1、雙相障礙的診斷 及其治療進展西安交通大學醫學院第一附屬醫院亢萬虎 雙相障礙概述發病率和死亡率高1-2診斷難1-2 治療難1-2-多種藥物治療是標準療法31. McElroy SL and Keck PE, Biol Psych 2000; 539-557.2. Thase MD and Sachs GS, Biol Psych 2000; 558-572.3. APA Bipolar Guidelines Am J Psych 2002;159 (Suppl4):1-50.雙相障礙的流行病學雙相障礙I型: 患病率1.21-1.6%2 雙相譜系障礙：患病率2.6-6.5%310個人中最初有7人被

2、誤診430%首診有抑郁癥狀的患者可能為雙相障礙51. Goodwin FK and Jamison KR, Manic-Depressive Illness 1990. 2. Kessler RC, et al. Arch Gen Psychiatry 1994;51:8-19. 3. Angst J. J Affect Dis. 1998;50:143-151. 4. National Depressive and Manic-Depressive Association (NDMDA) Constituent Survey, Chicago, IL, 2001. 5. Manning JS

3、. Comprehensive Psychiatry 1997;38:102-108. 雙相障礙的臨床診斷雙相障礙和其它精神障礙的重疊關系抑郁癥精神分裂癥雙相障礙難治性抑郁癥雙相抑郁伴精神病性特征的抑郁癥雙相障礙的類型年齡 (Years)Egeland JA, et al. J Affect Disord. 1987;12(2):159-165.Tohen M, et al. Am J Psychiatry. 2003;160(7):1263-1271. Kessing LV, et al. Br J Psychiatry. 1998;172:23-28. 30201040首次重性抑郁首次躁狂

4、和躁狂后抑郁輕度雙相心境搖擺躁狂抑郁快速循環發作雙相障礙的基本特征慢性、終生疾患，具有如下臨床特點：起病形式多態性臨床表現多形性病程發展多變性伴隨共病多重性治療方法多樣性治療轉歸多向性起病形式多態性不同年齡段均可發病兒童青少年是首發BD的高峰終生均有首發患者老年期首次起病者不少見急、慢性起病急性起病前多有前驅癥狀青少年期潛隱起病，呈亞臨床狀態后急性惡化多重原因心因誘發性：首發多有誘因內源性：反復發作后自發緩解較多臨床表現多形性急性躁狂發作急性抑郁發作混合發作輕躁狂發作快速循環發作精神病性發作亞臨床躁狂發作亞臨床抑郁發作病程發展多變性間歇發作單一形式：反復躁狂發作、反復抑郁發作交替形式：躁狂-抑

5、郁-緩解慢性遷延持續抑郁發作：假單相性雙相障礙持續輕躁狂發作：情感旺盛氣質持續精神病樣發作：偏執狂交替發作：躁狂-抑郁-亞臨床抑郁-亞臨床躁狂波動：臨床發作-亞臨床發作-臨床發作伴隨共病多重性兒童少年期品行障礙注意缺陷/多動障礙（ADHD ）焦慮障礙：SAD、OCD、PD、GAD青年期焦慮障礙：SAD、OCD、PD、GAD、PTSD沖動控制障礙：蓄意自傷行為、網絡依賴物質依賴和濫用：成年期焦慮障礙： SAD、OCD、PD、GAD、PTSD經前期緊張癥（PMS）或經前期煩躁性障礙（PMDD）物質依賴或沖動控制障礙：尼古丁、酒精、大麻、可卡因、海洛因、軟毒品、病理性賭博治療方法多樣性藥物治療單一藥

6、物治療多種藥物聯合治療心理或行為治療認知治療家庭治療健康教育性心理治療行為治療預后轉歸多向性單次發作后痊愈保持正常狀態反復多次臨床發作反復多次閾值下發作單次發作后持續無緩解，伴隨病情波動反復多次發作轉為慢性狀態反復多次發作后緩解保持正常狀態反復多次閾值下發作診斷問題（一）抑郁發作是雙相障礙臨床相的主流雙相障礙首次發作多為抑郁發作雙相障礙的主要臨床相為抑郁相雙相II型障礙的輕躁狂發作不引人注意抑郁發作中有相當一部分是假單相型雙相障礙雙相障礙首次發作曾有輕躁狂發作的雙相II型抑郁發作情感旺盛型氣質者的抑郁發作識別抑郁發作中的雙相障礙較困難診斷問題（二）識別雙相抑郁雙相抑郁的特點有精神病性癥狀者多伴

7、焦慮障礙者多伴軀體癥狀者多生物節律改變明顯者多伴多種終生共病者多伴不典型表現者多診斷問題（三）操作性診斷標準CCMD-3DSM-IV心境障礙問卷（MDQ）輔助篩查既往輕躁狂發作自傳式病史（biographic history）輔助篩查既往輕躁狂發作篩查既往ADHD 、SAD、OCD等共病篩查情感旺盛型氣質心境變化日記式圖表（Mood Diary Chart） 治療 治療雙相障礙的藥物（心境穩定劑） 治療雙相障礙的推薦方案（指南）治療所面臨的挑戰躁狂與輕躁狂癥狀（急性期治療與維持治療）雙相抑郁癥狀（急性期治療與維持治療）對鋰鹽治療無反應的躁狂發作精神病性癥狀的治療藥物的不良反應藥物之間的相互作用

