1、肺癌預防、早期發現及治療中國醫學科學院腫瘤醫院內科李峻嶺drlijunling肺癌預防、早期發現及治療中國醫學科學院腫瘤醫院內科李峻肺癌背景知識肺癌發生于支氣管粘膜上皮又稱支氣管肺癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一目前中國肺癌死亡率為30.83/10萬，為首位惡性腫瘤死亡原因多數病人確診年齡為3575歲，發病年齡高峰為5565歲2008 China both sexes肺癌背景知識肺癌發生于支氣管粘膜上皮又稱支氣管肺癌2008 肺癌的發病因素吸煙，70-87%的肺癌患者與吸煙相關放射性暴露因素環境或職業暴露因素石棉氡(采礦或室內裝修材料接觸)被動吸煙 大氣污染遺傳/家族性因素肺癌的發病因素吸煙，7

2、0-87%的肺癌患者與吸煙相關吸煙與肺癌的相關因素吸煙的數量 （400支/年）開始吸煙的年齡（小于20歲）香煙的種類（焦油、煙堿的含量和是否使用過濾器）吸入的深度性別吸煙與肺癌的相關因素吸煙的數量 （400支/年）歷史回顧人類認識肺癌與吸煙的相關性有近60 年的歷史，此前并未意識到吸煙的危害甚至在第二次世界大戰期間， 歐美國家煙草公司的廣告還宣稱吸煙無害，甚至醫師也提倡吸煙歷史回顧人類認識肺癌與吸煙的相關性有近60 年的歷史，此前并問題的提出1912年，Adler 最早提出吸煙與肺癌有關1931年，Roffo 使用香煙焦油導致小鼠患上皮膚癌1939年，Muller通過回顧性病例分析發現重度吸煙

3、可能是肺癌發病的重要原因1941年，Ochsner， Debakey 發現吸煙人數增加趨勢與肺癌發病率增高的趨勢一致吸煙肺癌？問題的提出1912年，Adler 最早提出吸煙與肺癌有關吸煙現象與本質直到1950 年，Wynder和Graham 在JAMA發表一篇具有里程碑意義的文章，發現吸煙可能導致肺癌Wynder EL， Graham EA Tobacco smoking as a possible etiologic factor in bronchiogenic carcinoma： A study of six hundred and eighty-four proved casesJA

4、MA， 1950，143（4）：329336現象與本質直到1950 年，Wynder和Graham 在結論大量長期吸煙是導致肺癌的一個重要原因吸煙量越大肺癌發病率越高香煙比雪茄和煙斗更易導致肺癌男性的腺癌發病率低， 但是腺癌的中度吸煙者仍比非肺癌多，可見吸煙或多或少對腺癌的發生有作用，但是比起其他病理類型的肺癌， 它的作用又相對要小一些過度吸煙對于女性來說，仍然是一個導致肺癌的重要因素結論大量長期吸煙是導致肺癌的一個重要原因先行者1954 年， Doll 和Hill 在 BMJ發表另一項經典研究-前瞻隊列性研究Doll R， Hill ABThe mortality of doctors in

5、 relation to their smoking habits： A preliminary report. Br Med J， 1954，1 （4877）：14511455英國“流行病學之父”、“煙草致癌發現者”理查德多爾爵士先行者1954 年， Doll 和Hill 在 BMJ研究目的與方法研究目的：觀察醫務工作者吸煙習慣與各種疾病死亡率的關系研究單位：英國藥物研究院研究起止時間： 從1951 年11 月-1954 年4 月研究方法：問卷調查研究對象：英國注冊的59 600 名醫生研究目的與方法研究目的：結果答復滿意者有40 710 人，到1954 年共隨訪了29 個月肺癌的死亡率從不

6、吸煙者的0增加到吸煙者的1.14，這些吸煙者每日吸25支或更多的煙肺癌組中觀察值和預計死亡率間的差異有統計學意義（P0.04），隨著死亡率的變化，可預測死亡率是隨著吸煙數量的增加而增加的冠脈血栓的死亡率增長與之類似，但沒那么明顯（從不吸煙者的3.89到吸煙者的5.15）而在其它任何一疾病分組中，死亡率的觀察值與預測值間的差異都不明顯結果答復滿意者有40 710 人，到1954 年共隨訪了29后續該研究并未就此停止，相反一直持續到1976 年，共20 余年。觀察期間于1954年、1956 年、1964 年和1976 年多次進行了階段小結資料以男性為主作了多方面的分析，其結果亦說明吸煙者比不吸煙者

