反應減至最小，而4、有肝炎病史或術后藥物性肝損害應減少CsA或FK506用量，避免應用Aza而改用MMF；5、注意監測CsA、FK506血濃度，防止急排發生或藥物中毒（必要時須活檢明確診斷）。4、有肝炎病史或術后藥物性肝損害應減少CsA或FK506用量能否撤除激素？－免疫抑制爭議的熱點

由于激素的副反應骨質疏松、兒童發育遲緩、心血管疾病、糖尿病、感染、白內障等危險性增加，新的免疫抑制劑已使急排發生率顯著降低，因此，撤除激素或避免應用激素是移植臨床研究的熱點，至今存在不少爭議。能否撤除激素？－免疫抑制爭議的熱點由于激素的副反應骨質疏松1、皮質激素的免疫抑制作用能被其它免疫抑制劑替代嗎？焦點：皮質激素的作用是多環節的，而抑制NF-kB的作用可能是獨特作用，這些獨特作用對某些病人的預防排斥反應可能是必須的,在這些病人中,撤除皮質激素有增加排斥的危險性。1、皮質激素的免疫抑制作用能被其它免疫抑制劑替代嗎？焦點：2、撤除皮質激素更安全嗎？美國一項多中心隨機對照試驗顯示：腎移植第1年內，撤除激素使急排高達30％，對照組僅為9.8％歐洲多中心研究：腎移植12月，撤除激素急排發生達25％，對照組為15％2、撤除皮質激素更安全嗎？美國一項多中心隨機對照試驗顯示：3、不同的移植器官予組織對撤除激素的反應不一肝臟作為“特殊的免疫器官”對撤除激素有較好的耐受4、撤除激素的適宜時間早期：低排斥反應危險人群、親屬供腎、首次移植、糖尿病、老年患者（尤其女性）、骨質疏松晚期：普通移植人群（除外高危因素者）3、不同的移植器官予組織對撤除激素的反應不一4、撤除激素的適撤除激素可避免或減少許多并發癥的發生，但撤除激素一定要慎重結論撤除激素可避免或減少許多并發癥的發生，但撤除激素一定要慎重展望

進入21世紀后，免疫抑制劑將向低毒高效發展抗急性排斥預防慢性排斥減輕缺血-再灌注損傷具有免疫調節、免疫修飾、誘導移植耐受器官克隆為人類器官移植完全脫離免疫抑制劑帶來希望展望進入21世紀后，免疫抑制劑將向低毒高效發展抗謝謝！謝謝！免疫抑制治療的進展免疫抑制治療的進展

免疫抑制是指采用物理、化學或生物的方法或手段來降低機體對抗原物質的反應性。臨床上用以治療某些自身免疫性疾病、器官移植中預防和治療術后移植物引起的排斥反應和移植物抗宿主病，免疫抑制劑治療是器官移植成功的基礎。概況免疫抑制是指采用物理、化學或生物的方法或手段來降低機免疫抑制治療發展的四個階段第一階段采用放射線或化學物質不加選擇的破壞所有分化的細胞第二階段主要著重對T細胞的抑制研究:多克隆抗體（抗淋巴細胞球蛋白）和單克隆抗體第三階段研究用藥物抑制參與免疫反應的細胞，環孢素的問世第四階段期待更理想的免疫抑制劑的，即只抑制特異抗原引起的T淋巴細胞和B淋巴細胞的克隆免疫抑制治療發展的四個階段第一階段采用放射線或化學物質不加分類激素類藥物腎上腺皮質激素（潑尼松或甲基強的松龍）最早應用于器官移植目前仍為抗排斥的一線藥物分類激素類藥物腎上腺皮質激素（潑尼松或甲基強的松龍）作用機制：①阻斷NF-AT的產生（活化T細胞核因子）②抑制IL-2與其受體的結合③抑制CD28共刺激通路④干擾補體參與免疫反應副作用：柯興氏容貌、糖尿病、骨質疏松、感染、白內障、發育遲緩（兒童）等