1、套細胞淋巴瘤診治策略1概述MCL患者的一線治療新藥在MCL治療中的作用1234總結2歐美國家非霍奇金淋巴瘤（NHL）亞型3folliculaire22%manteau6%diffus grandes cellules B35% MALT8%z. marginale3%autres6%anaplasique T/null2%T pripherique7%lymphoblastique 2%Burkitt1%type LLC 8%Non-Hodgkins Lymphoma Classification Project. Blood 1997; 89: 3909-3918 3流行病學診斷時的中位年齡

2、為 60-68 歲男性中更常見，男女比例 (3:1)大多數為晚期疾病（III-IV 期）75-100% 表現出彌漫性淋巴結病變淋巴結外疾病常見胃腸道、肝臟、中樞神經系統、肺、軟組織、尿路多達 70% 患者骨髓受累脾腫大 35-75%B 癥狀（多達 50%）Harris et al. Community Oncol 2008; 5(8): 4665-4472Andersen et al. Eur J Cancer 2002; 38(3): 401-408Schmidt et al. Hematol Oncol Clin North Am 2008; 22(5): 953-9634套細胞淋巴瘤（M

3、antle cell lymphoma）5MCL生物學：疾病的演變過程Nat Rev Cancer. 2007 Oct;7(10):750-62.6臨床預后指標：MIPI影響OS的因素年齡體能指數LDHWBC危險分布低危70%（0-3分）中危40%（4-5分）高危10%（6.0分）Hoster et al. Blood 2008;111:558.7Ki-67Ki-67陽性細胞30%Determann O et al. Blood 2008 111:2385-2387 CHOPR-CHOP8MCL治療策略一線治療高強度治療（65歲）維持治療二線治療復發移植9一線治療方案10選擇MCL的一線治療原

4、則在初始治療的過程中，獲得持久而深度的緩解最大的延長細胞毒治療的時間間隔盡量不影響后續治療使早期及晚期的藥物副反應最小化11NCCN推薦MCL一線治療方案高強度方案CALGB方案（R+MTX+增強CHOP）Hyper CVAD方案Nordic方案RCHOP/RDHAP交替序貫RCHOP/RICE低強度方案苯達莫司汀+RRCHOP改良R-Hyper CVAD并予R維持鞏固治療臨床試驗大劑量治療+SCT12Hyper CVAD/MA可提高治療反應FFSLeuk Lymphoma. 2000 Sep;39(1-2):77-85.13Hyper CVAD/MA+AST顯著提高生存3yEFS Hyper

5、 CVAD+SCT：72% control CHOP： 28%3yOS Hyper CVAD+SCT：92% control CHOP： 56%J Clin Oncol. 1998 Dec;16(12):3803-9.14R-Hyper CVAD/MA療效顯著97例：ORR=97%, 87%達CR；3y FFS 64%，OS 82%；長期隨訪：中位TTF 4.6年，中位OS10年J Clin Oncol. 2005 Oct 1;23(28):7013-23. Br J Haematol. 2010 Jul;150(2):200-8. 15R-Hyper CVAD/MA聯合ASCT作為一線治療方

6、案：提高長生存EFSOSAnn Hematol. 2007 Feb;86(2):101-5.16Nordic方案Geisler CH et al. ASH 2007. Abstract LB1；Anderson et al.JCO 2009;274y EFS （63% vs 18% p0.001） PFS （73% vs 37% p=0.001） OS （81% vs 55% p=0.002）5年未出現復發、進展及死亡病例！17歐洲MCL Younger III階段臨床試驗R-CHOP vs R-CHOP/R-DHAPASCT目的：大劑量的Ara-C在MCL療中的地位？Hermine et a

7、l, ASH 2012. Update September 26,2012, Eurpean MCL Network，V1.0 09.10.201218歐洲MCL Younger III階段臨床試驗患者65歲，n=497-R-CHOP組83%患者進行了ASCT-R-DHAP組80%患者進行了ASCT結果（R-CHOP vs R-CHOP/R-DHAP）-誘導化療后：ORR 90% vs 95%，CR 25% vs 36%-移植后：ORR 98% vs 97%，CR 62% vs 61%Hermine et al, ASH 2012. Update September 26,2012, Eurp

8、ean MCL Network，V1.0 09.10.201219MCL Younger：到治療失敗的時間Hermine et al, ASH 2012. Update September 26,2012, Eurpean MCL Network，V1.0 09.10.201220MCL Younger：總生存Hermine et al, ASH 2012. Update September 26,2012, Eurpean MCL Network，V1.0 09.10.201221含HD-Ara-C方案治療總結StudyTherapyNAge limit5y OSFollow upMosNo

9、rdicR+Maxi-CHOP+ HD Ara-C+Maint R16065）6550657650CALGBR+Maxi-CHOP+MTX/VP16-Ara-C/CBV7818-696450EU younger patientsR-CHP/DHAP-TAMASCT20860-65歲體能評分 0-2，分期II-IV期8R-CHOP6R-FCIFN-維持（3M IU/week）或Peg IFN（1mg/kg/week）利妥昔單抗維持（每2月1次直到進展8個國家，n=560（2004年1月至2010年10月）32MCL Elderly：誘導治療的效果ORRCR4年OSR-CHOP86%34%62%R

10、-FC78%（p=NS）40%（p=NS）47%（p=.005）R-FC組出現更多藥物相關副作用及感染相關死亡R-FC組出現更多疾病進展N Engl J Med. 2012 Aug 9;367(6):520-31.33MCL Elderly：維持治療N Engl J Med. 2012 Aug 9;367(6):520-31.34MCL中CHOP vs R-CHOPOSPFSJ Clin Oncol. 2005 Mar 20;23(9):1984-92. . 35MCL一線治療：總結開始診治時機尚未建立-無癥狀，惰性MCL可暫隨訪觀察接受HiDAC或MRD已轉陰的患者，能否從ASCT中進一步獲

