中西醫(yī)結(jié)合治療帕金森病

焦作市中醫(yī)院腦病科謝靜紅

概念帕金森病是一個神經(jīng)系統(tǒng)的疾病。它引起震顫、動作變少、變慢。它主要涉及到多巴胺的系統(tǒng)，它不只是一個運動障礙的疾病，而是也有一些非運動癥狀。比如說有的是抑郁，有的是便秘，有的是嗅覺障礙，又有神經(jīng)心理的癥狀。甚至可以發(fā)生癡呆，所以實際上是一個神經(jīng)系統(tǒng)變性的疾病，累積的是多個系統(tǒng)，其他的神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)都會受到影響。帕金森病發(fā)病率60歲以上人群中患病率約為1130/10萬，并隨年齡增高而增加。帕金森病病因遺傳因素學說

α-synuclein基因

parkin基因環(huán)境毒物學說

MPTP

殺蟲劑Diedrin除草劑paraquat遺傳因素決定易感性，特定環(huán)境毒物暴露后發(fā)病帕金森病病因神經(jīng)細胞老化患者黑質(zhì)-紋狀體的多巴胺神經(jīng)元老化加速，一旦其數(shù)量減少到50%左右，紋狀體內(nèi)多巴胺遞質(zhì)減少80%，則會引起帕金森病癥狀。代謝毒物因素感染因素帕金森病的病理改變Lewy小體

較特征性的病理標志

帕金森病患者黑質(zhì)細胞中存在的一種嗜酸性包涵體帕金森病臨床表現(xiàn)運動癥狀震顫、肌強直、運動遲緩非運動癥狀自主神經(jīng)經(jīng)功能障礙感覺障礙睡眠障礙疲勞認知及心理障礙帕金森病的表現(xiàn)—震顫

促動肌和拮抗肌節(jié)律性收縮

一側(cè)上肢遠端

搓丸樣動作

同側(cè)下肢對側(cè)肢體下頜、口唇、 舌頭、頭部靜止性震顫激動時加重，睡眠時停止主觀意志可暫時抑制帕金森病的強直

—促動肌、拮抗肌張力均增高鉛管樣強直關(guān)節(jié)被動運動時，增高的肌張力始終保持一致齒輪樣強直

肌張力增高的同時合并由震顫帕金森病的表現(xiàn)

—動作遲緩小寫癥日常生活不能自理慌張步態(tài)面具臉吞咽困難，流口水帕金森病的非運動癥狀1、自主神經(jīng)功能障礙自汗、心慌

體位性低血壓性功能障礙帕金森病的非運動癥狀2、感覺障礙嗅覺障礙：嗅覺減退可見于90%的PD患者，臨床表現(xiàn)為期未識別、氣味閾值及氣味分辨能力障礙。我國的調(diào)查顯示：近2/3的PD患者存在氣味識辨能力下降。

帕金森病的非運動癥狀3、睡眠障礙睡眠障礙相當常見，發(fā)生率約為60%-80%。失眠：一類為入睡困難，另一類為睡眠破碎。入睡困難多因伴發(fā)抑郁、焦慮、不安退或服用影響睡眠的抗PD藥物如多巴受體激動劑。睡眠破碎多見尿頻、肌肉強直、翻身困難、下肢痙攣、疼痛、噩夢等帕金森病的非運動癥狀不寧退綜合癥快速眼動睡眠期行為障礙日間過度思睡帕金森病的非運動癥狀4、疲勞疲勞在PD患者中發(fā)病率極高，約37%-56%的患者存在疲勞，而在PD早期，疲勞患病率就高達30%，疲勞隨PD癥狀加重而惡化。帕金森病的非運動癥狀5、認知和心理障礙在生存期達20年的患者有80%罹患癡呆，很多患者在診斷初期就發(fā)現(xiàn)有認知功能減退，如記憶力、邏輯思維能力下降，，很多還在工作的患者發(fā)現(xiàn)工作能力不如從前。心理障礙是PD患者早期常見癥狀，約60%-70%的PD患者合并心理疾病，許多患者在未出現(xiàn)運動癥狀之前，會先出現(xiàn)抑郁、焦慮及睡眠障礙帕金森病的診斷標準

