中西醫(yī)結(jié)合治療帕金森病

焦作市中醫(yī)院腦病科謝靜紅

概念帕金森病是一個(gè)神經(jīng)系統(tǒng)的疾病。它引起震顫、動(dòng)作變少、變慢。它主要涉及到多巴胺的系統(tǒng)，它不只是一個(gè)運(yùn)動(dòng)障礙的疾病，而是也有一些非運(yùn)動(dòng)癥狀。比如說(shuō)有的是抑郁，有的是便秘，有的是嗅覺障礙，又有神經(jīng)心理的癥狀。甚至可以發(fā)生癡呆，所以實(shí)際上是一個(gè)神經(jīng)系統(tǒng)變性的疾病，累積的是多個(gè)系統(tǒng)，其他的神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)都會(huì)受到影響。帕金森病發(fā)病率60歲以上人群中患病率約為1130/10萬(wàn)，并隨年齡增高而增加。帕金森病病因遺傳因素學(xué)說(shuō)

α-synuclein基因

parkin基因環(huán)境毒物學(xué)說(shuō)

MPTP

殺蟲劑Diedrin除草劑paraquat遺傳因素決定易感性，特定環(huán)境毒物暴露后發(fā)病帕金森病病因神經(jīng)細(xì)胞老化患者黑質(zhì)-紋狀體的多巴胺神經(jīng)元老化加速，一旦其數(shù)量減少到50%左右，紋狀體內(nèi)多巴胺遞質(zhì)減少80%，則會(huì)引起帕金森病癥狀。代謝毒物因素感染因素帕金森病的病理改變Lewy小體

較特征性的病理標(biāo)志

帕金森病患者黑質(zhì)細(xì)胞中存在的一種嗜酸性包涵體帕金森病臨床表現(xiàn)運(yùn)動(dòng)癥狀震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩非運(yùn)動(dòng)癥狀自主神經(jīng)經(jīng)功能障礙感覺障礙睡眠障礙疲勞認(rèn)知及心理障礙帕金森病的表現(xiàn)—震顫

促動(dòng)肌和拮抗肌節(jié)律性收縮

一側(cè)上肢遠(yuǎn)端

搓丸樣動(dòng)作

同側(cè)下肢對(duì)側(cè)肢體下頜、口唇、 舌頭、頭部靜止性震顫激動(dòng)時(shí)加重，睡眠時(shí)停止主觀意志可暫時(shí)抑制帕金森病的強(qiáng)直

—促動(dòng)肌、拮抗肌張力均增高鉛管樣強(qiáng)直關(guān)節(jié)被動(dòng)運(yùn)動(dòng)時(shí)，增高的肌張力始終保持一致齒輪樣強(qiáng)直

肌張力增高的同時(shí)合并由震顫帕金森病的表現(xiàn)

—?jiǎng)幼鬟t緩小寫癥日常生活不能自理慌張步態(tài)面具臉吞咽困難，流口水帕金森病的非運(yùn)動(dòng)癥狀1、自主神經(jīng)功能障礙自汗、心慌

體位性低血壓性功能障礙帕金森病的非運(yùn)動(dòng)癥狀2、感覺障礙嗅覺障礙：嗅覺減退可見于90%的PD患者，臨床表現(xiàn)為期未識(shí)別、氣味閾值及氣味分辨能力障礙。我國(guó)的調(diào)查顯示：近2/3的PD患者存在氣味識(shí)辨能力下降。

