1、乳腺癌內分泌治療進展乳腺癌內分泌治療進展乳腺癌內分泌治療進展ERER可分為ER和ERER 核受體超家族中的一員，包含595個氨基酸，通過調控雌激素反應基因（ERE）的轉錄活性發揮作用，該基因的異常（缺失，甲基化等）與腫瘤耐藥（他莫昔芬）有關ER 包含530個氨基酸，可與ER 形成異二聚體，其表達與他莫昔芬耐藥和腫瘤侵襲性增加，較差的預后有關2021/1/52PRPR蛋白合成受ER所調控，其水平可能提示ER的功能。ER和PR共同表達常表示腫瘤對內分泌治療有更好的反應。在所有乳腺癌中ER-/PR+的患者占5%左右，這可能是由于ER檢測假陰性的存在或PR有獨立于ER的調節通路。此類患者對內分泌治療的

2、反應與ER陽性腫瘤類似。2021/1/53雌激素及其代謝產物的腫瘤相關作用機制N ENGL J MED 354:3 JANUARY 19,20062021/1/54雌激素合成和代謝基因的異常與罹患腫瘤風險增加有關N ENGL J MED 354:3 JANUARY 19,20062021/1/55雌激素的合成與分解N ENGL J MED 344:No.4. JANUARY 25, 20012021/1/56雌激素在絕經前后的合成和靶器官2021/1/57內分泌治療的前提-雌激素受體（ER）2021/1/58ER相關信號傳導通路2021/1/59內分泌藥物治療的作用機制2021/1/510雄激

3、素 雌二醇芳香化酶抑制劑三苯氧胺芳香化酶激素受體內分泌治療機制2021/1/511AI類藥物的作用機制 其作用機制為抑制芳香化酶的作用，從而阻斷絕經后婦女體內外源性雄激素向雌激素的轉變。2021/1/512AI的分類2021/1/513TAM及其代謝產物的結構式2021/1/514AI的化學結構式2021/1/515ER狀況與內分泌治療的關系ER陽性者內分泌治療的有效率為50-60%；陰性者低于10%。同時PR受體陽性者，有效率可達70%以上。ER受體陽性者的預后較陰性者好。用于指導制訂治療方案。2021/1/516內分泌治療的種類雙側卵巢切除：降低或阻斷雌激素對腫瘤的作用手術切除或放射去勢腎

4、上腺切除術及腦垂體切除術內分泌藥物治療2021/1/517內分泌藥物治療1雌激素：治療劑量；己烯雌酚；10%患者造成腫瘤的發展雄激素：治療劑量；骨轉移者效果好；丙睪酮；不良反應黃體酮類藥物甲孕酮；一般作為內分泌二線用藥；腎上腺皮質激素抑制腦垂體ACTH的生成2021/1/518內分泌藥物治療2抗雌激素藥物： Tamoxifen他莫昔芬結構與雌激素相似，作用機制是與雌二醇在靶器官內爭奪雌激素受體，減少胞質內雌激素受體的含量亦直接作用于癌細胞用于絕經前，絕經后雌激素合成抑制劑：腎上腺分泌的雄烯二酮轉化為雌酮需要芳香化酶的作用芳香化酶抑制劑（AI，Aromatase Inhibitor）第一代，第二

5、代，第三代（阿諾新，Aromasin）甾體類，非甾體類推薦用于絕經后2021/1/519內分泌藥物治療3 促生殖腺激素釋放激素類似物 GnRH-a選擇性的藥物垂體切除術，藥物性卵巢去勢其作用是可逆的主要應用于絕經前藥物主要有Goserelin等2021/1/520內分泌治療的問題-耐藥三苯氧胺耐藥耐藥機制雌激素代償及三苯氧胺的局部代謝ER的缺失和突變選擇性信號傳導通路三苯氧胺的雌激素樣作用和抗雌激素樣作用的平衡2021/1/521內分泌治療的問題-不良反應2021/1/522內分泌治療的循證醫學研究Upfront研究Switch主要研究Sequence主要研究Extended研究2021/1/

