1、 New Drug Research and Development新藥研究藥品有效性藥品安全性多種生物醫學研究技能人的健康質量管理規范特殊商品獨創性有競爭力R&D風險大費時多耗資巨化學機械設備醫藥材料生物 新藥研究開發的系統工程 New Drug Research and Development1、藥品(pharmaceutical product):指用于預防、治療、診斷人的疾病，有目的地調節人的生理機能，并規定有適應癥、用法和用量的物質。2、新藥(New drug):指(我國)未生產過的藥品。已生產的藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新適應癥或制成新的復方制劑，亦按新藥管理。3、新藥分類：

2、 中藥 chinese herbal medicine orTCM 化學藥品 chemical pharmacon 生物制品 biotech products. 新藥研究開發的基本概念 New Drug Research and Development 中藥新藥的分類第一類：1、中藥材的人工制成品：根據該藥材的特性和主要組分用人工方法制成的產品。人工牛黃、麝香 2、新發現的中藥材及其制劑：指無國家藥品標準的中藥材。含新的菌類藥材。 3、中藥材中提取的有效成分及其制劑：指提取的單一化學成分（純度在90%以上） ，須按中醫理論知道臨床用藥。 4、復方中提取的有效成分。 新藥研究開發新藥分類第二類：

3、 1、中藥注射劑：其組分可以是有效成分、單 方或復方。 2、中藥材新的藥用部位及其制劑：藥用部位 指歷代本草有記載。 3、中藥材、天然藥物中提取的有效部位及其 制劑。有效部位指提取的非單一化學成 分。總黃酮、總生物堿。 4、中藥材以人工方法在動物體內的制取物及 其制劑。如培植牛黃，引流熊膽。 5、復方中提取的有效位群。 第三類：1、新的中藥復方制劑：法定標準未收載的制 劑。其處方中的組分均應符合法定標準。 2、以中藥療效為主的中藥和化學藥品的復方 制劑。 3、從國外引種或引進養殖的習用進口藥材及 其制 劑。第四類：1、改變劑型或改變給藥途徑的制劑。 2、國內異地引種或野生變家養的動植物藥材。第

4、五類：增加新主治病癥的藥品。 New Drug Research and Development一、臨床前研究與IND任務：系統評價新的侯選藥物，確定是否進入臨床試驗。這一階段國外統稱為Investigational new drug,IND.這一階段的研究工作按GLP標準主要在實驗室內進行。 1、藥學研究：化學原料藥要確證藥物的化學結構；多組分藥物，確定其主要藥效成分的結構。在此基礎上研究：制備工藝、制劑處方、藥物理化常數、純度檢查、含量測定、質量穩定性研究。 新藥研究開發研究過程 New Drug Research and Development 新藥研究開發新藥研究過程2、臨床前藥理學與

5、毒理學評價 任務：藥物的主要藥效學、一般藥理學、藥物代謝動力學研究，以闡明藥物作用的靶器官、主要藥物作用特征、對機體重要系統（神經、心血管、呼吸系統）的影響，并研究機體對受試藥物的處置規律。 新藥毒理學研究包括全身性用藥的毒性試驗、局部用藥的毒性試驗、特殊毒性試驗和藥物依賴性試驗等。 目的：是保證臨床用藥的安全有效。 New Drug Research and Development 新藥研究開發新藥研究過程二、新藥藥理研究的基本內容與要求 1、藥效學研究意義 基本要求：安全，有效、可控和穩定，其中有效性或療效確切 是新藥治病救人的首要條件。 新藥有效性評價方法：實驗部分（藥效學試驗）和臨床部

6、分 重要性和局限性： A. 發現研制新藥及對藥物進行再評價； B. 為新藥的臨床研究奠定基礎； C. 補充臨床研究的不足； D. 揭示藥效的物質基礎，開展作用機制及配伍規 律研究； E. 藥效學研究的局限性2、藥效學研究的基本內容 （1）試驗設計：根據與原則、設計方案 （2）試驗方法：體外實驗和體內實驗 （3）藥效學實驗的動物模型 （4）藥效學實驗的指標：特異性、敏感性、重顯性、客 觀性、指 標的量化（定性，半定量，定量） （5）藥效學研究的動物選擇：種類、品系、動物等級和 健康、實驗設施、年齡、性別 （6）對受試藥物的要求 處方固定、制備工藝 、藥品質量標準基本穩定、給藥途徑（7）藥效學實驗

7、的 劑量：臨床等效劑量、劑量的設置（8）給藥途徑和方法 給藥容量、不同劑量的體現、給藥方式（9）藥效學研究的對照 A. 正常（空白）對照、 B. 模型對照、 C. 標準陽性藥物對照、 D. 治療措施對照。 New Drug Research and Development 新藥研究開發新藥研究過程5、藥代動力學研究 （吸收、分布及排泄動力學）（1）采用臨床應用的給藥途徑，在治療劑量范圍內用三種劑量做藥物濃度-時間曲線。明確是否有線性關系。（2）提供初步數學模型及吸收速率常數、消除速率常數、Cmax、Tmax、清除率、t 1/2 等參數。（3）測定血漿蛋白結合率；（4）分布試驗至少測定心、肝、脾

8、、肺、腎、腦、 胃腸道、生殖腺、體脂、骨骼肌等組織中的 分布。（5）排泄試驗至少做尿、糞、膽汁中的排泄量。（6）應寫明化合物純度。應用放射性標記者，要寫 明標記部位。應結合層析等方法證明所測定的 化合物是原型藥物或代謝產物。 New Drug Research and Development 新藥研究開發新藥研究過程1、期（phase ）:初步臨床藥理學及人體安全評價試驗。觀察人體對新藥的耐受程度和藥物代謝動力學（pharmacokinetics）,為制定給藥方案提供依據。2、期（phase ）：是隨機盲法對照臨床試驗。對新藥有效性及安全性作出初步評價，推薦臨床給藥劑量。 3、期（phase