帕金森病的非運(yùn)動(dòng)癥狀3、睡眠障礙睡眠障礙相當(dāng)常見，發(fā)生率約為60%-80%。失眠：一類為入睡困難，另一類為睡眠破碎。入睡困難多因伴發(fā)抑郁、焦慮、不安退或服用影響睡眠的抗PD藥物如多巴受體激動(dòng)劑。睡眠破碎多見尿頻、肌肉強(qiáng)直、翻身困難、下肢痙攣、疼痛、噩夢(mèng)等帕金森病的非運(yùn)動(dòng)癥狀不寧退綜合癥快速眼動(dòng)睡眠期行為障礙日間過(guò)度思睡帕金森病的非運(yùn)動(dòng)癥狀4、疲勞疲勞在PD患者中發(fā)病率極高，約37%-56%的患者存在疲勞，而在PD早期，疲勞患病率就高達(dá)30%，疲勞隨PD癥狀加重而惡化。帕金森病的非運(yùn)動(dòng)癥狀5、認(rèn)知和心理障礙在生存期達(dá)20年的患者有80%罹患癡呆，很多患者在診斷初期就發(fā)現(xiàn)有認(rèn)知功能減退，如記憶力、邏輯思維能力下降，，很多還在工作的患者發(fā)現(xiàn)工作能力不如從前。心理障礙是PD患者早期常見癥狀，約60%-70%的PD患者合并心理疾病，許多患者在未出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)癥狀之前，會(huì)先出現(xiàn)抑郁、焦慮及睡眠障礙帕金森病的診斷標(biāo)準(zhǔn)

震顫強(qiáng)直動(dòng)作遲緩

疑診（Possible）1/3

擬診（Probable）2/3

確診（Definite）

3/3+平衡障礙+對(duì)多巴制劑敏感帕金森病嚴(yán)重程度評(píng)定

——目前缺乏客觀的生化和儀器指標(biāo)

UPDRSHoehnandYahr分級(jí)帕金森病的治療一般治療

飲食:多吃新鮮蔬菜、水果、多飲水、多食含絡(luò)氨酸的食物如瓜子、杏仁、芝麻。體療：盡可能多進(jìn)行體力勞動(dòng)、繼續(xù)工作、培養(yǎng)業(yè)余愛好。PD的藥物治療

一、對(duì)因治療神經(jīng)保護(hù)治療一種能夠保護(hù)和挽救易受損害的黑質(zhì)神經(jīng)元，減緩或阻止疾病進(jìn)展的一種干預(yù)措施。輔酶Q10證明能改善癥狀。600～1800mg／日，分3次服用多巴胺激動(dòng)劑---保護(hù)作用機(jī)制沒有LD的副作用激動(dòng)多巴胺自身受體，減少多巴胺合成、釋放和代謝直接的抗氧化作用受體介導(dǎo)的抗凋亡作用抑制丘腦底核過(guò)度活動(dòng)介導(dǎo)的興奮性神經(jīng)毒性二.癥狀治療何時(shí)開始癥狀治療？早期治療——使病人在疾病開始時(shí)就獲得最大的臨床改善。盡量推遲左旋多巴的治療——減少L-dopa代謝產(chǎn)生的氧自由基對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的損害，而產(chǎn)生長(zhǎng)期的運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥和加速疾病的進(jìn)展。1.藥物治療左旋多巴----最有效的治療藥物。常與周圍性多巴脫羧酶抑制劑合用。美國(guó)LD+卡比多巴=sinemet標(biāo)準(zhǔn)片，水溶片，控釋片歐洲LD+芐絲肼=美多巴標(biāo)準(zhǔn)片，水溶片，HBS服用方法----個(gè)體化從小劑量開始逐漸增加，以避免近期副作用。一般原則：以最小的劑量獲得滿意的臨床療效服用時(shí)間：盡量空腹以避免食物蛋白對(duì)LD吸收的影響使用方法：飯前飯后一小時(shí)近期副作用及處理惡心、嘔吐：或與飯同服直立性低血壓-----緩慢改變體位；隨時(shí)間逐漸緩解遠(yuǎn)期副作用運(yùn)動(dòng)波動(dòng)劑末現(xiàn)象開關(guān)現(xiàn)象凍結(jié)現(xiàn)象異動(dòng)癥峰劑量異動(dòng)癥雙相異動(dòng)癥肌張力障礙促使運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥發(fā)生的因素使用大劑量LD長(zhǎng)期使用LD發(fā)病年齡輕者，70歲以上發(fā)病者很少發(fā)生運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的對(duì)策改用控釋片，加用長(zhǎng)半衰期的激動(dòng)劑。加用COMTI尋找交叉點(diǎn)：取得較好療效又不引起異動(dòng)增加服用次數(shù)，每日劑量不變改用控釋劑型，但需增加劑量30%±