震顫強直動作遲緩

疑診（Possible）1/3

擬診（Probable）2/3

確診（Definite）

3/3+平衡障礙+對多巴制劑敏感帕金森病嚴重程度評定

——目前缺乏客觀的生化和儀器指標

UPDRSHoehnandYahr分級帕金森病的治療一般治療

飲食:多吃新鮮蔬菜、水果、多飲水、多食含絡氨酸的食物如瓜子、杏仁、芝麻。體療：盡可能多進行體力勞動、繼續(xù)工作、培養(yǎng)業(yè)余愛好。PD的藥物治療

一、對因治療神經(jīng)保護治療一種能夠保護和挽救易受損害的黑質(zhì)神經(jīng)元，減緩或阻止疾病進展的一種干預措施。輔酶Q10證明能改善癥狀。600～1800mg／日，分3次服用多巴胺激動劑---保護作用機制沒有LD的副作用激動多巴胺自身受體，減少多巴胺合成、釋放和代謝直接的抗氧化作用受體介導的抗凋亡作用抑制丘腦底核過度活動介導的興奮性神經(jīng)毒性二.癥狀治療何時開始癥狀治療？早期治療——使病人在疾病開始時就獲得最大的臨床改善。盡量推遲左旋多巴的治療——減少L-dopa代謝產(chǎn)生的氧自由基對神經(jīng)細胞的損害，而產(chǎn)生長期的運動并發(fā)癥和加速疾病的進展。1.藥物治療左旋多巴----最有效的治療藥物。常與周圍性多巴脫羧酶抑制劑合用。美國LD+卡比多巴=sinemet標準片，水溶片，控釋片歐洲LD+芐絲肼=美多巴標準片，水溶片，HBS服用方法----個體化從小劑量開始逐漸增加，以避免近期副作用。一般原則：以最小的劑量獲得滿意的臨床療效服用時間：盡量空腹以避免食物蛋白對LD吸收的影響使用方法：飯前飯后一小時近期副作用及處理惡心、嘔吐：或與飯同服直立性低血壓-----緩慢改變體位；隨時間逐漸緩解遠期副作用運動波動劑末現(xiàn)象開關(guān)現(xiàn)象凍結(jié)現(xiàn)象異動癥峰劑量異動癥雙相異動癥肌張力障礙促使運動并發(fā)癥發(fā)生的因素使用大劑量LD長期使用LD發(fā)病年齡輕者，70歲以上發(fā)病者很少發(fā)生運動并發(fā)癥的對策改用控釋片，加用長半衰期的激動劑。加用COMTI尋找交叉點：取得較好療效又不引起異動增加服用次數(shù)，每日劑量不變改用控釋劑型，但需增加劑量30%±

加用其他藥物，減少多巴用量

2.多巴胺激動劑多巴胺激動劑—能夠直接刺激多巴胺受體的一類藥物，其分子結(jié)構(gòu)可能部分與多巴胺相似。最初作為LD的輔助用藥用于晚期出現(xiàn)運動并發(fā)癥的患者。目前推薦在臨床診為PD后首先使用激動劑國內(nèi)常用的多巴胺激動劑溴隱亭第一個多巴胺激動劑，是麥角衍生物作用于D2受體，對D1受體也有微弱作用臨床研究顯示，作為LD輔助用藥可以改善晚期PD患者運動功能障礙，減少異動癥和運動波動。溴隱亭另一項研究顯示，溴隱亭等藥治療在最初6個月內(nèi)療效與LD相當，此后療效低于LD普拉克索——改善了早期帕金森病的運動功能ShannonKMetal.Neurology.1997;49:724-728.Pramipexole(n=163)Placebo(n=170)MeanChange(%)FromBaselineinUPDRSIII(Motor)ScoresBaseline31weeksPramipexole 18.8 14.1*Placebo 18.8 20.1*P<0.0001*ImprovementinADLTotalScoreatFinalVisitShannonKMetal.Neurology.1997;49:724-728.普拉克索——改善了早期帕金森病的生活質(zhì)量35251550–5Pramipexole(n=163)Week012345671115192331Placebo(n=170)

TitrationBaselineMeanImprovement(%)P<0.05,weeks2-31普拉克索——作為左旋多巴輔劑改善了日常生活能力和運動障礙TotalADLScore“On”Periods*P=0.004?P=0.01TotalMotorScore“On”PeriodsDataonfile.*?Patientstakingpramipexolehavereportedfallingasleepwhileengagedinactivitiesofdailyliving,includingtheoperationofamotorvehicle,whichsometimesresultedinaccidents.RondotP,ZieglerM.JNeurol.1992;239:S28-S34.泰舒達緩釋片－單藥治療

