1、抗焦慮藥和鎮靜催眠藥（Anxiolytics and Sedative-hypnotics）抗焦慮藥和鎮靜催眠藥抗焦慮藥和鎮靜催眠藥 鎮靜催眠藥（sedative-hypnotics）是指能引起安靜和近似生理性睡眠的藥物。它們對中樞神經系統具有劑量依賴性的抑制作用。同一藥物在小劑量時可引起安靜或嗜睡狀態，稱為鎮靜作用；較大劑量時引起類似生理性睡眠的催眠作用。 鎮靜催眠藥（sedative-hypnoti 本類藥物中的苯二氮卓類還具有明顯的抗焦慮作用，臨床應用安全范圍大，不良反應少見，已經幾乎完全取代了傳統的鎮靜催眠藥巴比妥類和水合氯醛成為目前臨床最常用的抗焦慮及鎮靜催眠藥。 本類藥物中的苯二氮

2、卓類還具有明顯的抗焦慮作用 昏迷麻醉 催眠 鎮靜 苯二氮卓類藥巴比妥類藥 中樞效應增加劑量 昏迷麻醉 催眠 鎮靜 苯二氮卓類藥巴比妥類藥 中樞效應增加睡眠的生理周期NREMREM NREMREM NREMREM NREM快動眼睡眠期 rapid eye movements REM1期 2期 3期 4期 0期 睡眠 潛伏期非快動眼睡眠期（NREM)睡眠的生理周期NREMREM NREMREM NREMREM 慢波睡眠（NREMS 3、4期）有利于機體的發育和疲勞的消除， REMS則對腦和智力的發育起著重要作用。藥物對睡眠時相的影響各不相同，如巴比妥類顯著縮短REMS和SWS，長期用藥驟停可引起R

3、EMS反跳，出現焦慮不安、失眠和多夢；BZ類則延長NREMS第2期，縮短SWS，反跳較輕；甲丙氨酯則抑制REMS。 慢波睡眠（NREMS 3、4期）有利于機體的藥物分類第一代：巴比妥類 1903年第二代：苯二氮卓類 1960s第三代：憶夢返環吡咯酮類 思諾思咪唑吡啶類其他類：水合氯醛，眠爾通，安眠酮藥物分類 苯二氮卓（Benzodiazepines，BZs）是1960年以后相繼問世的一類具有鎮靜、催眠及抗焦慮等作用的藥物，也是目前臨床最常用的抗焦慮藥（antianxiety agents）。 苯二氮卓（Benzodiazepines，B常用藥物長效類t1/224h：地西泮安定、氟西泮中效類t1

4、/2=624h：氯氮卓、奧沙西泮短效類t1/26：三唑侖均為1,4-苯并二氮卓的衍生物常用藥物抗焦慮藥和鎮靜催眠藥作用機制 神經分子生物學研究已經證明，BZ類的中樞作用可能和藥物作用于不同部位的GABA受體密切相關。GABA是一個大分子復合體，為配體-門控性氯通道。作用機制 GABA受體-BZ受體-Cl 通道復合體學說 GABA受體-BZ受體-Cl 通道復合體學說 BZs+BZR BZs-R復合物 促GABA與GABA R結合 Cl通道開放頻率 Cl內流 細胞超極化神經元興奮性降低 BZs+BZR BZs-R復合物抗焦慮藥和鎮靜催眠藥GABA-receptoragonist：GABA 和GAB

5、A-R結合antagonist： Bicuculline比扣扣靈堿： 競爭性抑制GABA的結合 Picrotoxin印防己毒： 非競爭性阻斷GABA與受體結合GABA-receptorBZ-receptoragonist：BZsinhibitor：氟馬西尼flumazenil 特異性阻斷BZs與R結合產生的藥理作用 可用于BZs中毒的搶救BZ-receptor 地西泮（Diazepam）舊稱安定，為BZ類代表藥物，也是目前臨床上常用的鎮靜、催眠及抗焦慮藥。 地西泮（Diazepam）舊稱安定，為BZ類抗焦慮藥和鎮靜催眠藥藥理作用與臨床應用1. 抗焦慮 焦慮是多種精神失常的常見癥狀，患者多有恐懼

6、、緊張、憂慮、失眠并伴有心悸、出汗、震顫等癥狀。Diazepam抗焦慮作用的選擇性較高，小劑量即可明顯改善上述癥狀，并對各種原因引起的焦慮均有顯著療效。Diazepam的抗焦慮作用可能是通過對邊緣系統中的BZ受體的作用而實現的，低劑量即可抑制邊緣系統中海馬和杏仁核神經元電活動的發放和傳遞。藥理作用與臨床應用2. 鎮靜催眠 隨著劑量增大，可有鎮靜及催眠作用，能明顯縮短入睡時間，顯著延長睡眠持續時間，減少覺醒次數。主要延長NREMS的第2期，明顯縮短SWS期。臨床應用時治療指數高，對呼吸影響小，安全范圍較大，大劑量時對呼吸中樞抑制不明顯；由于對REMS的影響較小，停藥后出現反跳性REMS睡眠延長較

