1、動物營養與免疫第二章消化道粘膜免疫動物營養與免疫第二章消化道粘膜免疫動物營養與免疫第二章消化道粘膜免疫主要內容一、黏膜免疫系統的組成二、黏膜免疫系統的結構三、IgA與黏膜免疫IgA的特性、S IgA的產生和轉運、S IgA合成和分泌的調節、S IgA的免疫功能四、黏膜免疫系統的功能與黏膜免疫疫苗動物營養與免疫第二章消化道粘膜免疫動物營養與免疫第二章消化道主要內容一、黏膜免疫系統的組成二、黏膜免疫系統的結構三、IgA與黏膜免疫IgA的特性、S IgA的產生和轉運、S IgA合成和分泌的調節、S IgA的免疫功能四、黏膜免疫系統的功能與黏膜免疫疫苗主要內容一、黏膜免疫系統的組成腸道: 免疫器官腸道

2、是人體最大的外周免疫器官。腸道黏膜相關的淋巴組織較身體其他組織含有更多的免疫細胞。小腸的腸道相關淋巴網狀內皮組織（GALT）是體內最豐富的淋巴樣組織。腸道: 免疫器官腸道是人體最大的外周免疫器官。腸道: 最大的細菌庫小腸是機體內最大的細菌庫腸腔內容物細菌種類達500種以上。腸腔內細菌密度高達1012/g。腸道: 最大的細菌庫小腸是機體內最大的細菌庫腸粘膜屏障：免疫屏障免疫屏障的作用機制：1、腸壁內存在的淋巴樣組織（小腸最豐富）在抗原刺激下，產生局部免疫反應，中和抗原物質（主要是產生大量sIgA） 。 2、 sIgA包被細菌，形成抗原抗體復合物，刺激腸道粘液分泌，加速流動，阻止細菌黏附于腸粘膜，

3、使細菌不能從腸內進入腸壁。腸粘膜屏障：免疫屏障免疫屏障的作用機制：1、腸壁內存在的淋腸道是人體最大的消化器官和免疫器官。腸道在維持機體正常營養與免疫功能中起著極其重要的作用。腸道是外科應激反應的中心器官。腸道是人體最大的“貯菌庫”。某些情況下腸道是細菌及毒素侵入人體的危險通道。對腸道功能的全面認識腸道是人體最大的消化器官和免疫器官。對腸道功能的全面認識腸粘膜支持能力下降：免疫屏障破壞第一防線：分泌sIgA形成局部反應第二防線：腸壁或腸系膜淋巴結、肝脾網狀內皮系統。免疫受損、侵入的細菌及毒素易于進入循環或其他組織。腸粘膜支持能力下降：免疫屏障破壞第一防線：分泌sIgA形成局抗感染黏膜免疫穹窿區淋

4、巴濾泡抗感染黏膜免疫穹窿區淋巴濾泡一、黏膜免疫系統的組成黏膜免疫是指機體與外界相通的腔體黏膜表面的免疫。該系統主要由胃腸道、呼吸道、泌尿生殖道的黏膜和某些外分泌腺（如唾液腺、淚腺、乳腺等）黏膜相關的淋巴組織組成，是機體最大的屏障。人的黏膜面積400m2。一、黏膜免疫系統的組成黏膜免疫是指機體與外界相通的腔體黏膜表Visual EffectsEnhancingin PowerPoint PresentationsVisual Effects 粘膜免疫系統（mucosal immune system）稱粘膜相關淋巴樣組織(MALT)包括nasal-associated lymphoid tissu

5、e-NALT (鼻相關淋巴組織),gut-associated lymphoid tissue-GALT (腸道相關淋巴組織) bronchus-associated lymphoid tissue-BALT (支氣管相關淋巴組織)lymphoid tissue associated with the genitourinary system -GUALT(泌尿生殖系統相關淋巴組織)。Visual EffectsEnhancingin Powe黏膜免疫系統的特點免疫球蛋白以分泌型IgA、IgM為主，數量均超過IgG；黏膜部位有特異的、具有調節或效應功能的TC、MC和IEC(腸黏膜上皮細胞)；黏

6、膜細胞交通系統使局部黏膜淋巴濾泡中受抗原誘導后的細胞經循環系統分布到廣泛的彌散淋巴組織中發揮作用。黏膜免疫系統是相對獨立于免疫系統的免疫體系。黏膜免疫系統的特點免疫球蛋白以分泌型IgA、IgM為主，數量一、粘膜免疫系統的組成粘膜相關淋巴組織（mucosal associated lymphoid tissue，MALT） M細胞、派氏結（peyerspatches, PP）、淋巴濾泡；固有層彌散分布的免疫細胞 腸上皮細胞、上皮內淋巴細胞、固有層淋巴細胞一、粘膜免疫系統的組成粘膜相關淋巴組織（mucosal as二、 粘膜免疫系統的結構大量免疫細胞及免疫分子彌散于黏膜上皮內及黏膜固有層(lami