8、治療的依從性治療目的 建立和維持一種治療聯盟 監測、評估、治療疾病狀態 提供精神衛生教育 增加患者的治療依從性 預測和干預患者的應激 確定新一次發作的早期癥狀 盡量減少功能損害 概念Definition on mood stabilizer in guideline of BP (APA) ： 心境穩定劑是具有抗躁狂和抗抑郁雙重作用的藥物(1994)，但在2002年第二版中，因未對心境穩定劑的概念形成共識，沒有給出確切定義中國雙相障礙防治指南定義：心境穩定劑是指對躁狂或抑郁發作具有治療和預防復發作用的藥物，且不會引起躁狂與抑郁轉相、或導致發作變頻的藥物(2007) Treatment of a

9、cute manic symptoms Treatment of acute depressive symptoms Prevention of manic symptoms Prevention of depressive symptomsBauer MS. et al. Am J Psychiatry. 2004;161:3-18. 嚴格意義上的心境穩定劑符合下列四項標準:概念What is a mood stabilizer?Has 1 primary therapeutic objective efficacy in acute mania, acute depressioneffic

10、acy in prophylactic useCan be administered during the acute, continuation or maintenance phase does not worsen an acute episode does not increase affective switch An effective mood stabilizer：概念Dr. Gary S Sachs比較公認的心境穩定劑：碳酸鋰、丙戊酸鹽、卡馬西平、（奧卡西平）有大量的雙盲對照研究證實碳酸鋰、丙戊酸鹽和卡馬西平具有心境穩定劑的性質美國FDA批準用于雙相障礙的藥物有：碳酸鋰、丙戊

11、酸鹽、利培酮、奧氮平、拉莫三嗪； 其他侯選心境穩定劑的療效有待于進一步的研究證實發展三個經典藥物: 心境穩定劑?AgentAcute maniaBipolar depressionProphylaxis of mania / depressionDoes not worsen mania / depression or cause switch or cyclingLithium+?+Divalproex+?+?+Carbamazepine+?+?+發展候選的心境穩定劑新型抗抽搐（抗癲癇）藥物代表藥物：拉莫三嗪 加巴噴丁、托吡酯非典型（第二代）抗精神病藥物代表藥物：利培酮（維思通）、奧氮平 奎

12、硫平、齊拉西酮 阿立哌唑發展拉莫三嗪(Lamotrigine)安慰劑雙盲研究（n=195）證實對雙相抑郁的療效可達51%，但對雙相躁狂療效欠佳單一或與其他心境穩定劑合用可治療雙相快速循環發作難治性抑郁的增效劑隨機對照研究證實有預防各類發作的復發，抑郁躁狂2002年被APA推薦為雙相抑郁的一線用藥發展AgentAcute maniaBipolar depressionProphylaxis of mania / depressionDoes not worsen mania / depression or cause switch or cyclingLamotrigine-+?+Gabapen

13、tin?+ ?Topiramate?+?+發展新型抗癲癇藥物:心境穩定劑?Segal等(1998)雙盲對照試驗顯示利培酮與氟哌啶醇和碳酸鋰對躁狂癥狀具有相同的療效Chengappa等(1998)綜合9項臨床研究資料，利培酮合用心境穩定劑對躁狂發作的總有效率達70%Sachs等(2002)的研究表明利培酮聯合心境穩定劑治療急性躁狂發作的療效好于單獨使用心境穩定劑，并具有良好的耐受性已批準治療躁狂發作的適應癥發展非典型抗精神病藥利培酮(Risperidone，維思通) 利培酮合并心境穩定劑*p0.05; *p0.01; p=0.098 risperidone vs placebo MS = moo

14、d stabilizer1Sachs et al 20002Yatham et al 2000Total YMRS(meanchangefrombaseline)USA1INT2INTRevised sampleexcluding carbamazepine 0-2-4-6-8-10-12-14-16* (n=62)(n=54)*(n=47)(n=51)(n=50)(n=72)(n=68)Placebo + MSRisperidone + MSHaloperidol+MS發展非典型抗精神病藥奧氮平(olanzapine, 再普樂)隨機雙盲對照研究結果證實，奧氮平對躁狂發作和混合發作的療效顯著優

