1、抗慢性充血性心力衰竭的藥物安徽醫(yī)科大學藥理學教研室 第 二十七章董 六 一抗慢性充血性心力衰竭的藥物安徽醫(yī)科大學藥理學教研室 第 二十慢性或充血性心力衰竭 各種病因引起的多種心臟疾病的終末階段。在適當?shù)撵o脈回流下，心輸出量減少，不能滿足外周組織所需的一種病理生理狀態(tài)，臨床癥狀包括呼吸短促、疲乏、外周水腫或肺水腫等。（chronic or congestive heart failure, CHF）慢性或充血性心力衰竭 各種病因引起的多種心臟疾病的終末階Introduction to HFIntroduction to HF 提高運動耐量 防止心臟進一步受損 防止或逆轉(zhuǎn)心肌肥厚，重構(gòu) 改善預后，

2、降低死亡率 提高病人生活質(zhì)量CHF 藥物治療目標 提高運動耐量CHF 藥物治療目標抗慢性充血性心力衰竭的藥物課件前 負 荷后 負 荷心收縮力心 率室壁肌張力心肌氧耗影響心功能的幾種因素前 負 荷后 負 荷心收縮力心 率室壁肌心肌影響心功能的幾 第一節(jié) CHF的病理生理學 及治療CHF藥物分類 第一節(jié) CHF的病理生理學 一、CHF時心肌的功能變化收縮功能障礙： 正性肌力作用藥，血管擴張藥舒張功能障礙： -受體阻斷藥，ACEI血流動力參數(shù)的變化 一、CHF時心肌的功能變化收縮功能障礙： 一、CHF時心肌的結(jié)構(gòu)變化心肌細胞的變化：心肌細胞凋亡或壞死心肌細胞外基質(zhì)（extracellular mat

3、rix，ECM）變化：ECM各成分增多堆積，膠原量增加，肌組織纖維 化，引起心肌功能障礙。心肌肥厚與心室重構(gòu) 一、CHF時心肌的結(jié)構(gòu)變化心肌細胞的變化：心肌細胞凋亡或壞 心室重構(gòu)（remodeling）各種CHF發(fā)病過程中，心臟形態(tài)結(jié)構(gòu)多種病理變化的總和CHF惡化進展的基礎，最終發(fā)展為心力衰竭 心室重構(gòu)（remodeling）各種CHF發(fā)病過程中，心臟二、CHF時神經(jīng)內(nèi)分泌變化 早期有代償意義，后期使病情惡化交感神經(jīng)及腎素-血緊張素系統(tǒng)（RAS）系統(tǒng)激活收縮全身小動脈，增加外周阻力收縮腎小球出球小動脈，維持或提高小球濾過壓促生長及引起心肌重構(gòu)肥厚 其他神經(jīng)內(nèi)分泌變化二、CHF時神經(jīng)內(nèi)分泌變化

4、早期有代償意義，后期使病情三、CHF時心肌-受體信號轉(zhuǎn)導的變化心肌1-受體密度降低，使心肌免受過量NA之害1-受體與興奮性GS蛋白脫耦聯(lián)GS量減少或活性降低，使交感效應降低三、CHF時心肌-受體信號轉(zhuǎn)導的變化心肌1-受體密度降低四、CHF藥物治療的演變四、CHF藥物治療的演變抗CHF藥物分類1 腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)抑制藥 血管緊張素I 轉(zhuǎn)化酶抑制藥：卡托普利 血管緊張素 II 受體（AT1）拮抗藥：氯沙坦 醛固酮拮抗藥：螺內(nèi)酯 2 利尿藥：氫氯噻嗪、呋塞米、螺內(nèi)酯等 3 -受體阻斷藥：美托洛爾、卡維洛爾等 4 強心苷類藥：地高辛等 5 治療CHF的血管擴張藥：硝普鈉、肼屈嗪 6 其他: 非

5、苷類正性肌力藥：米力農(nóng)、維司力農(nóng)等 鈣拮抗藥：氨氯地平等抗CHF藥物分類1 腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)抑制藥 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥抑制ACE的活性，阻止Ang I向Ang II轉(zhuǎn)化，降低血及組織中AngII。減少緩激肽降解，提高緩激肽含量直接或間接降低血中兒茶酚胺、加壓素、內(nèi)皮素含量，恢復下調(diào)的1受體量，增加腺苷酸環(huán)化酶活性及細胞內(nèi)cAMP量 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥抑制ACE的活性，阻止Ang I向A抗慢性充血性心力衰竭的藥物課件循環(huán)和局部組織中的ACEAng I緩激肽ACE抑制藥Ang II血管平滑肌增殖收縮，外周阻力升高腎上腺皮質(zhì)分泌醛固酮，水鈉潴留失活肽PGI2NO抗生長增殖、抗肥厚促進