7、更易發生肺癌，吸煙量愈大、吸入肺部愈深，患肺癌的危險性愈大吸紙煙又比吸煙斗或雪茄患肺癌更危險，戒煙后可以降低患肺癌的危險性后續該研究并未就此停止，相反一直持續到1976 年，共20 影響掀起全球反煙浪潮在研究結果發表的上世紀50年代，吸煙被認為是時髦的行為，全英國80%的人都有吸煙的習慣多爾爵士回憶當初的研究結論時，說：“此結論具有全球意義。”在多爾爵士研究結果發表50年后的今天，英國的吸煙率已經下降到了26%左右影響掀起全球反煙浪潮在研究結果發表的上世紀50年代，吸煙被肺癌與預防在美國，成人中的吸煙率已由1965年的42.4%降到了1990年的22.5%，而中國及發展中國家正向著相反的方向發

8、展世界范圍有煙民超過13億，中國占1/3，吸煙在短期內將不可能消失。與吸煙有關肺癌的流行和其他腫瘤及慢性退 行性疾病的增加已成為21世紀最大的災難之 一，如何控制這個災難是預防醫學面臨的最 大的挑戰肺癌與預防在美國，成人中的吸煙率已由1965年的42.4%降展望對吸煙導致肺癌的機制、早期診斷和有效的預防措施的研究是我們當前最主要的研究重點展望對吸煙導致肺癌的機制、早期診斷和有效的預防措施的研究是我肺癌有哪些臨床表現早期缺乏典型癥狀常見癥狀有咳嗽 刺激性 少痰咯血 （50%）胸痛呼吸困難（呼吸急促）反復發作的支氣管炎或肺炎聲嘶不明原因的食欲減退或體重下降不明原因的發熱轉移部位癥狀，如骨痛肺癌有哪

9、些臨床表現早期缺乏典型癥狀肺癌篩查與診斷當前最常用的篩查手段是 胸部X線片最重要的檢查是 胸部CT檢查其他檢查包括痰液細胞學檢查PET-CT掃描、MRI支氣管鏡檢查經皮細針抽吸活檢肺癌篩查與診斷當前最常用的篩查手段是 胸部X線片血清腫瘤標志物輔助診斷肺癌血清腫瘤標志物（TumorMarker,TM）指一類可通過血清生化和免疫學方法檢測出能區別腫瘤與正常組織的物質癌胚抗原（CEA）細胞角質片斷抗原21-1（CYFRA21-1）鱗癌抗原（SCCAG）組織多肽抗原（TPA）神經特異性烯醇化酶（NSE）糖類抗原125(CA125)血清腫瘤標志物輔助診斷肺癌血清腫瘤標志物（TumorMar肺癌NSCLC

10、分期分期TNM患者比例(%)aT1a,bN0M015 bT2aN0M013aT1a,bN1M02T2aN1M04T2bN0M04bT2bN1M02T3N0M014aT1-3N2M020T3N1M06T4N0,1M02bT4N2M01T1-4N3M03T任意N任意M1a.b14肺癌NSCLC分期分期TNM患者比例(%)aT1a,bN0NSCLC的治療選擇NSCLC分期治療選擇手術手術化療/放療a手術化療/放療（N0,N1）新輔助手術化療/放療（N2）b化療/放療化療NSCLC的治療選擇NSCLC分期治療選擇手術手術化療NSCLC治療現狀 IASLC Stage Manual in Thoraci

11、c Oncology, 20095%NSCLC治療現狀 NSCLC的外科治療肺癌手術的分類：完全性切除不完全性切除剖胸探查術肺癌手術的方式肺葉切除全肺切除部分切除（肺段切除，楔形切除）縱隔淋巴結切除（系統性，選擇性）NSCLC的外科治療肺癌手術的分類：術后輔助化療是否能提高患者生存率術后輔助化療是否能輔助化療地位的確立: LACE薈萃分析隨機入組后時間 (年)100806040200123456化療不化療無病生存 (%)HR=0.8495%CI=0.78-0.91P0.001Pignon JP, et al. J Clin Oncol 2008; 26:3552-3559.DFS1008060

12、40200123456隨機入組后時間 (年)化療不化療總體生存 (%)OSHR=0.8995%CI=0.82-0.96P=0.00561.057.143.548.8絕對差異3年：3.9%1.5%5年：5.3%1.6%輔助化療使死亡風險降低11% (HR=0.89, P=0.005)，5年生存率增加5.4%輔助化療地位的確立: LACE薈萃分析隨機入組后時間 (年)哪些患者需要進行術后輔助化療哪些患者需要進行術后輔助化療輔助化療獲益因分期而異IAIBIIIIIALPI0.97(0.71-1.330.80(0.60-1.06)1.06(0.82-1.38)IALT0.95(0.74-1.23)0.