6、523Upfront研究ATACBIG 1-98TEAM芳香化酶抑制劑/滅活劑他莫昔芬5yrsR2021/1/524Switch主要研究IES 031AI3-2年他莫昔芬2-3年R他莫昔芬3-2年2021/1/525Sequence主要研究BIG 1-98ABCSG 8AI3年R他莫昔芬2年他莫昔芬2年他莫昔芬3年AI2年他莫昔芬3年BIG1-98ABCSG 82021/1/526Extended研究MA 17B 33他莫昔芬5年RAI 5年Placebo 5年2021/1/527AIs Upfront 方案臨床研究ATAC Trialists Group. Lancet 2005; 69:

7、6062.Coates AS, et al. J Clin Oncol 2007; published online Jan 2. 2021/1/528AIs Upfront方案臨床研究結果*HR+患者* 單藥治療患者ATAC Trialists Group. Lancet 2005; 69: 6062.Coates AS, et al. J Clin Oncol 2007; published online Jan 2. * ATAC試驗100個月DFS，提高 4.8%2021/1/529AI的安全性特征與TAM不同二者共有的AEs絕經癥狀TAM更多見的AEs 血栓栓塞、子宮內膜問題、陰道出

8、血/排液AI 更多見的AEs肌肉關節癥狀BMD 降低，骨質疏松AI對心血管系統和血脂代謝的影響2021/1/530熱潮紅ATAC Trialists Group. Lancet. 2005;365:60; Thrlimann et al. , Thurlimann et al. N Engl J Med.2005;353:2747; Coates. ESMO 2006. At: ;2021/1/531關節痛ATAC Trialists Group. Lancet. 2005;365:60; Thrlimann et al. , Thurlimann et al. N Engl J Med.20

9、05;353:2747; Coates. ESMO 2006. At: ;2021/1/532婦科癥狀/子宮內膜癌ATAC Trialists Group. Lancet. 2005;365:60; Thrlimann et al. , Thurlimann et al. N Engl J Med.2005;353:2747; Coates. ESMO 2006. At: ; 51-mo monotherapy update2021/1/533血栓栓塞ATAC Trialists Group. Lancet. 2005;365:60; Thrlimann et al. , Thurlimann

10、 et al. N Engl J Med.2005;353:2747; Coates. ESMO 2006. At: ;2021/1/534心血管事件1. Thrlimann et al. N Engl J Med. 2005;353:2747; 2. Femara EU SPC, March 2006; 3. Coates. ESMO 2006. At: ; 4. Arimidex (anastrozole) PI, 2005; 研究事件PAITamoxifenBIG 1-98心臟事件4.1 (5.5)3.8 (5.0)P=0.6126mo(51mo) 心梗0.60.4NRCVA/TIA1.

11、0 (1.4)1.0 (1.4)P=0.91ATAC缺血性心血管疾病4.13.4P=0.1(68mo)心梗1.21.1NR缺血性腦血管疾病2.02.8P=0.03發生率(%)2021/1/535骨質疏松/骨折*Patient-reported.Baum et al. Lancet. 2005;365:60; Thrlimann et al. N Engl J Med. 2005;353:2747; Thrlimann et al. N Engl J Med. 2005;353:2747ATAC研究顯示，中位隨訪33.3個月，阿那曲唑導致骨折發生率明顯高于他莫昔芬BIG 1-98研究顯示，中位隨

12、訪25.8個月，來曲唑導致骨折發生率明顯高于他莫昔芬2021/1/536AIs Upfront方案小結ATAC和BIG1-98研究顯示，阿那曲唑和來曲唑作為初始輔助治療，有效性稍優于他莫昔芬 （在DFS方面，而非OS）毒性反應有差異，應根據每個個體病人進行衡量對于低危至中危患者，絕對收益非常小，鑒于一些特別的毒性反應（如關節痛）可考慮應用他莫昔芬Smith IE. SABCS, 20072021/1/537正在進行的Upfront研究 TEAM研究絕經后ER+ 早期乳腺癌隨機化他莫昔芬 5 年依西美坦5年亞組研究包括：骨骼血脂絕經癥狀QOL/耐受性起始于2001年，約有4400例患者參與原設計