改善帕金森病三大主要癥狀N=11390天泰舒達緩釋片200mg/天

安慰劑對照

治療前泰舒達緩釋片治療后P<0.0012.01.51.00.50.0D0D90D0D90D0D90運動遲緩震顫強直平均嚴重程度積分（Webster’s量表）-31%-41%-47%***DR激動劑用藥方法多數(shù)醫(yī)生選擇從小劑量開始逐漸確定到適宜劑量，以避免各種近期副作用。多巴胺激動劑的優(yōu)缺點（1）優(yōu)點單劑治療或輔助LD治療均有抗PD療效減少了LD相關(guān)的運動并發(fā)癥的發(fā)生率不產(chǎn)生氧化代謝產(chǎn)物減少LD用量或不用LD可能的神經(jīng)保護作用多巴胺激動劑的優(yōu)缺點（2）缺點神經(jīng)精神副作用（幻覺和精神失常）激動劑特有的副作用--紅斑性肢痛癥等鎮(zhèn)靜作用不能完全防止LD相關(guān)的運動并發(fā)癥不能改善PD的所有癥狀如：凍結(jié)、平衡障礙、植物神經(jīng)障礙、癡呆。不能阻止疾病進展COMT-I的特點和藥動學COMT-I的使用增加了LD平均血漿濃度，但降低了峰濃度水平，因此LD和COMTI合用產(chǎn)生了平穩(wěn)的血漿LD水平，與單用LD相比，大腦獲得更為持續(xù)的受體刺激。臨床研究—運動并發(fā)癥患者中加用托卡朋“開”的時間增加了15-25%，“關(guān)”的時間減少了26-40%，一天開的時間增加了1.5小時。減少了LD用量約16%使用方法恩托卡朋由于半衰期短，應隨每次口服LD時服用，每次均為200mg，每天不應超過8片COMTI的優(yōu)缺點（1）優(yōu)點不需滴定，易于服用減少“關(guān)”期，增加“開”期在對LD有效病人中改善了運動和ADL積分如在起始服用LD時就加用COMTI可能降低發(fā)生運動并發(fā)癥的危險COMTI的優(yōu)缺點（2）缺點多巴胺副作用，特別是異動癥尿色改變托卡朋引起爆發(fā)性腹瀉托卡朋與肝毒性有關(guān)4.抗膽堿能藥物

安坦 2mg bid-tid苯甲托品 0.5-2mg bid開馬君 5-10mg tid東莨菪堿0.2-0.4mg Tid從小劑量逐漸增加劑量適用范圍多用于較年輕的患者（≤60歲）靜止性震顫為主要的癥狀（對強直、少動、步態(tài)和姿勢障礙無明顯療效）認知功能正常副作用—中樞性記憶障礙精神錯亂幻覺鎮(zhèn)靜和焦慮異動癥—口面部更易發(fā)生副作用—周圍性口干視力模糊—青光眼慎用便秘惡心尿儲留—前列腺肥大者慎用出汗障礙心動過緩抗膽堿藥的優(yōu)缺點優(yōu)點一定的抗PD療效，尤其是震顫可能減輕流涎缺點對PD的功能殘疾幾乎無效認知損害可有撤藥反應毒蕈堿樣副作用金剛烷胺作用機理不清，可能的機制：增加多巴胺釋放抑制突觸間多巴胺再攝取直接作用于DR抗膽堿作用金剛烷胺的療效對少動和強直的療效比抗膽堿藥強，對震顫的療效比抗膽堿藥弱單藥治療或與LD合用均有療效既往認為療效持續(xù)6周-6個月，現(xiàn)有人認為療效可持續(xù)更長時間使用劑量和注意事項100-200mg，qd-tid以100mg/d起始，逐漸加量超過上述劑量無更大的改善，且增加副作用的可能腎功能損害者應減少劑量金剛烷胺的副作用精神錯亂幻覺失眠惡夢斑踝部水腫口干視覺模糊運動并發(fā)癥的治療—劑末現(xiàn)象（1）加用激動劑加用COMTI如無異動癥，可增加LD劑量，或不改變每日總量情況下增加服藥次數(shù)使用LD長效制劑運動并發(fā)癥的治療—劑末現(xiàn)象（2）減少飲食中蛋白含量或服藥時避開蛋白飲食的時間皮下注射阿樸嗎啡持續(xù)的多巴胺能刺激運動并發(fā)癥的治療—開期延遲或無開期原因胃腸道吸收緩慢，蛋白競爭性吸收劑量不夠，向腦轉(zhuǎn)運減少胃蠕動緩慢處理加用COMTI，增加LD向腦內(nèi)轉(zhuǎn)運LD小量增加，減少異動癥的發(fā)生避開進食時間，空腹服用