7、na propria)，發揮免疫效應。腸道淋巴細胞不少于脾臟淋巴細胞；40%-50%的外周循環淋巴細胞。二、 粘膜免疫系統的結構大量免疫細胞及免疫分子彌散于黏膜上皮一）、粘膜相關的淋巴組織M細胞穹窿區：PP結（Peyers patch）淋巴濾泡胸腺依賴區一）、粘膜相關的淋巴組織M細胞動物營養與免疫第二章消化道粘膜免疫課件M細胞又稱膜細胞或微皺褶細胞，廣泛分布于支氣管、扁桃體和腸淋巴濾泡圓頂區之上，在遠段結腸、直腸黏膜分布豐富。扁平的、呈啞鈴狀的上皮細胞，刷狀緣發育不整齊，有稀落的多糖蛋白復合物，胞漿含大量吞飲小泡，但缺乏蛋白酶。作用 將抗原轉運至上皮下區域，適用于病毒、細菌、原蟲等微粒和可溶性

8、蛋白。不表達MHC類抗原分子-與抗原遞呈無關。M細胞又稱膜細胞或微皺褶細胞，廣泛分布于支氣管、扁桃體和腸淋派伊爾氏淋巴結（Peyer patch）是小腸粘膜內的一組淋巴濾泡，由巨噬細胞、樹突狀細胞、B細胞和T細胞（CD4為主）等抗原遞呈細胞構成。派伊爾氏淋巴結（Peyer patch）是小腸粘膜內的一組淋小腸潘氏結小腸潘氏結淋巴濾泡淋巴濾泡（lymphoid follicle）又稱淋巴小結（lymphoid nodule）其生發中心為高度分化狀態的B細胞，表面有IgD，約40%是SIgA+（即分泌型IgA），是IgA類B細胞發育基地，但無分泌IgA的B細胞，認為其在其他部位發育成熟。淋巴濾泡淋

9、巴濾泡（lymphoid follicle）又稱腸道集合淋巴濾泡腸道集合淋巴濾泡胸腺依賴區 主要含有各種T細胞，表達TCR-CD3復合物，95%以上為/型TCR，約60%的T細胞為CD3+CD4+CD8+，為支持IgA產生的輔助性T細胞，少數CD8細胞被誘導成為CTL細胞。胸腺依賴區 主要含有各種T細胞，表達TC動物營養與免疫第二章消化道粘膜免疫課件二）、彌散免疫細胞腸上皮細胞(IEC)上皮內淋巴細胞(IEL)固有層淋巴細胞(LPL)二）、彌散免疫細胞腸上皮細胞(IEC)腸上皮細胞(IEC)表面有致密的堿性磷酸酶，與SIgA、杯狀上皮細胞分泌的黏液形成一層屏障，阻止絕大部分的外來致病原侵入。表

10、達MHC、MHC、CD1發揮抗原遞呈作用。產生分泌成分（SC）有效轉運SIgA從固有層到腸腔，參與SIgA分泌。產生黏膜免疫調節因子，如IL-4、IL-10等。腸上皮細胞(IEC)表面有致密的堿性磷酸酶，與SIgA、杯狀動物營養與免疫第二章消化道粘膜免疫課件上皮內淋巴細胞(IEL)是體內最大的淋巴細胞群，約占腸上皮細胞的5%-15%。80%-90%是CD3+(TCR)，其中，80%為CD8+(接受內源性抗原刺激產生CTL)。/ 和 /型TCR大致相等。/型TCR細胞呈現特異的免疫功能：CTL活性、NK活性、分泌IFN-等。上皮內淋巴細胞(IEL)是體內最大的淋巴細胞群，約占腸上皮細動物營養與免

11、疫第二章消化道粘膜免疫課件內源性抗原-MHC類分子復合物提呈 給CD8+T細胞識別-產生IL-2、細胞毒性T細胞（CTL）和記憶性T細胞。外源性抗原-MHC類分子復合物提呈 給CD4+T細胞識別-遲發型超敏反應；內源性抗原-MHC類分子復合物提呈 給CD8+T細胞識別-動物營養與免疫第二章消化道粘膜免疫課件固有層淋巴細胞(LPL)包括T細胞、B細胞、漿細胞、巨噬細胞、肥大細胞、樹突狀細胞和粒細胞等。漿細胞（以分泌IgA）為主，也有分泌IgM、IgG、 IgE，當IgA缺乏，則IgM代替IgA，其中， IgG的數量不增加。黏膜免疫應答的輔助性T細胞以Th2為主。CD4+Th2細胞可分泌多種細胞因