11、益？年輕，合適移植的患者：-R-HiDAC為基礎的化療方案ASCT-遵循NCCN及ESMO 2013指南老年，伴隨基礎疾病或不適合移植患者-R-苯達莫司汀（目前尚無R維持治療的數據）-R-CHOPR每2月1次維持36MCL Elderly研究：總結誘導治療方案更推薦R-CHOP，而非R-FC高OS，低毒性利妥昔單抗維持治療可使初治緩解患者的緩解時間顯著延長R-CHOPR維持 4年OS 87%長期利妥昔單抗維持低毒性N Engl J Med. 2012 Aug 9;367(6):520-31.37二線治療方案38理想靶向治療藥物改變了MCL治療常規39MCL二線治療用藥新型藥物蛋白酶體抑制劑 硼

12、替佐米免疫調節劑 來那度胺雙功能基烷化劑 苯達莫司汀分子靶向藥物mTOR抑制劑 Ofatumumab（西羅莫司）BTK抑制劑 伊布替尼PI3K抑制劑 idelalisib40來那度胺治療原理破壞細胞因子介導的腫瘤和漿細胞之間的反應通過免疫調節作用，刺激T細胞及NK細胞活性直接的抗增殖效應促進利妥昔單抗標記的淋巴瘤細胞和NK/T效應細胞作用Ramsay et al, Blood 2009; 114:4713; Witzig et al, JCO 2009;2741MCL-001：來那度胺有效性Goy A et al. J Clin Oncol. 2013 Oct 10;31(29):3688-9

13、5. 42來那度胺治療難治復發性MCL患者的DOR、PFS及OSGoy A et al. J Clin Oncol. 2013 Oct 10;31(29):3688-95. 43過表達表達下調Prez-Galn P et al. Blood. 2011 Jan 6;117(1):26-38.MCL患者中BCR,NF-B及PI3K/AKT/mTOR信號通路表達紊亂44FostamatinibIbrutinib AVL-292EnzastaurinBortezomibCarfilzomibABT-737ABT-199ObatoclaxIdelalisibIPI-145PerifosineEvero

14、limusTemsirolimusRapamycin45Bortezomib蛋白酶體抑制劑46Bortezmib單藥治療RRMCLReferencePatients，NRegimenORR/CROutcome，MosMedian DORGoy et al, Ann Oncol 2009, 20:520-5155 MCLB 1.3mg/m2 d1,4,8,11 q21 days 32%ORR8% CR/CRuTTP 6.7TTNT 7.4PFS 6.5CR pts have not yet reached med DOR or med TTP,9.2 mos in all respondersF

15、isher RI, et al .J Clin Oncol 2006,24;4867-74155 MCLB 1.3mg/m2 d1,4,8,11 q21 days33%ORR8% CRTTP 6.29.2mosGerecitano J,et al. Br J Heamatol 2009, 146;652-510 MCL16 FLB 1.8mg/m2 wkly4, q6w18%ORR0% CRPFS 6.76.7mosOConnor OA et al. Br J Heamatol 2009, 145;34-3940MCLB 1.5mg/m2 d1,4,8,11 q21 days50%ORR13%

16、 CRPFS 5.37.8mosOConnor OA et al. J Clin Oncol 2005, 23;676-68411 MCL3 SLL2 MZL10 FLB 1.5mg/m2 d1,4,8,11 q21 days58%ORR5/11 MCL pts with response(1CR)Survival NR6-19+mosBlench A, et al. Ann Oncol 2007, 18:116-12129MCLB 1.3mg/m2 d1,4,8,11 q21 days46%( 1CRu)TTP 12.510mosStrauss SJ, et al. J Clin Oncol

17、 2006, 24;2105-1224 MCL13 FL14 OtherB 1.3mg/m2 d1,4,8,11 q21 days29%ORR in MCL (1CR)Survival NRNot assessable47硼替佐米+利妥昔單抗治療難治復發MCL48硼替佐米+利妥昔單抗25例患者中，55%為FL，29%為MCLORR=40%，預估2年PFS為24%Cancer. 2011 Jun 1;117(11):2442-51.4950硼替佐米+利妥昔單抗+地塞米松方案（21天1周期）硼替佐米 1.3 mg/m2 d 1, 4, 8 and 11 利妥昔單抗 375 mg/m2 d1地塞米松

18、 40 mg d 14患者特點16位患者，中位年齡66歲，既往接受中位療程數3（1-7）IV期：100%；IPI積分4,5 10位患者（62.5%）；LDH高于正常：50%有效性ORR：13/16（81%）CR 7/16（44%）PR 6/16（37%）中位PFS：12.1月；中位OS：25.7月Haematologica. 2011 Jul;96(7):1008-14.51生存Haematologica. 2011 Jul;96(7):1008-14.PFSOS52CR患者較PR患者獲益多PFSOSHaematologica. 2011 Jul;96(7):1008-14.53不良事件Haematologica. 2011 Jul;96(7):1008-14.54研究結論硼替佐米+利妥昔單抗+地塞米松治療RRMCL更具有積極意義硼替佐米+利妥昔單抗+地塞米松治療RRMCL毒性反應尚安全CR是疾病是否可以得到持續控制的一個重要因素55IdelalisibP13K抑制劑5657淋巴結腫大癥狀明顯緩解Blood. 2014 May 29;123(22):3398-405. 58IdelalisibBlood. 2