運動并發(fā)癥的治療—不可預計的“關(guān)”發(fā)作發(fā)生于晚期，“開”期常伴異動癥，在數(shù)秒—-數(shù)分鐘內(nèi)轉(zhuǎn)為“關(guān)”期，機制不詳治療困難，應考慮持續(xù)的多巴胺刺激或外科治療運動并發(fā)癥的治療—劑峰異動原因脈沖樣多巴胺刺激異常的神經(jīng)沖動型式劑峰異動癥的處理立即停用LD普通片，起用控釋片減少每次的LD劑量減少劑量同時加用DA激動劑考慮加用抗異動藥物—金剛烷胺考慮手術(shù)治療運動并發(fā)癥的治療—雙相異動癥表現(xiàn)為LD周期的開始和結(jié)束出現(xiàn)異動，峰值時癥狀改善，即異動—改善—異動。發(fā)生于晚期PD患者，尤其以前曾有峰值異動者，易發(fā)生于下肢。雙相異動癥的處理將LD控釋片改為標準片增加多巴胺能首藥劑量檢討COMTI的使用縮短用藥間隔手術(shù)帕金森病的治療藥物治療

復方多巴制劑美多巴息寧多巴胺受體激動劑溴隱亭泰舒達、森福羅、等MAO-B抑制劑司來吉蘭、雷沙吉蘭、咪多吡兒茶酚甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑恩他卡朋金剛烷胺抗膽堿能藥物安坦手術(shù)治療毀損術(shù)（蒼白球和丘腦）刺激術(shù)（深部電刺激DBS）

神經(jīng)節(jié)甘酯干細胞移植中醫(yī)對帕金森病的認識及治療PD屬于中醫(yī)顫癥的范疇，早在《內(nèi)徑》中指出“諸風掉眩皆屬于肝”，掉即是指震顫，指出顫癥與肝關(guān)系密切。其病位在筋脈，與肝、腎、脾、腦關(guān)系緊密。其病因病機為：氣血陰精虧虛，不能濡養(yǎng)筋脈；痰濁、瘀血壅阻經(jīng)脈，氣血運行不暢，筋脈失養(yǎng)；熱甚動風，擾動筋脈。中醫(yī)對帕金森病的認識中醫(yī)學認為，帕金森病屬于中醫(yī)學的顫證范疇。顫證是以頭部或肢體搖動顫抖，不能自制為主要臨床表現(xiàn)的一種病證：輕者表現(xiàn)為頭搖動、木訥表情或手足微顫，重者可見頭部振搖，肢體顫動不止，甚則肢節(jié)拘急，失去生活自理能力。本病又稱“振掉”，“顫振”，“震顫”。本病多因風、火，痰、虛所致，根據(jù)臨床研究觀察常分以下三型。

中醫(yī)辯證分型肝血虧虛，風陽內(nèi)動證：肢體震顫，項背僵直，活動減少，面色少華，行走不穩(wěn)，頭暈乏力，舌淡苔薄白，脈弦細。治以養(yǎng)血柔肝，舒筋止顫。歸芍柔筋湯加減。

中醫(yī)辯證分型痰熱交阻，風木內(nèi)動證：頭搖肢顫，神呆懶動，形體稍胖，頭胸前傾，活動緩慢，胸脘痞悶，煩熱口干，頭暈目眩，小便短赤，大便秘結(jié)，舌紅苔黃，脈弦滑數(shù)。治以清熱化痰，熄風定顫。摧肝丸加減。

中醫(yī)辯證分型血脈瘀滯，筋急風動證：頭搖或肢體顫振日久，面色晦暗，活動