13、為他莫昔芬5年與依西美坦5年對比，由于IES031研究結果顯示Switch方案較他莫昔芬5年改善DFS，TEAM研究更改了設計方案他莫昔芬2-3年+依西美坦3-2年序貫由于IES031研究結果顯示Switch方案較他莫昔芬5年，改善DFS，TEAM研究更改了原設計方案2021/1/538正在進行的Upfront研究 MA27絕經后ER+ 乳腺癌術后隨機化阿那曲唑依西美坦隨機化隨機化塞來昔布安慰劑塞來昔布安慰劑起始于2004年，預計包括6830例患者， AIs療程5年，主要終點為DFS，次要終點包括OS、至遠處復發時間、對側乳腺癌證據、安全性由于心血管毒性反應的報道，隨機化至塞來昔布組已經中止2

14、021/1/539正在進行的Upfront研究 FACE研究絕經后ER+ 早期乳腺癌隨機化來曲唑5年阿那曲唑5年預計納入4000例患者，全球250個中心FACE試驗主要研究終點為無病生存率(DFS);次要終點(療效)為總生存率(OS),至遠處轉移時間及至對側乳腺癌發生時間。研究還將對比來曲唑及阿那曲唑的安全性和耐受性,包括骨折發生率、心血管事件發生率和血脂水平等。在預計的試驗分析中,還包括對不同淋巴結累及數目的分層分析,對HER-2狀況的分析等 2021/1/540AIs Switch方案臨床研究2021/1/541AIs Switch方案臨床研究結果The Intergroup Exemes

15、tane Study (IES) group. Lancet. 2007 Feb 17;369(9561):559-70.Boccardo F, et al. J Clin Oncol 2005; 23: 513847.Kaufmann M. Americam Society of Clinical Oncology Annual Meeting, Atlanta, Georgia, June 26, 20062021/1/542IES研究顯示Switch方案顯示提高總生存率在不同的患者亞組，依西美坦均顯示其總生存優勢The Intergroup Exemestane Study (IES)

16、group. Lancet. 2007 Feb 17;369(9561):559-70.2021/1/543Switch方案顯示良好的安全性IES研究顯示，依西美坦Switch方案能顯著降低血栓栓塞事件的風險，其他心血管不良事件的發生率無顯著差異 嚴重婦科事件發生率顯著低于他莫昔芬 可逆轉他莫昔芬引起的子宮內膜增厚依西美坦治療組試驗治療開始時，原用他莫昔芬報告有子宮內膜增厚(5mm)的患者，其中有50的子宮內膜轉變為正常可顯著延長骨折差異的出現 Coombes et al. J Clin Oncol. 2006;24(18S):933s. Abstract LBA527The Intergro

17、up Exemestane Study (IES) group. Lancet. 2007 Feb 17;369(9561):559-70.2021/1/544骨折發生依西美坦導致骨折發生率與他莫昔芬比，在內分泌治療7年后才發生顯著差異 Coombes et al. J Clin Oncol. 2006;24(18S):933s. Abstract LBA527The Intergroup Exemestane Study (IES) group. Lancet. 2007 Feb 17;369(9561):559-70.A2021/1/545AIs Switch方案小結IES031研究顯示，

18、依西美坦Switch方案顯著提高DFS和OS；薈萃分析顯示阿那曲唑Switch方案能提高DFS和OSSwitch方案具有良好的安全性對低危至中危患者，Switch方案是很好的選擇2021/1/546AIs Extended方案臨床研究* MA17結果公布后，NSABP數據監察委員會決定中止B-33繼續招募患者并揭盲，此時共招募53%病例，揭盲后安慰劑組有44%的患者改服依西美坦2021/1/547AIs Extended方案臨床研究結果Goss et al. JNCI 2005Mamounas et al. SABCS 2006Jakesz et al. ABCO 2005b2021/1/548AIs Extended方案臨床研究2021/1/549AIs Extended方案臨床研究結果Goss et al. JNCI 2005Mamounas et al. SABCS 2006Jakesz et al. ABCO 2005b2021/1/550MA 17研究的安全性2021/1/551AIs Extended方案小結MA17、B-33、 ABCSG 6a研究顯示，Extended方案能顯著降低患者復發