加用其他藥物，減少多巴用量

2.多巴胺激動(dòng)劑多巴胺激動(dòng)劑—能夠直接刺激多巴胺受體的一類藥物，其分子結(jié)構(gòu)可能部分與多巴胺相似。最初作為L(zhǎng)D的輔助用藥用于晚期出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的患者。目前推薦在臨床診為PD后首先使用激動(dòng)劑國(guó)內(nèi)常用的多巴胺激動(dòng)劑溴隱亭第一個(gè)多巴胺激動(dòng)劑，是麥角衍生物作用于D2受體，對(duì)D1受體也有微弱作用臨床研究顯示，作為L(zhǎng)D輔助用藥可以改善晚期PD患者運(yùn)動(dòng)功能障礙，減少異動(dòng)癥和運(yùn)動(dòng)波動(dòng)。溴隱亭另一項(xiàng)研究顯示，溴隱亭等藥治療在最初6個(gè)月內(nèi)療效與LD相當(dāng)，此后療效低于LD普拉克索——改善了早期帕金森病的運(yùn)動(dòng)功能ShannonKMetal.Neurology.1997;49:724-728.Pramipexole(n=163)Placebo(n=170)MeanChange(%)FromBaselineinUPDRSIII(Motor)ScoresBaseline31weeksPramipexole 18.8 14.1*Placebo 18.8 20.1*P<0.0001*ImprovementinADLTotalScoreatFinalVisitShannonKMetal.Neurology.1997;49:724-728.普拉克索——改善了早期帕金森病的生活質(zhì)量35251550–5Pramipexole(n=163)Week012345671115192331Placebo(n=170)

TitrationBaselineMeanImprovement(%)P<0.05,weeks2-31普拉克索——作為左旋多巴輔劑改善了日常生活能力和運(yùn)動(dòng)障礙TotalADLScore“On”Periods*P=0.004?P=0.01TotalMotorScore“On”PeriodsDataonfile.*?Patientstakingpramipexolehavereportedfallingasleepwhileengagedinactivitiesofdailyliving,includingtheoperationofamotorvehicle,whichsometimesresultedinaccidents.RondotP,ZieglerM.JNeurol.1992;239:S28-S34.泰舒達(dá)緩釋片－單藥治療

改善帕金森病三大主要癥狀N=11390天泰舒達(dá)緩釋片200mg/天

安慰劑對(duì)照

治療前泰舒達(dá)緩釋片治療后P<0.0012.01.51.00.50.0D0D90D0D90D0D90運(yùn)動(dòng)遲緩震顫強(qiáng)直平均嚴(yán)重程度積分（Webster’s量表）-31%-41%-47%***DR激動(dòng)劑用藥方法多數(shù)醫(yī)生選擇從小劑量開始逐漸確定到適宜劑量，以避免各種近期副作用。多巴胺激動(dòng)劑的優(yōu)缺點(diǎn)（1）優(yōu)點(diǎn)單劑治療或輔助LD治療均有抗PD療效減少了LD相關(guān)的運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生率不產(chǎn)生氧化代謝產(chǎn)物減少LD用量或不用LD可能的神經(jīng)保護(hù)作用多巴胺激動(dòng)劑的優(yōu)缺點(diǎn)（2）缺點(diǎn)神經(jīng)精神副作用（幻覺和精神失常）激動(dòng)劑特有的副作用--紅斑性肢痛癥等鎮(zhèn)靜作用不能完全防止LD相關(guān)的運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥不能改善PD的所有癥狀如：凍結(jié)、平衡障礙、植物神經(jīng)障礙、癡呆。不能阻止疾病進(jìn)展COMT-I的特點(diǎn)和藥動(dòng)學(xué)COMT-I的使用增加了LD平均血漿濃度，但降低了峰濃度水平，因此LD和COMTI合用產(chǎn)生了平穩(wěn)的血漿LD水平，與單用LD相比，大腦獲得更為持續(xù)的受體刺激。臨床研究—運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥患者中加用托卡朋“開”的時(shí)間增加了15-25%，“關(guān)”的時(shí)間減少了26-40%，一天開的時(shí)間增加了1.5小時(shí)。減少了LD用量約16%使用方法恩托卡朋由于半衰期短，應(yīng)隨每次口服LD時(shí)服用，每次均為200mg，每天不應(yīng)超過(guò)8片COMTI的優(yōu)缺點(diǎn)（1）優(yōu)點(diǎn)不需滴定，易于服用減少“關(guān)”期，增加“開”期在對(duì)LD有效病人中改善了運(yùn)動(dòng)和ADL積分如在起始服用LD時(shí)就加用COMTI可能降低發(fā)生運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的危險(xiǎn)COMTI的優(yōu)缺點(diǎn)（2）缺點(diǎn)多巴胺副作用，特別是異動(dòng)癥尿色改變托卡朋引起爆發(fā)性腹瀉托卡朋與肝毒性有關(guān)4.抗膽堿能藥物