13、93(0.72-1.20)0.79(0.66-0.95)JBR.100.79(0.77-1.95)0.59(0.42-0.85)ANITA1.10(0.76-1.57)0.71(0.49-1.03)0.69(0.53-0.90)CALGB96330.83(0.64-1.08)LACE0.93(0.78-1.10)0.83(0.73-0.95)0.83(0.73-0.95) 未涉及 受益 未受益 或可受益Pisters KM et al, J Clin Oncol, 2007,25(34):5506-18輔助化療獲益因分期而異IAIBIIIIIALPI0.970.Pisters KM et al

14、, J Clin Oncol, 2007,25(34):5506-18. ASCO關于NSCLC輔助化療的推薦Pisters KM et al, J Clin Oncol 放療放療能使局部腫瘤因照射受到損傷甚至死亡，是消滅局部腫瘤的有效方法之一放療對局部病變范圍較大、年老體弱、不能手術的病人有一定的療效放療應作為綜合治療的一部分和化療、手術等方法聯合 放療放療能使局部腫瘤因照射受到損傷甚至死亡，是消滅局部腫瘤晚期肺癌內科治療的一些問題晚期肺癌內科治療的一些問題在III期臨床研究中內科治療所能達到的最好療效在III期臨床研究中內科治療所能達到的最好療效研究患者人群TKI病例數PFS (月)OS

15、(月)TKI化療HR(95%CI)TKI化療HR(95%CI)III期臨床中腺癌患者亞組分析IPASS亞裔、不吸煙G2619.56.30.48(0.36-0.64)21.621.90.78(0.50-1.20)First Signal韓裔、不吸煙G428.46.70.61(0.31-1.22)30.626.50.82(0.352-1.922)EGFR突變人群中進行的III期臨床NEJ002日本G22810.85.40.322(0.236-0.438)27.726.60.88(0.634-1.241)WJTOG3405日本G1729.66.60.520(0.378-0.715)35.538.81

16、.185(0.767-1.829)OPTIMAL中國E15413.14.60.16(0.10-0.26)32.137.51.065EURTAC高加索裔E1739.75.20.37(0.25-0.54)19.319.50.80(0.47-1.37)EGFR突變患者TKI與化療比較的III期臨床研究1. Mok, et al. NEJM 2009; 2. Han et al. JCO 2012. 3. Maemondo, et al. NEJM 2010; 4. Mitsudomi, et al. Lancet Oncol 2010; 5. Zhou, et al. Lancet Oncol 20

17、11; 6. Rosell et al. Lancet Oncol 2012.研究患者TKI病例數PFS (月)OS (月)TKI化療HR晚期肺癌確診后化療時機的選擇Krista Noonan, et al. 2013 WCLC oral abstract session, O15.01.晚期肺癌確診后化療時機的選擇Krista Noonan, e“觀察等待”策略應用社區新診斷晚期NSCLC患者研究Krista Noonan, et al. 2013 WCLC oral abstract session, O15.01.“觀察等待”策略應用社區新診斷晚期NSCLC患者研究Kri研究結果: OS

18、Krista Noonan, et al. 2013 WCLC oral abstract session, O15.01.研究結果: OSKrista Noonan, et al. 針對已知靶點治療的重要性針對已知靶點治療的重要性肺癌突變聯盟（LCMC）研究 1007 例肺腺癌檢測10種驅動基因 EGFR、ALK、MET、KRAS、HER2、AKT1、BRAF、MEK 、 NRAS、PIK3CAMark G. K, et al. 2013 WCLC PL.03-07 p0.0001肺癌突變聯盟（LCMC）研究 1007 例肺腺癌Mark G肺癌的免疫治療肺癌的免疫治療護理學院-肺癌的預防早發

