1、胰島素治療的回顧與現狀胰島素治療的回顧與現狀1胰島素治療的回顧與現狀胰島素治療的回顧與現狀1胰島素的發現1921年夏天， 多倫多大學Frederick Grant Banting 外科醫生Charles H. Best 醫學院學生J.J.R Macleod 生理學教授James B.Collip 生物化學家 胰島素治療的回顧與現狀2胰島素的發現1921年夏天， 多倫多大學胰島素治療的回顧與現1923年諾貝爾獎授予胰島素的發明者上左：Frederick G.Banting (1891-1941)上右：James B.Collip (1892-1965)下左：Charles H Best (189

2、9-1978)下右：J.J.R. Macleod (1876-1935)胰島素治療的回顧與現狀31923年諾貝爾獎授予胰島素的發明者上左：Frederick歷史上第一位接受胰島素注射的患者14歲的男孩，處于死亡邊緣1922年1月1日接受胰島素注射, 注射部位形成膿腫1月23日再次接受Collip提取的胰島素注射 ,血糖正常，尿糖及尿酮體消失生存到35歲Leonard Thompson胰島素治療的回顧與現狀4歷史上第一位接受胰島素注射的患者14歲的男孩，處于死亡邊緣Ted Ryder(1917-1993) 首批接受胰島素治療的兒童之一，享年76歲胰島素治療前胰島素治療后胰島素治療的回顧與現狀5T

3、ed Ryder(1917-1993) 首批接受胰島素胰島素制劑的發展史1923年第一代胰島素（RI）30年代第二代胰島素（結晶胰島素）、PZI40年代NPH50年代慢胰島素系列（lente insulin）70年代第三代胰島素（單峰胰島素）1980年第四代胰島素（單組分胰島素）70年代末半合成人胰島素、生物合成人胰島素90年代超短效人胰島素類似物、長效人胰島素類似物胰島素治療的回顧與現狀6胰島素制劑的發展史1923年第一代胰島素（RI）胰島素治療的不同物種胰島素氨基酸組成上的差別B30A8A10人胰島素蘇氨酸蘇氨酸異亮氨酸豬胰島素丙氨酸蘇氨酸異亮氨酸牛胰島素丙氨酸丙氨酸纈氨酸GLyLIeVa

4、lGluGLnCysThrSerLleCysSerLeuTyrGlnLeuGluAsnTyrCysAsn15101521PheValAsnGlnHisLeuCysGlySerHisLeuValGluAlaLauTyrCysLeuValCysGlyGluArgGlyPhePheTyrThrProLysThr151015202530SSSS胰島素治療的回顧與現狀7不同物種胰島素氨基酸組成上的差別B30A8A10人胰島素蘇氨動物胰島素的副作用免疫反應胰島素抵抗高血糖、低血糖反復發生胰島素治療的回顧與現狀8動物胰島素的副作用免疫反應胰島素治療的回顧與現狀8人胰島素生產的歷史生產年代技術發明的科學家19

5、63年從人尸體胰腺中提取Mirdky等1974年從氨基酸中化學合成Sieber等1979-1981年通過DNA技術生物合成Goeddel等及 Chance等1980年通過豬胰島素的酶置換Markussen胰島素治療的回顧與現狀9人胰島素生產的歷史生產年代技術發明的科學家1963年從人尸體人胰島素的生產過程質量控制和包裝胰島素治療的回顧與現狀10人胰島素的生產過程質量控制和包裝胰島素治療的回顧與現狀10胰島素的純度結晶胰島素 結晶提純，純度70-90%單峰純胰島素 凝膠過濾提純，純度98%單組分胰島素 離子交換提純，純度99.9%胰島素治療的回顧與現狀11胰島素的純度結晶胰島素胰島素治療的回顧與

6、現狀11胰島素種類短效類：普通胰島素，中性胰島素， 單組分人胰島素諾和靈R，優泌林R中效類：諾和靈N，優泌林N， 預混胰島素諾和靈30R，優泌林70/30長效類：PZI胰島素治療的回顧與現狀12胰島素種類短效類：普通胰島素，中性胰島素，胰島素治療的回顧與胰島素使用適應征1型糖尿病2型糖尿病口服藥失效 (除外不配合, 自我關懷差或僅有失效歷史)急性并發癥或嚴重慢性并發癥應激情況(感染,外傷,手術等)嚴重疾病 (如結核病)肝腎功能衰竭妊娠糖尿病各種繼發性糖尿病(胰腺切除,腎上腺皮質激素增多癥,慢性鈣化性胰腺炎等等)胰島素治療的回顧與現狀13胰島素使用適應征1型糖尿病胰島素治療的回顧與現狀13胰島素

7、分泌與血糖的關系 2001000789101112123456789InsulinGlucosea.m.p.m.BreakfastLunchSupper7550250Basal insulinBasal glucoseInsulin(U/mL)Glucose(mg/dL)Time of Day胰島素治療的回顧與現狀14胰島素分泌與血糖的關系 200100078910111212 胰島素生理模型 40單位/日 基礎餐前大劑量 基礎：1u / h, 約24u/day (無IR 狀態) 餐前大劑量：68u / 餐前 (進餐合理及INS敏感性好）胰島素治療的回顧與現狀15 胰島素生理模型 40單位/日