作用機制：抗代謝類藥物通過干擾DNA的合成抑制活化的T（或B）淋巴細胞的增殖抗代謝類藥物通過干擾DNA的合成抑制活化的T（或B）淋巴1、嘌呤拮抗劑硫唑嘌呤（Aza）：通過在細胞分裂的s期阻斷次黃嘌呤核苷酸的合成，主要作用于T淋巴細胞或B淋巴細胞克隆的增殖期，曾作為與糖皮質激素合用的一線藥物上世紀60-80年代被稱為器官移植的Aza時代Aza抑制自身免疫：HVGR、GVHR、DTH反應,也能抑制自身抗體生成1、嘌呤拮抗劑硫唑嘌呤（Aza）：通過在細胞分裂的s期阻斷霉酚酸酯（驍悉、MMF）：非競爭性抑制單磷酸次黃嘌呤脫氫酶，阻斷鳥嘌呤核苷酸合成，對淋巴細胞增殖的抑制作用，免疫抑制作用較Aza強，肝毒性小，幾乎取代Aza霉酚酸酯（驍悉、MMF）：非競爭性抑制單磷酸次黃嘌呤脫氫酶咪唑立賓：抑制5’-磷酸化次黃嘌呤脫氫酶(Lnsinemonophosphatedahydrgenase，IMPDH)，活性阻止鳥苷酸的合成，從而阻斷淋巴細胞增殖周期S期中的DNA合成。抑制機體的細胞免疫和體液免疫反應。同時能干擾細胞因子受體表達，拮抗細胞因子對淋巴細胞的激活作用。咪唑立賓：抑制5’-磷酸化次黃嘌呤脫氫酶(Lnsinemo2、嘧啶拮抗劑來氟米特（Leflunomide）：抑制活化的T、B淋巴細胞的增生布列奎鈉（Brequinar,BQR）：抑制線粒體內酶系統，阻礙該體內嘧啶合成毒副作用：肝毒性、骨髓抑制、胃腸反應、感染2、嘧啶拮抗劑來氟米特（Leflunomide）：抑制活化神經鈣調素抑制劑通過抑制神經鈣蛋白干預各種有關細胞因子基因轉錄核因子，主要抑制IL-2合成神經鈣調素抑制劑通過抑制神經鈣蛋白干預各種有關細胞因子環孢素A（CsA）CsA的問世開創了現代器官移植的新紀元由真菌發酵產物中提取的化合物分子結構為由11個氨基酸組成的環狀多肽口服是靜脈給藥的1/3，2-4小時達峰肝細胞內質網及細胞色素P450酶代謝新劑型微乳化CsA、藥物動力學穩定，至今仍在器官移植中起主導地位環孢素A（CsA）CsA的問世開創了現代器官移植的新紀元作用機理①對T淋巴細胞有高度特異性抑制作用②抑制T淋巴細胞合成和釋放IL-2③對B淋巴細胞有一定影響副反應①肝、腎毒性，高血壓、高血脂、高血糖、神經毒、容貌損害等②可能導致慢性移植物失功：TGF-β表達增加作用機理他克莫司（普樂可復、FK506）放線菌酵解產物中提取與FK506結合蛋白（FKBP）結合而起作用，較CsA活性強10～100倍抑制T淋巴細胞受抗原刺激后釋放多種細胞因子口服達峰時間1.5-3小時由P450酶代謝使急排發生率及嚴重性下降，可逆轉急性排斥反應副反應：高血糖（29-47%）他克莫司（普樂可復、FK506）放線菌酵解產物中提取mTOR抑制劑mTOR（mammaliantargetofrapamycin）雷帕霉素（西羅莫司）mTOR抑制劑mTOR（mammaliantarget抑制T細胞對IL-2及其他細胞因子的反應與FK506結構相似，作用不同與FK506聯合應用對IL-2分泌及T細胞增殖反應呈拮抗作用與CsA合用有協同作用無腎毒性副反應：高血壓（一過性）、高血脂、高血糖抑制T細胞對IL-2及其他細胞因子的反應生物制劑多克隆抗體：抗淋巴細胞