19、現及治療課件護理學院-肺癌的預防早發現及治療課件晚期非小細胞肺癌的治療已經從70年代的最佳支持治療進入到個體化治療時代晚期非小細胞肺癌的治療已經從70年代的最佳支持治療進入到個體晚期肺癌個體化治療的主要標志：靶點的發現及相關藥物的臨床應用晚期肺癌個體化治療的主要標志：靶點的發現及相關藥物的臨床應NSCLC分子靶向治療概述Mitsudomi, T, et al. Nat Rev Clin Oncol, 2013NSCLC分子靶向治療概述Mitsudomi, T, et 我國肺腺癌的EGFR突變情況數據來自PIONEER研究我國肺腺癌的EGFR突變情況數據來自PIONEER研究圖2a：EGFR突變

20、率與國家/地區 (PP)數據以患者百分比呈現；95%CI和p值來自卡方檢驗或Fisher精確檢驗372/74176/16116/7234/65108/17463/11777/120國家/地區(46.6, 53.8)(39.6, 54.9)(14.2, 33.1)(40.4, 64.0)(54.7, 68.9)(44.8, 62.6)(55.3, 72.2)EGFR突變陽性患者 (%)p0.001n=患者 (%)圖2a：EGFR突變率與國家/地區 (PP)數據以患者百分比圖2e：EGFR突變率與包年 (PP)數據以患者百分比呈現；95%CI和p值來自卡方檢驗或Fisher精確檢驗462/761包

21、年(67.2, 64.1)p0.00170/12162/13570/15329/11017/6032/102(40.9, 66.3)(37.7, 54.3)(38.1, 53.7)(19.0, 35.9)(18.5, 40.8)(23.2, 40.9)n=EGFR突變陽性患者 (%)患者 (%)圖2e：EGFR突變率與包年 (PP)數據以患者百分比呈現；表3：個體EGFR突變類型(包括多種突變)匯總n%可進行EGFR突變檢測評估的患者數1450100.0單純敏感突變G719XG719X, 缺失G719X, L861Q缺失缺失, L858RL858RL858R, L861QL861Q671154

22、23211130321346.31.00.30.122.10.820.90.10.9耐藥突變T790MS768IS768I, 外顯子20其他 (插入)外顯子20其他 (插入)425144192.90.31.00.31.3表3：個體EGFR突變類型(包括多種突變)匯總n%可進行EGEGFR的發展歷程70%左右的亞裔肺腺癌人群，可通過個體化治療（EGFR突變及ALK融合）延長PFS與OSEGFR的發展歷程70%左右的亞裔肺腺癌人群，可通過個體鑒于EGFR的經驗，結合明確的靶點，ALK抑制劑的開發時間大大縮短Gandhi L, Janne PA. Clin Cancer Res 2012; 18:3

23、737-3742鑒于EGFR的經驗，結合明確的靶點，ALK抑制劑的開發時間靶向藥物的耐藥機制CamidgeDR et al. Nat Rev Clin Oncol 2014靶向藥物的耐藥機制CamidgeDR et al. Nat 相似的耐藥機制：激酶域二次突變2005 EGFR T790M2011 ALK L1196M, C1156Y2013 ROS1 G2032R相似的耐藥機制：激酶域二次突變2005 EGFR T790M二代ALK抑制劑已進入臨床Ceritinib1FDA：Approved29, Apr, 20141.Presented By Dong-Wan Kim at 2014 A

24、SCO Annual Meeting2.Presented By K.Nakagawa at 2014 ASCO Annual MeetingAlectinib2Japan：Approved9, Jul, 2014二代ALK抑制劑已進入臨床Ceritinib11.Prese2014 ASCO指南，EGFR與ALK“RECIST首次進展后”均需持續治療Gerber DE, et al. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2014:e353-65. 2014 ASCO指南，EGFR與ALK“RECIST首次臨床病例48歲女性，因憋氣就診2010年9月確診左肺腺癌，左側惡性胸腔積液，EGFR19外顯子突變；2010年9月服用易瑞沙，2011年4月進展2011年5月至2013年11月，先后接受過的方案包括：多西他賽、培美曲塞聯合卡鉑、健擇奈達鉑愛必妥、二次易瑞沙、納米紫杉醇貝伐單抗、放療、阿法替尼、增量的凱美納。2013年12月5日至今：阿法替尼聯合愛必妥臨床病例48歲女性，因憋氣就診治療前后比較治療前后比較多次TKI獲益病例老年男性，71歲，ECOG 1分，EGFR狀態不明確，重度吸煙史2008年7月31日我院右肺上葉切除術，病理腺癌，輔助化療2009年9月左腎上腺轉移一線厄洛替尼有效，因毒性無法耐受停藥（7個月）二線埃克替尼治療（2011.8.