7、巴比妥類輕，其依賴性和戒斷癥狀也較輕微。 Diazepam可明顯縮短NREMS第4期，減少發生于此期的夜驚和夜游癥；2. 鎮靜催眠 隨著劑量增大，可有鎮靜及催眠作用，能明3. 抗驚厥、抗癲癇 目前認為diazepam的抗驚厥、抗癲癇作用與促進中樞抑制性遞質GABA的突觸傳遞功能有關。臨床上可用于輔助治療破傷風、子癇、小兒高熱驚厥及藥物中毒性驚厥。 Diazepam對癲癇大發作能迅速緩解癥狀，對癲癇持續狀態療效顯著，靜脈注射diazepam是臨床治療癲癇持續狀態的首選藥物。3. 抗驚厥、抗癲癇 目前認為diazepam的抗驚厥4. 中樞性肌肉松弛 Diazepam有較強的肌肉松弛作用，可緩解動物

8、的去大腦僵直，也可緩解人類大腦損傷所致的肌肉僵直。發揮肌肉松弛作用時一般不影響正常活動。在小劑量時抑制腦干網狀結構下行系統對g神經元的易化作用，較大劑量時增強脊髓神經元的突觸前抑制，抑制多突觸反射，引起肌肉松弛。臨床上可用于腦血管意外、脊髓損傷等引起的中樞性肌肉強直，緩解局部關節病變、腰肌勞損及內鏡檢查所致的肌肉痙攣，以及加強全麻藥的肌松作用。 4. 中樞性肌肉松弛 Diazepam有較強的肌肉松弛5. 其他 較大劑量可致暫時性記憶缺失。一般劑量對正常人呼吸功能無影響，較大劑量可輕度抑制肺泡換氣功能，有時可致呼吸性酸中毒，對慢性阻塞性肺部疾病患者，上述作用可加劇。對心血管系統，小劑量作用輕微，

9、較大劑量可降低血壓、減慢心率。常用作心臟電擊復律及各種內窺鏡檢查前用藥。5. 其他 較大劑量可致暫時性記憶缺失。一般劑量對正常體內過程1. 口服吸收良好而平安，肌注吸收慢而不規那么，i.v.顯效快速 2. 多數藥物的代謝產物去甲地西泮仍有相似的生物活性，半衰期更長3. 藥物作用時間與半衰期不平衡4. 脂溶性高，易在脂肪組織蓄積體內過程不良反響1. 后遺效應：頭昏、嗜睡、乏力等2. 大劑量：共濟失調3. 過量急性中毒：昏迷、呼吸抑制4. 久服可發生依賴性、成癮，停藥出現反跳，戒斷病癥5. 與其他中樞抑制藥有協同作用不良反響T1/2代謝物活性(t1/2)常用每次劑量(mg)鎮靜催眠抗驚厥三唑侖23

10、（7）0.1250.25-0.5奧沙西泮102010-3030-45艾司唑侖102412-4勞拉西泮10200.5114地西泮2080（80）2.55101020, iv氟西泮40100（80）1530氯西泮1540（80）51030常用每次劑量(mg)鎮靜催眠抗驚厥三唑侖23（7）0.1 巴比妥類（barbiturates）是巴比妥酸的衍生物。巴比妥酸本身并無中樞抑制作用，用不同基團取代C5上的兩個氫原子后，可獲得一系列中樞抑制藥。這些藥產生中樞抑制強弱不等的鎮靜催眠作用。 巴比妥類（barbiturates）是巴比妥抗焦慮藥和鎮靜催眠藥常用藥物長效：巴比妥、苯巴比妥 68h中效：戊巴比妥、

11、異戊巴比妥 46h短效：司可巴比妥 23h超短效：硫噴妥鈉 0.25h常用藥物 Barbiturates對中樞神經系統有普遍性抑制作用。其劑量的從小到大，中樞抑制作用由弱變強，相應表現為鎮靜、催眠、抗驚厥及抗癲癇、麻醉等作用。大劑量對心血管系統也有抑制作用。10倍催眠量可引起呼吸中樞麻痹而致死。由于安全性差，易發生依賴性其應用已日漸減少，目前在臨床上主要用于抗驚厥、抗癲癇和麻醉。 Barbiturates對中樞神經系統有普遍藥理作用及應用1. 鎮靜催眠 Barbiturates藥物縮短RMES睡眠，引起非生理性睡眠。久用停藥后，可反跳性地顯著延長REMS睡眠時相，伴有多夢，引起睡眠障礙，導致患