球蛋白，免疫抑制作用可能與消除淋巴細胞有關，由人淋巴細胞（胸腺細胞）免疫馬、羊、兔等動物后制取單克隆抗體：OKT3，雜交瘤技術（鼠抗），免疫抑制特異性增強，主要針對T淋巴細胞生物制劑多克隆抗體：抗淋巴細胞球蛋白，免疫抑制作用可能與生物制劑為強有力的免疫抑制劑，應用于耐激素的難治性急排，也可應用于免疫誘導副反應：發熱、骨髓抑制、感染、血清病生物制劑為強有力的免疫抑制劑，應用于耐激素的難治性急排，也抗CD25單抗（舒萊Basiliximab、賽尼哌Zenapax）特異性強安全、無腎毒性不增加感染的發生率和感染種類不增加淋巴瘤細胞增生性疾病的發生率抗CD25單抗（舒萊Basiliximab、賽尼哌ZenapFTY720：冬蟲夏草抽取物中具免疫抑制作用的成分ISP-1進行結構改造而成作用機理：①減少外周血淋巴細胞，誘導淋巴細胞凋亡，影響淋巴細胞的遷移②抑制T細胞早期活化反應：顯著抑制T細胞、CD69和CD25的表達術前應用FTY720可誘導產生同種異體移植物的免疫耐受迄今為止唯一具有“免疫調控功能”的抑制劑新型免疫抑制劑FTY720：冬蟲夏草抽取物中具免疫抑制作用的成分ISP-其它免疫抑制方法血漿置換、同期骨髓移植、脾切除、離子射線等其它免疫抑制方法免疫抑制劑的合理應用如何合理組合應用免疫抑制劑是關聯移植器官存活的關鍵問題全世界多中心80年的臨床經驗累積，大致分為：1、誘導免疫治療2、抗排斥治療3、維持治療免疫抑制劑的合理應用如何合理組合應用免疫抑制劑是關聯移植器（一）誘導免疫治療術后1月內是移植術后最關鍵最危險的階段要求有足夠劑量的藥物達到適當的免疫抑制效果方法：術前應用CsA或Aza術中及術后3天用甲強龍沖擊治療術中或術后應用ATG或OKT3術前應用舒萊或賽尼哌（一）誘導免疫治療術后1月內是移植術后最關鍵最危險的階段（二）抗排斥治療一旦發生急性排斥，應即予積極抗排斥治療（二）抗排斥治療一旦發生急性排斥，應即予積極抗排斥治療1、大劑量甲強龍沖擊：目前最廣泛采用的治療，一般劑量為250～1000mg×3天2、生物制劑：ATG：10～15ug/Kg·d×（7～14）天靜滴OKT3：5～10ug/d×（7～14）天靜滴FK506也可逆轉已發生的急性排斥1、大劑量甲強龍沖擊：目前最廣泛采用的治療，一般劑量為250免疫抑制治療方案(腎移植)CsA（FK506）+MMF+MP（P）為目前最常用的三聯療法劑量：CsA6mg/Kg·d、MMF1.0Bid、MP12～16mg/d、FK5060.1～0.15mg/Kg·dCsA+西羅莫司+MP（P）西羅莫司2mg/dCsA（FK506）+Aza+MP（P）Aza1～2mg/Kg·d（三）維持治療免疫抑制治療方案(腎移植)CsA（FK506）+MMF+MP1、了解免疫抑制劑的毒副反應，合理搭配，使副反應減至最小，而排斥反應發生率也為最小；注意事項：2、有高危因素存在（高PRA、多次妊娠、再次移植等），應選用四聯療法；3、糖尿病腎病患者或移植術后的糖尿病患者尿量減少，維持用量以選用CsA為宜；1、了解免疫抑制劑的毒副反應，合理搭配，使副反應減至最小，而4、有肝炎病史或術后藥物性肝損害應減少CsA或FK506用量，避免應用Aza而改用MMF；5