15、于安慰劑，與丙戊酸鈉、碳酸鋰的療效相當（Tohen等; 1999, 2000, 2002）2000年美國FDA批準奧氮平治療雙相躁狂發作治療劑量范圍5mg20mg/d不良反應有體重增加、口干、嗜睡、糖脂代謝異常等缺乏維持治療的研究，能否預防復發尚不清楚發展Sachs等(2002)進行了為期3周的合并治療對照研究，發現奎硫平與鋰鹽或丙戊酸鹽合用治療雙相躁狂發作比合用安慰劑的療效好，單一治療的療效尚未確定對雙相抑郁和維持治療缺乏研究證實主要不良反應有嗜睡、頭暈及體位性低血壓發展非典型抗精神病藥奎硫平(quetiapine, 思瑞康)DelBello et al 2001asignificant g

16、roup difference, t=-2.2, df=28, p=0.05VPA + placebo發展奎硫平合并心境穩定劑的療效p0.01p0.001remissionBaselineWeek 6BaselineWeek 6VPA + SeroquelChange in YMRS score05101520253035OLZRISSERAcute maniaBipolar depressionProphylaxis of mania / depressionDoes not worsen mania / depressionor cause switch or cyclingAgentZI

17、PCLOZ+?+?+?+?+?+?+?+?+?+?+OLZ, olanzapine; RIS, risperidone; SER, Seroquel; ZIP, ziprasidone; CLOZ, clozapine非典型抗精神病藥物:心境穩定劑?發展發展非典型抗精神病藥物治療雙相障礙 奧氮平 - 雙盲對照 利培酮 - 雙盲對照 齊拉西酮 限定的雙盲對照 奎硫平 - 開放和雙盲對照 氯氮平 - 開放試驗 阿立哌唑 雙盲對照治療急性躁狂發作的臨床試驗：迄今為止，尚無單藥預防復發的雙盲研究Nick等心境穩定劑與抗精神病藥物合用預防雙相情感障礙復發的比較研究 一年內復發率分別為23%、27%和25

18、%，三者沒有差別非典型抗精神病藥物預防復發發展 單獨使用心境穩定劑(N=157） 心境穩定劑合并經典抗精神病藥(N=84） 合并非典型抗精神病藥（奧氮平或利培酮)(N=238）心境穩定劑的再分類A、B兩類A類：對躁狂發作有比較肯定的急性期治療和預防療效，對抑郁的療效可疑-鋰鹽、丙戊酸鹽、FDA批準的非典型抗精神病藥B類：對雙相抑郁有急性期治療和預防療效，不會誘發躁狂和加重快速循環-拉莫三嗪如何選擇心境穩定劑雙相障礙的臨床相（躁狂、抑郁、混合狀態、自殺）雙相障礙的病期（ 急性期、緩解期）發作類型（I型、II型、快速循環）軀體狀況、年齡、經濟狀況選擇聯合用藥治療 雙相障礙通常需要聯合用藥來控制癥狀

19、和預防再次發作 聯合用藥可能增加藥物不良反應或藥物相互作用危險性，必須評估 risk-benefit ratio特別注意：lamotrigine with valproate and carbamazepine with oral contraceptives 避免突然停藥 躁狂相的治療方案與流程 精神病性躁狂混合型或者心境煩悶性躁狂或者輕躁狂普通躁狂繼續有效部分有效或無效其他藥物（妥泰、非典型抗精神病藥+非典型抗精神病藥）或傳統抗精神病藥、拉莫三嗪、ECT）第七步繼續有效部分有效或無效(鋰鹽或抗痙攣藥)+抗痙攣藥或(鋰鹽或抗痙攣藥)+非典型抗精神病藥選擇:鋰鹽、丙戊酸、奧卡西平、奧氮平、維思

20、通、ECT第六步繼續有效部分有效或無效(鋰鹽或抗痙攣藥) +非典型抗精神病藥+抗痙攣藥抗痙攣藥選擇：丙戊酸、奧卡西平第五步三藥聯合繼續 有效部分有效或無效(鋰鹽或抗痙攣藥) +非典型抗精神病藥選擇:鋰鹽、丙戊酸、奧卡西平、奧氮平、維思通、奎硫平、齊哌西酮第四步兩藥聯合(鋰鹽或抗痙攣藥)+抗痙攣藥或(鋰鹽或抗痙攣藥)+非典型抗精神病藥選擇:鋰鹽、丙戊酸、奧卡西平、奧氮平、維思通繼續(鋰鹽或抗痙攣藥)+抗痙攣藥或(鋰鹽或抗痙攣藥)+非典型抗精神病藥選擇:鋰鹽、丙戊酸、奧卡西平、奧氮平、維思通繼續第三步兩藥聯合 有效部分有效或無效第二步兩藥聯合有效部分有效或無效鋰鹽或丙戊酸或奧氮平丙戊酸或奧氮平鋰鹽或丙戊酸或奧氮平第一步單一治療抑郁相的治療方案與流程 AD1安非他酮緩釋片或SSRI，AD2萬拉法新或奈發唑酮，LTG拉莫三嗪，AAP非典型抗精神病藥物 繼續有效效果不明顯或無效使用步驟5中沒有的藥物或者ECT或者其他藥物（Inositao