6、促進血管內(nèi)皮B2受體食糜酶(chymases)AT1促進Ang IAng IIACE抑制藥治療心衰的作用機制循環(huán)和局部組織中的ACEAng I緩激肽ACE抑制藥Ang ACE抑制藥對血流動力學的影響 降低全身血管阻力，降低平均動脈壓，肺楔壓，增加心排出量降低左室充盈壓、舒張末壓及容積增加腎血流量降低室壁肌張力，改善心舒張功能 ACE抑制藥對血流動力學的影響 降低全身血管阻力 Ang II促生長作用的信號轉(zhuǎn)導通路 Ang II促生長作用的信號轉(zhuǎn)導通路ACE抑制藥臨床應用與評價 消除或緩解CHF癥狀，提高運動耐力，改進生活質(zhì)量，防止和逆轉(zhuǎn)心肌肥厚，降低病死率。與利尿藥、地高辛合用等藥合用，作為治療

7、CHF 的基礎藥物。引起咳嗽，血管神經(jīng)性水腫等不良反應。ACE抑制藥臨床應用與評價 消除或緩解CHF癥狀，提高運動耐 AT1受體拮抗藥氯沙坦（losartan）厄貝沙坦（irbesartan）坎地沙坦（candesartan）纈沙坦（valsartan）依普沙坦（eprosartan）替米沙坦（telmisartan） AT1受體拮抗藥氯沙坦（losartan）AT1拮抗藥循環(huán)和局部組織中的ACEAng IAng II血管平滑肌增殖收縮，外周阻力升高腎上腺皮質(zhì)分泌醛固酮，水鈉潴留促進食糜酶(chymases)AT1促進Ang IAng IIAT1拮抗藥治療心衰的作用機制AT1拮抗藥循環(huán)和局部組

8、織中的ACEAng IAng 三、醛固酮拮抗藥依普利酮 新一代選擇性醛固酮拮抗劑依普利酮（eplerenone）是由輝瑞/法瑪西亞公司開發(fā)，商品名為Inspra，2002年首次在美國上市，目前已在英國、法國、德國等上市，用于高血壓、心力衰竭和心肌梗死的治療。醛固酮受體拮抗劑（SARA）是一類治療重度心力衰竭（需與其他藥綜合治療）和重度高血壓（與其他降壓藥聯(lián)用）的重要藥物 。三、醛固酮拮抗藥依普利酮 醛固酮受體拮抗劑（SARA）是一類利尿藥治療CHF中效：噻嗪類，如氫氯噻嗪 高效： 如呋塞米 低效：如螺內(nèi)酯利尿藥治療CHF中效：噻嗪類，如氫氯噻嗪 利尿藥治療CHF的機制 促Na+、水排泄，減少容

9、量超負荷，降低心臟的前、后負荷，消除或緩解靜脈充血及其所引發(fā)的肺水腫和外周水腫。 利尿藥治療CHF的機制 促Na+、水排泄 臨床應用輕度CHF：常單用噻嗪類利尿藥，對CHF伴有明顯充血和淤血者尤為適用。中度CHF：口服袢利尿藥或與噻嗪類和留鉀利尿藥合用。嚴重CHF、慢性CHF急性發(fā)作、急性肺水腫或全身浮腫：靜脈給予大劑量呋塞米。 臨床應用輕度CHF：常單用噻嗪類利尿藥，對CHF伴THANK YOUSUCCESS2022/10/427可編輯THANK YOUSUCCESS2022/10/22對擴張型心肌病伴CHF患者：對心功能與血流動力學的作用上調(diào)1受體，拮抗過高的交感效應抑制RAS，減輕心臟的

10、前后負荷抗心律失常與抗心肌缺血作用-受體阻斷藥美托洛爾對擴張型心肌病伴CHF患者：-受體阻斷藥美托洛爾 受體阻斷藥的應用注意觀察時間要長，一般心功能改善平均奏效時間為3 個月。從小劑量開始，逐漸增加劑量，使患者能夠耐受又不致引起CHF。 對擴張型心肌病CHF的療效最好。應合并使用其它抗CHF藥，如利尿藥、ACE抑制藥和地高辛，作為基礎治療措施。 受體阻斷藥的應用注意觀察時間要長，一般心功能改善平均卡維地洛腎上腺素受體阻斷作用抗氧化作用與美托洛爾、比索洛爾的不同之處： 1. 進展性CHF患者能較好耐受卡維地洛 2. 與美托洛爾和比索洛爾比較，其反激動劑 活性較弱 3. 對心率的影響 4. 可防止

11、長期單用ACE抑制藥后所產(chǎn)生的ACE “逃逸”現(xiàn)象卡維地洛腎上腺素受體阻斷作用 強心苷類（洋地黃類） 強心苷類（洋地黃類）Digoxin分子式Digoxin分子式藥理作用（一）對心臟的作用1. 正性肌力作用藥理作用（一）對心臟的作用1. 正性肌力作用博功心臟LVEDP心排血量的關系博功心臟LVEDP心排血量的關系抗慢性充血性心力衰竭的藥物課件正性肌力作用機制正性肌力作用機制抗慢性充血性心力衰竭的藥物課件（一）對心臟的作用2 負性頻率作用 negative chronotropic action 舒張期延長，心臟休息充分心肌自身供血利于衰竭心臟恢復HR機制：繼發(fā)于正性肌力作用，使迷走神經(jīng)興奮。（