12、者不愿停藥。這可能是該類藥物產生精神依賴性和軀體依賴性的重要原因之一。藥理作用及應用 Barbiturates作為催眠藥有許多缺點：易產生耐受性和依賴性，可產生嚴重的戒斷癥狀；不良反應多見，過量可產生嚴重毒性；誘導肝藥酶的活性，干擾其他藥物經肝臟的代謝。因此，barbiturates已不作鎮靜催眠藥常規使用。 Barbiturates作為催眠藥有許多缺點2. 抗驚厥 在本類藥物中，Phenobarbital有較強的抗驚厥作用及抗癲癇作用，臨床用于癲癇大發作和癲癇持續狀態的治療。臨床也應用于小兒高熱、破傷風、子癇、腦膜炎、腦炎及中樞興奮藥引起的驚厥。2. 抗驚厥 在本類藥物中，Phenobarb

13、ital3. 麻醉前給藥及麻醉 長效及中效巴比妥類可作麻醉前給藥，以消除患者手術前情緒緊張，但效果不及地西泮。一些短效及超短效barbiturates，如美索巴比妥（methohexital）和硫噴妥等的鈉鹽靜脈注射可產生短暫的麻醉作用。3. 麻醉前給藥及麻醉 長效及中效巴比妥類可作麻醉前給4. 增強中樞抑制藥作用 鎮靜劑量的barbiturates與解熱鎮痛藥合用，使后者的鎮痛作用加強，故各種復方止痛片中常含有巴比妥類。此外也能增強其他藥物的中樞抑制作用。 4. 增強中樞抑制藥作用 鎮靜劑量的barbitura作用機制1. Barbiturate類藥物主要抑制多突觸反應2. 突觸前減少Ach

14、釋放3. 突觸后，激活GABA受體有關： 主要延長氯通道的開放時間4. 巴比妥類還可減弱或阻斷谷氨酸作用于相應的受體后除極導致的興奮性反應，引起中樞抑制作用作用機制不良反應1. 后遺效應 服用催眠劑量的barbiturates后，次晨可出現頭暈、嗜睡、精細運動不協調及定向障礙等。這可能是由于barbiturates消除緩慢，作用延緩至次日所致。駕駛員或從事高空作業人員服用barbiturates后應警惕后遺效應。不良反應2. 耐受性 短期內反復服用barbiturates而引起藥效逐漸降低，需加大劑量才能維持原來的預期作用。耐受性產生的主要原因可能是由于神經組織對巴比妥類產生適應性和其誘導肝藥

15、酶加速自身代謝有關。3. 依賴性 長期連續服用barbiturates可使患者產生對該藥的精神依賴性和軀體依賴性，迫使患者繼續用藥，終至成癮。2. 耐受性 短期內反復服用barbiturates而4. 對呼吸系統的影響 影響強度與劑量成正比，若靜脈注射速度過快，治療量也可引起呼吸抑制。呼吸深度抑制是barbiturates藥物中毒致死的主要原因。 5. 其他 少數人服用后可見蕁麻疹、血管神經性水腫、多形性紅斑及哮喘等過敏反應，偶可引起剝脫性皮炎。Phenobarbital可致肝功能損害及肝小葉中心壞死。Barbiturates可透過胎盤并經乳汁分泌，故分娩期和哺乳期婦女慎用。4. 對呼吸系統的

16、影響 影響強度與劑量成正比，若靜脈注中毒：昏迷，呼吸抑制，BP，體溫，休克解救：維持生命體癥，洗胃，加速藥物排泄中毒：昏迷，呼吸抑制，BP，體溫，休克解救：維持生命體癥藥物相互作用 Barbiturate藥物是肝藥酶誘導劑：1. 可加速其他藥物經肝代謝2. 合用往往需加大劑量才能奏效3. 停用barbiturates藥物以前，必須適當減少這些藥物的劑量，以防發生中毒反應 藥物相互作用 苯二氮卓類與巴比妥類的比較 巴比妥類 苯二氮卓類 縮短REM + +后遺作用 + 麻醉作用 有 無平安度 較小 大依賴性 較重 較輕苯二氮卓類與巴比妥類的比較 其他鎮靜催眠藥水合氯醛Chloral hydrate首用于1888年，最早治療失眠藥物之一。優點：服后15min即可入睡，NREM 2、3期延長，不縮短REM，維持68h缺點：胃刺激，服用不方便，久用耐受、依賴成癮。用途：少用于安眠藥，小兒高熱驚厥用10水合氯醛灌腸其他鎮靜催眠藥水合氯醛Chloral hydrate甲丙氨酯眠爾通 1952年合成 丙二醇類藥物，久用依賴，成癮。安眠酮 60年代廣泛用作安眠藥 976停頓生產和銷售，明顯藥物依賴性甲丙氨酯眠爾通“理想的安眠藥1. 能夠很快催眠，服后30min內即可入睡2. 不引起睡眠構造紊亂3. 沒有宿醉作用4. 無呼吸抑制5. 不引起藥物依賴6. 和其他藥物沒有相互作用“理想的安眠藥1.