安坦 2mg bid-tid苯甲托品 0.5-2mg bid開馬君 5-10mg tid東莨菪堿0.2-0.4mg Tid從小劑量逐漸增加劑量適用范圍多用于較年輕的患者（≤60歲）靜止性震顫為主要的癥狀（對(duì)強(qiáng)直、少動(dòng)、步態(tài)和姿勢(shì)障礙無(wú)明顯療效）認(rèn)知功能正常副作用—中樞性記憶障礙精神錯(cuò)亂幻覺鎮(zhèn)靜和焦慮異動(dòng)癥—口面部更易發(fā)生副作用—周圍性口干視力模糊—青光眼慎用便秘惡心尿儲(chǔ)留—前列腺肥大者慎用出汗障礙心動(dòng)過(guò)緩抗膽堿藥的優(yōu)缺點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)一定的抗PD療效，尤其是震顫可能減輕流涎缺點(diǎn)對(duì)PD的功能殘疾幾乎無(wú)效認(rèn)知損害可有撤藥反應(yīng)毒蕈堿樣副作用金剛烷胺作用機(jī)理不清，可能的機(jī)制：增加多巴胺釋放抑制突觸間多巴胺再攝取直接作用于DR抗膽堿作用金剛烷胺的療效對(duì)少動(dòng)和強(qiáng)直的療效比抗膽堿藥強(qiáng)，對(duì)震顫的療效比抗膽堿藥弱單藥治療或與LD合用均有療效既往認(rèn)為療效持續(xù)6周-6個(gè)月，現(xiàn)有人認(rèn)為療效可持續(xù)更長(zhǎng)時(shí)間使用劑量和注意事項(xiàng)100-200mg，qd-tid以100mg/d起始，逐漸加量超過(guò)上述劑量無(wú)更大的改善，且增加副作用的可能腎功能損害者應(yīng)減少劑量金剛烷胺的副作用精神錯(cuò)亂幻覺失眠惡夢(mèng)斑踝部水腫口干視覺模糊運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的治療—?jiǎng)┠┈F(xiàn)象（1）加用激動(dòng)劑加用COMTI如無(wú)異動(dòng)癥，可增加LD劑量，或不改變每日總量情況下增加服藥次數(shù)使用LD長(zhǎng)效制劑運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的治療—?jiǎng)┠┈F(xiàn)象（2）減少飲食中蛋白含量或服藥時(shí)避開蛋白飲食的時(shí)間皮下注射阿樸嗎啡持續(xù)的多巴胺能刺激運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的治療—開期延遲或無(wú)開期原因胃腸道吸收緩慢，蛋白競(jìng)爭(zhēng)性吸收劑量不夠，向腦轉(zhuǎn)運(yùn)減少胃蠕動(dòng)緩慢處理加用COMTI，增加LD向腦內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)LD小量增加，減少異動(dòng)癥的發(fā)生避開進(jìn)食時(shí)間，空腹服用