12、子，如TGF-、IL-4、5、6、10。IL-4、5、6可協同誘導SIgA+ B細胞分化成IgA+的漿細胞。固有層淋巴細胞(LPL)包括T細胞、B細胞、漿細胞、巨噬細胞三）、共同黏膜免疫系統 在誘導部位致敏的免疫細胞，經胸導管進入血循環，逐步分化成熟，在特異性歸巢受體的介導下，多數免疫細胞（約80%）歸巢到抗原致敏部位（即黏膜固有層或上皮內）發揮效應功能(為黏膜歸屬性)，使黏膜免疫表現為局限性。另20%廣泛地分布于全身各處黏膜部位，發生效應反應，使不同黏膜部位的免疫反應相關聯，這種黏膜免疫共享的機制稱為共同黏膜免疫系統(common mucosal immune system, CMIS)。三

13、）、共同黏膜免疫系統 在誘導部位致敏的免疫細動物營養與免疫第二章消化道粘膜免疫課件PP結誘導的淋巴細胞表面有一種黏膜定居受體，可使血循環中的免疫細胞滯留于此，并增殖。動物營養與免疫第二章消化道粘膜免疫課件三、IgA與黏膜免疫IgA的特性S IgA的產生和轉運S IgA合成和分泌的調節S IgA的免疫功能三、IgA與黏膜免疫IgA的特性免疫球蛋白的單體結構輕鏈(L鏈)和重鏈(H鏈)組成的四肽鏈 (H2L2)可變區(V區)與恒定區(C區) 鉸鏈區免疫球蛋白的單體結構輕鏈(L鏈)和重鏈(H鏈)組成的四肽鏈四肽鏈(H2L2 )免疫球蛋白單體結構 2個端N端C端 2 個區VHVL恒定區 (C 區)CHC

14、L 抗原結合部位HVRFR 鉸鏈區(/)(,)可變區 (V 區)HL四肽鏈(H2L2 )免疫球蛋白單體結構 2個端N端C端一)、IgA特性 IgA有單體、雙體和三體之別。有血清型和分泌型之分。 血清中含量僅次于IgG，占總量的1020。而黏膜免疫中產量大、合成率高，僅SIgA為50-100 mg/kgd，超過IgG為30 mg/kgd。 一)、IgA特性 IgA有單體、雙體和三體之別。有分類IgA1:約占循環IgA的80%，對細菌性蛋白酶敏感，受酶作用后活性明顯下降。IgA2在黏膜分泌物中最為豐富，在遠側胃腸道約占IgA總量的60%，對細菌性蛋白酶有較強的耐受性。分類IgA1:約占循環IgA的

15、80%，對細菌性蛋白酶敏感，受分泌片(secretory component, SC)由腸上皮細胞產生的分子量約為95kDa的蛋白質分子。與IgA二聚體結合，成為IgA聚合體的轉運受體，也是IgA的一部分。可使IgA對蛋白酶敏感性下降，黏液更黏稠，增強黏附作用及防御能力。分泌片(secretory component, SC)由腸分泌型IgA除含有兩個分子的單體IgA外，尚有一個分泌片。通過二硫鍵連接在重鍵的羧基端。此外兩個單體IgA之間，還有一多肽鏈，稱為連接鏈（J鏈），J鏈通過二硫鍵分別與兩個單體IgA連接。J chainSC分泌型IgA除含有兩個分子的單體IgA外，尚有一個分泌片。通Ig

16、A鉸鏈區有一富含脯氨酸的糖基化區域，比IgG更耐受蛋白酶的消化作用，因此， IgA在胃腸道的生存能力極強。IgA鉸鏈區有一富含脯氨酸的糖基化區域，比IgG更耐受蛋白酶Fc段-惰性不親和細胞，不通過胎盤，也不通過任何途徑活化補體，故其與炎性細胞及炎癥介質無關，且游離的IgA還有抗炎作用；與乳鐵蛋白及乳過氧化物酶結合，增強抗菌特性；與殺傷細胞結合，介導產生ADCC效應。Fc段-惰性不親和細胞，不通過胎盤，也不通過任何途徑活抗體依賴的細胞介導的細胞毒作用(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity,ADCC）IgG(Ab包被的靶細胞) ADCC- 指I