9、）：是擴大的多中心臨床試驗。應遵循隨機對照原則，進一步評價有效性、安全性。 4、期（phase ）：是新藥上市后監測。注意罕見不良反應。 New Drug Research and Development 新藥研究開發新藥研究過程四、臨床研究的基本條件 1、選擇合格的臨床試驗單位和研究人員； 2、建立各單位的倫理委員會(ethics committee); 3、試驗前獲得病人的知情同意書(informed consent); 4、制定符合GCP要求的臨床試驗方案(protocol)； 5、建立標準化的Standard operating procedure,SOP; 6、進行正確的數據處理與統

10、計分析 7、建立臨床試驗質控監督體系。 New Drug Research and Development 新藥研究開發新藥研究過程五、新藥的申報與審批 1、新藥的申報：完成 期臨床試驗后經國家藥品監督管理局批準，即發給“新藥證書”；持有“藥品生產企業許可證”，并符合GMP要求的企業或車間可同時發給批準文號，取得批準文號的單位方可生產新藥。 2、加快程序審評：一類新藥。 3、新藥生產：第一類化學藥品及第一、二類中藥批準后一律為試生產，試生產期為2年。其他各類新藥一般批準為正式生產。 4、新藥的補充申請：增加規格、改進生產工藝、改變包裝等。 5、新藥保護：一類新藥12年，二、三類為8年，四、五類

11、為6年。 New Drug Research and Development 新藥研究開發新藥的發現 New drug discovery(新藥的發現)：是新藥研究與開發的基礎。發現一批生物活性強的先導化合物（leading compound）,以及有效安全可控的侯選藥物（new drug candidate）是一個復雜的過程，是需要反復評估，反復比較并分階段實施的過程，以保證新藥研究與開發的科學性、可行性、經濟性。Traditional drug screening :以特定的動物，器官或細胞模型為靶，來檢測對某一特定的生理生化指標的影響。局限性：A、周期長、費用高無法大規模化； B、動物模

12、型會有假陽性結果； C、難以提供確切機理的信息。 New Drug Research and DevelopmentHTS (High-throughput screening) :是一種藥物篩選新方法。采用分子、細胞水平的藥物篩選模型，可從大量的樣品中鑒別出對確定的分子靶點有相互作用的微量活性化合物。計算機控制，自動化操作，可實現一藥多選，具有快速、微量、靈敏的特點。 HTS是新藥發現的初始階段，其目標是利用相關的生物分析找出有生物活性的化合物。觀察的是藥物與分子靶的相互作用，能夠直接認識藥物的基本作用機制。目前所用的模型主要集中在受體、酶、離子通道以及各種細胞反應方面。近年來也出現了基因水

13、平的藥物篩選模型，使藥物篩選的范圍更加廣泛。 新藥研究開發HTS New Drug Research and DevelopmentHTS篩選的基本步驟 第一步是選擇分子靶。選擇的依據是來源于國際上醫學生物學的新成果。目前國際常用的分子靶有以下幾類：A、細胞膜受體；B、離子通道蛋白；C、酶蛋白；D、細胞核受體；E、轉運蛋白。 第二步是建立穩定表達分子靶的生物體系。 靶是蛋白-克隆相對應的蛋白，在大腸桿菌中表達和提純； 靶是細胞受體-克隆出的基因轉化到載體細胞中，建立穩定的細胞株。 新藥研究開發HTS New Drug Research and DevelopmentHTS藥物篩選靶點與檢測方法

14、1、分子靶點篩選模型-細胞信號通路篩選系統 外界信號從細胞表面傳遞到細胞內，或者直接穿過細胞膜進入到細胞質和細胞核，最終影響某些基因的轉錄。在這個傳遞過程中，在某些特殊的細胞或一些病理狀況下，可能是其中的一條或幾條通路起作用，藥物可以根據需要對這些通路進行阻斷。 使用信號通路篩選系統，可直接對藥物作用的分子機制有所了解。 新藥研究開發HTS New Drug Research and Development（3）離子通道耦聯受體 ：細胞表面一些神經遞質的受體，自身是一些離子通道，或者與離子通道相耦聯。當與配體結合時，受體構象改變，通道開放，離子進出細胞，引起電興奮。 新藥研究開發HTS New

15、 Drug Research and Development 新藥研究開發HTS 侯選藥物來源（1）New chemical entities,NEC（新穎化學實體）：指有專利保護的全新的化合物，可能在某種疾病的治療上有重大突破，特別是疑難雜癥。 一旦成功，效益巨大。但周期長，風險大，投資大。設計合成化合物、從天然物中提取全新的有效單體，既可作為先導化合物，也可作為侯選藥物。（2）Me-too類化合物：多指根據已知的藥物進行結構修飾，而得到的結構相似的衍生物或同系物。（3）天然來源的侯選藥物。（4）新劑型和新制劑：緩釋、控釋制劑，把療效好的化學藥品制成有特色的新制劑，是國際新藥研制非常活躍的領域。 New Drug Research and Development 新藥研究開發HTS 侯選藥物的生物評價 各種來源的樣品（質量均一、穩定的可控樣品），必須經過篩選和生物評價，才能夠確定能否成為侯選藥物。根據不同的病癥和不同的發病機制建立一整套系統(Biological evaluation system)，一般包括： 試管試驗-離體組織器官-整體動物（小動物大動物，正常動物-病理狀態動物）（1）動物模型的選擇（2）與已知公認的藥物比較：研制新的藥物必須