運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的治療—不可預(yù)計(jì)的“關(guān)”發(fā)作發(fā)生于晚期，“開”期常伴異動(dòng)癥，在數(shù)秒—-數(shù)分鐘內(nèi)轉(zhuǎn)為“關(guān)”期，機(jī)制不詳治療困難，應(yīng)考慮持續(xù)的多巴胺刺激或外科治療運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的治療—?jiǎng)┓瀹悇?dòng)原因脈沖樣多巴胺刺激異常的神經(jīng)沖動(dòng)型式劑峰異動(dòng)癥的處理立即停用LD普通片，起用控釋片減少每次的LD劑量減少劑量同時(shí)加用DA激動(dòng)劑考慮加用抗異動(dòng)藥物—金剛烷胺考慮手術(shù)治療運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的治療—雙相異動(dòng)癥表現(xiàn)為L(zhǎng)D周期的開始和結(jié)束出現(xiàn)異動(dòng)，峰值時(shí)癥狀改善，即異動(dòng)—改善—異動(dòng)。發(fā)生于晚期PD患者，尤其以前曾有峰值異動(dòng)者，易發(fā)生于下肢。雙相異動(dòng)癥的處理將LD控釋片改為標(biāo)準(zhǔn)片增加多巴胺能首藥劑量檢討COMTI的使用縮短用藥間隔手術(shù)帕金森病的治療藥物治療

復(fù)方多巴制劑美多巴息寧多巴胺受體激動(dòng)劑溴隱亭泰舒達(dá)、森福羅、等MAO-B抑制劑司來(lái)吉蘭、雷沙吉蘭、咪多吡兒茶酚甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑恩他卡朋金剛烷胺抗膽堿能藥物安坦手術(shù)治療毀損術(shù)（蒼白球和丘腦）刺激術(shù)（深部電刺激DBS）

神經(jīng)節(jié)甘酯干細(xì)胞移植中醫(yī)對(duì)帕金森病的認(rèn)識(shí)及治療PD屬于中醫(yī)顫癥的范疇，早在《內(nèi)徑》中指出“諸風(fēng)掉眩皆屬于肝”，掉即是指震顫，指出顫癥與肝關(guān)系密切。其病位在筋脈，與肝、腎、脾、腦關(guān)系緊密。其病因病機(jī)為：氣血陰精虧虛，不能濡養(yǎng)筋脈；痰濁、瘀血壅阻經(jīng)脈，氣血運(yùn)行不暢，筋脈失養(yǎng)；熱甚動(dòng)風(fēng)，擾動(dòng)筋脈。中醫(yī)對(duì)帕金森病的認(rèn)識(shí)中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，帕金森病屬于中醫(yī)學(xué)的顫證范疇。顫證是以頭部或肢體搖動(dòng)顫抖，不能自制為主要臨床表現(xiàn)的一種病證：輕者表現(xiàn)為頭搖動(dòng)、木訥表情或手足微顫，重者可見頭部振搖，肢體顫動(dòng)不止，甚則肢節(jié)拘急，失去生活自理能力。本病又稱“振掉”，“顫振”，“震顫”。本病多因風(fēng)、火，痰、虛所致，根據(jù)臨床研究觀察常分以下三型。

中醫(yī)辯證分型肝血虧虛，風(fēng)陽(yáng)內(nèi)動(dòng)證：肢體震顫，項(xiàng)背僵直，活動(dòng)減少，面色少華，行走不穩(wěn)，頭暈乏力，舌淡苔薄白，脈弦細(xì)。治以養(yǎng)血柔肝，舒筋止顫。歸芍柔筋湯加減。

中醫(yī)辯證分型痰熱交阻，風(fēng)木內(nèi)動(dòng)證：頭搖肢顫，神呆懶動(dòng)，形體稍胖，頭胸前傾，活動(dòng)緩慢，胸脘痞悶，煩熱口干，頭暈?zāi)垦＃”愣坛啵蟊忝亟Y(jié)，舌紅苔黃，脈弦滑數(shù)。治以清熱化痰，熄風(fēng)定顫。摧肝丸加減。

中醫(yī)辯證分型血脈瘀滯，筋急風(fēng)動(dòng)證：頭搖或肢體顫振日久，面色晦暗，活動(dòng)