17、gG類抗體與靶細胞表面抗原特異性結合后，表達IgG FcR的效應細胞(NK細胞、巨噬細胞和中性粒細胞) 可通過與靶細胞表面IgG的Fc段結合，而直接殺傷被抗體包被 的靶細胞抗體依賴的細胞介導的細胞毒作用(antibody-depe二)、SIgA的產生和轉運IgA有單體、雙體和三體之別。有血清型和分泌型之分。血清中主要是單體，由骨髓產生，直接入血，稱為血清IgA；黏膜主要是雙體(9s)或三體(11s)IgA，黏膜分泌液中主要是雙體，稱為分泌型IgA。由SC介導的IgA轉運發生在上皮細胞中，也發生在肝臟細胞中，將IgA分泌入膽汁(腸道)，加強腸黏膜免疫功能，以非炎癥形式清除有害抗原。二)、SIgA

18、的產生和轉運IgA有單體、雙體和三體之別。有血動物營養與免疫第二章消化道粘膜免疫課件分泌性IgA的胞吞轉運IgA（二聚體或多聚體）或IgM（五聚體）與上皮細胞基底側表面pIgR（多聚IgR，即分泌成分）結合內吞、轉運至上皮細胞粘膜側 胞吐至粘膜腔，參與粘膜局部免疫機制分泌性IgA的胞吞轉運動物營養與免疫第二章消化道粘膜免疫課件10/3/202210/2/2022三)、 SIgA合成和分泌調節T細胞的調節作用上皮細胞的調節作用黏膜免疫系統的記憶功能神經內分泌因素病原菌營養素三)、 SIgA合成和分泌調節T細胞的調節作用T細胞的調節作用SIgA的免疫應答高度依賴于T細胞和可溶性因子。SIgM+B細

19、胞轉換為SIgA +B細胞-釋放TGF- 和IL-4；促進轉型后的SIgA +B細胞成為漿細胞-釋放IL-5、IL-6T細胞的調節作用SIgA的免疫應答高度依賴于T細胞和可溶性因動物營養與免疫第二章消化道粘膜免疫課件上皮細胞的調節作用M細胞攝取抗原，但無抗原遞呈作用；上皮細胞具備抗原處理和遞呈作用，但往往導致免疫無反應。產生免疫耐受？上皮細胞的調節作用M細胞攝取抗原，但無抗原遞呈作用；黏膜免疫系統的記憶功能口服蛋白復合抗原，免疫力可持續2年，再次刺激可產生二次IgA應答，但觀察發現，TI(T細胞非依賴性)抗原誘導的SIgA很難有二次應答。黏膜免疫系統的記憶功能口服蛋白復合抗原，免疫力可持續2年

20、，再神經內分泌因素SS(生長抑素)：可直接或間接抑制淋巴細胞分裂和Ig合成。VIP(血管活性腸肽)：抑制絲裂原引起的淋巴細胞增殖；對IgA合成的影響大于IgM、IgG；減弱淋巴細胞定向遷往黏膜組織的能力。SP(P物質)：能抑制上皮內淋巴細胞中NK細胞的活性，顯著促進ConA刺激的PP淋巴細胞和脾淋巴細胞的DNA合成，增強淋巴細胞遷往黏膜能力，促進Ig合成，對IgA合成的影響大于IgM，IgG不變。神經內分泌因素SS(生長抑素)：可直接或間接抑制淋巴細胞分裂病原菌病原菌(如白色念珠菌、銅綠假單胞菌和腸桿菌)進化出一種IgA蛋白水解酶，削弱SIgA的保護作用，便于侵入和定殖，是病原菌的重要致病機制

21、。人類血清和外分泌液中有這類因子的抑制因子，還能對抗腸道動力系統的干擾。在細菌感染恢復期血清水平最高。病原菌病原菌(如白色念珠菌、銅綠假單胞菌和腸桿菌)進化出一種營養素谷氨酰胺、精氨酸、蘇氨酸、VA、Zn及一些非營養素如益生菌等，可通過促進SIgA的合成與分泌、維持胃腸道黏膜的完整性來調節腸黏膜免疫和效應分子SIgA的合成與分泌。營養素谷氨酰胺、精氨酸、蘇氨酸、VA、Zn及一些非營養素如益四)、 SIgA的免疫功能阻抑黏附作用-免疫屏障 中和、清除病原微生物的黏附。免疫排除作用-凝聚細菌和中和毒素 結合抗原（中和病毒、中和毒素）、阻止進入機體，局限病原和免疫反應。促進天然抗菌因子作用:增強肝褐質、乳鐵