12、一）對心臟的作用2 負性頻率作用 negative chr（一）對心臟的作用 3.對心肌耗氧量的影響 4.對傳導組織和心肌電生理 特性的影響5.對心電圖的影響早期：T波改變，ST-段下降呈魚鉤狀后期：P-R間期，Q-T間期（一）對心臟的作用 3.對心肌耗氧量的影響 4.對傳導組織和 二. 對神經(jīng) - 體液的作用直接抑制交感神經(jīng)活性，抑制RAS 增強迷走神經(jīng)功能 敏化竇弓壓力感受器 興奮迷走中樞，增強迷走神經(jīng)傳出沖動 增敏心肌對Ach的敏感性 是其減慢心動頻率和治療室上性心律失常的主要依據(jù)。恢復壓力感受器敏感性 （改善神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)） 二. 對神經(jīng) - 體液的作用直接抑制交感神經(jīng)活性，抑制R三、

13、對腎臟的作用四、對血管的作用三、對腎臟的作用四、對血管的作用臨床應用（1）CHF凡有收縮功能障礙，均可用地高辛伴房顫的CHF 是地高辛的最佳適應證對嚴重二尖瓣狹窄及縮窄性心包炎者無效（2）心律失常心房顫動 心房撲動陣發(fā)性室上性心動過速臨床應用胃腸道反應：如厭食、惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛。神經(jīng)癥狀：如頭痛、眩暈、譫妄、幻覺，驚厥，黃、綠視癥及視力模糊等視覺障礙。心臟毒性反應：各種心律失常，室性早搏為多見早見，約占心臟反應的33%不良反應胃腸道反應：如厭食、惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛。不良反應 停藥 過速性心律失常： 靜脈滴注鉀鹽 苯妥英鈉 利多卡因：室性過速及心室顫動 靜脈注射地高辛抗體Fab片段 心

14、動過緩或II、III度房室傳導阻滯：阿托品解救 中毒救治 停藥中毒救治 擴張小動脈 血管擴張藥 擴張靜脈 血壓 外周阻力 回心血量 冠脈供血 后負荷 前負荷 改善心功能 LVFP LVEDP 氧耗 肺楔壓 CHF 好轉(zhuǎn)治療CHF的血管擴張藥 擴張小動脈 二、常用藥物比較藥物 作用部位及機制 前負荷 后負荷硝酸酯類主要擴張靜脈 + +肼屈嗪 擴張小動脈 0 +硝普鈉 擴張靜脈、動脈 + + 哌唑嗪 擴張靜脈、動脈 + + 鈣拮抗藥 擴張動脈 0 + ACE抑制藥 擴張靜脈、動脈 + + 二、常用藥物比較藥物 作用部位及機制 前負荷升高為主：擴張靜脈為主的硝酸酯類，后負荷升高為主：擴張動脈為主的肼

15、屈嗪等，前后負荷都升高者：兼顧用藥劑量參考血壓及肺楔壓，一般以維持血壓于90-100 mmHg/50-60 mmHg、肺楔壓在1518 mmHg 為宜。藥物的選用前負荷升高為主：擴張靜脈為主的硝酸酯類，藥物的選用磷酸二酯酶抑制藥 抑制PDE-III而明顯提高心肌細胞內(nèi)cAMP含量，增加心肌收縮性，擴張動、靜脈，是一類正肌擴管藥（inodilating drugs）磷酸二酯酶抑制藥 抑制PDE-III而明顯選擇性抑制PDE-III活性，提高細胞內(nèi)cAMP含量，增加心肌收縮性和擴張血管。嚴重CHF者短期靜脈給藥的首選正性肌力藥。改善心收縮舒張功能，緩解癥狀，提高運動耐力。現(xiàn)僅供短期靜脈給藥治療急性

16、心衰用。 米力農(nóng)（milrinone）選擇性抑制PDE-III活性，提高細胞內(nèi)cAMP含量，增加心鈣拮抗藥短效鈣拮抗藥增加CHF 發(fā)病率和死亡率：抑制心肌收縮力，激活神經(jīng)-激素系統(tǒng)，包括血管擴張所致反射性興奮交感神經(jīng)系統(tǒng)等。鈣拮抗藥短效鈣拮抗藥增加CHF 發(fā)病率和死亡率：氨氯地平（Amlodipine） 長效鈣拮抗藥作用出現(xiàn)較慢、維持時間較長，不伴神經(jīng)激素作用，降低高血壓病人左室肥厚。抗動脈粥樣硬化、抗TNF-及IL等。治療心衰，左室功能障礙伴有心絞痛、高血壓。氨氯地平（Amlodipine） 長效鈣拮抗藥思考題1. 試述ACE 抑制藥治療CHF的作用機制.2 .可治療房顫的藥物有哪些？分屬于哪幾類？比較它們在治療房顫的機制上有何不同？3. 腎上腺素具有正性肌力作用是否可用