8、 基礎餐80年代初胰島素的應用根據尿糖注射胰島素動物普通胰島素應用為主無血糖監測概念胰島素治療的回顧與現狀1680年代初胰島素的應用根據尿糖注射胰島素胰島素治療的回顧與現90年代初胰島素應用血糖儀開始應用，試紙供應困難動物胰島素3次注射，睡前服賽更啶空腹血糖難控制胰島素治療的回顧與現狀1790年代初胰島素應用血糖儀開始應用，試紙供應困難胰島素治療的目前胰島素的應用如何？胰島素治療的回顧與現狀18目前胰島素的應用如何？胰島素治療的回顧與現狀18胰島素在1型糖尿病中的應用多次多成分胰島素注射受益于DCCT胰島素治療的回顧與現狀19胰島素在1型糖尿病中的應用多次多成分胰島素注射受益于DCCTDIAB

9、ETES CONTROL ANDCOMPLICATIONS TRILDCCTNATIONAL INSTITUTE OF DIABETES AND DIGESTIVE AND KIDNEY DISEASES胰島素治療的回顧與現狀20DIABETES CONTROL ANDCOMPLICATINTENSIVE THERAPY METHODS3 OR MORE DAILY INJECTIONS OR INSULIN PUMP4 OR MORE BLOOD GLUCOSE TEST DAILYFREQENT DIETARY INSTRUCTION TO HELP ACHIEVE GOALSMONTHL

10、Y CLINIC VISITSINTEGRATED TEAM CARE胰島素治療的回顧與現狀21INTENSIVE THERAPY METHODS3 ORINTENSIVE THERAPY GOALSSAME CLINIC GOALS AS CONVENTIONAL TREATMENT - PLUS MAINTAIN BLOOD GLUCOSE AS CLOSE TO NORMAL RANGE AS POSSIBLEPRE-MEAL POST-MEAL 3AM 70-120mg/dl 65 （ 3.8-6.7mmol/L） （10mmol/L） （3.6mmol/L） 胰島素治療的回顧與現狀2

11、2INTENSIVE THERAPY GOALSSAME CLSUMMARYINTENSIVE THERAPY REDUCED CLINICALLY MEANINGFULRETINOPATHY 2776%NEPHROPATHY 34 57%NEUROPATHY 60%胰島素治療的回顧與現狀23SUMMARYINTENSIVE THERAPY REDUSEVERE HYPOGLYCEMIACOMBINED COHORT EPISODES/100 PATONT YEARS RISK INTENSIVE CONVENTIONAL RATIOSEVERE 62 19 3.3COMA/SEIZURE 1

12、6 5 3.0ER/HOSPITAL 9 4 2.3DEATH 0 0 P8.3mmol/L，每增加2.8mmol/L相應增加12u，13.8mmol/L 胰島功能衰竭 新診斷的2型糖尿病 胰島細胞休息療法胰島素治療的回顧與現狀27胰島素在2型糖尿病的應用指征擴大 空腹血糖13.8mmolUKPDS研究中細胞功能的漸進惡化020406080100109876543210123456年限-細胞的功能 (% )Adapted from UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Diabetes. 1995; 44:1249-1258.胰島素治療的回顧

13、與現狀280204060801001098765432型糖尿病中進行胰島素治療的新概念通過降低高糖毒性提高胰島素的敏感性針對胰島細胞功能逐年減低降低一切與糖尿病相關的死亡風險ADA建議：無論是1型還是2型糖尿病均需嚴格控制血糖，包括使用胰島素胰島素治療的回顧與現狀292型糖尿病中進行胰島素治療的新概念胰島素治療的回顧與現狀292型糖尿病進行胰島素治療的利與弊利： 降低空腹及餐后高血糖 減少肝糖輸出（抑制糖異生，減少肝糖原分解） 改善外周組織的胰島素敏感性 改善葡萄糖的氧化及貯存 改善脂質代謝異常 減輕蛋白質及脂蛋白的非酶糖基化弊： 體重增加 低血糖胰島素治療的回顧與現狀302型糖尿病進行胰島素

14、治療的利與弊利：弊：胰島素治療的回顧與現2型糖尿病胰島素治療的第1階段（白天OHA睡前胰島素）針對應用OHA治療血糖控制仍無法達標的患者 維持原OHA治療方案 睡前 (22:00), NPH (H), 0.1u0.2u/kg （或晚餐時應用70/30預混胰島素）胰島素治療的回顧與現狀312型糖尿病胰島素治療的第1階段 維持原OHA治療方案胰島06001200180024000600睡前NPH+OHA方案 Holman, et al. Diabet Med. 1987;4:457-462.磺脲類降糖藥正常對照 磺脲類降糖藥睡前胰島素血漿葡萄糖水平 (mg/dL)360270180900BLS胰島

15、素治療的回顧與現狀3206001200180024000600睡前NPH+OHA方Yki-Jrvinen, et al. Ann Intern Med. 1999;130:389-396.各種 OHA 睡前NPH方案 (FINFAT Study)021 1.93.90.93.64.624203653 2.5 2.1 2.0(2/24)8(5/24)21(1/24)4(0/24)0435321002040600515102520睡前 NPH + :優降糖二甲雙胍優降糖 + 二甲雙胍 早晨 NPHHbA1c (%)體重 (kg)退出率 (%)胰島素劑量 (U)胰島素治療的回顧與現狀33Yki-Jr

16、vinen, et al. Ann Inter2型糖尿病胰島素治療的第2階段（每天二次胰島素）針對應用白天OHA睡前胰島素治療血糖控制仍無法達標的患者 停用先前OHA 每天二次胰島素治療方案 （70/30預混胰島素）胰島素治療的回顧與現狀342型糖尿病胰島素治療的第2階段 停用先前OHA胰島素治療每天二次胰島素方案RegularNPHBSLHS胰島素的作用B胰島素治療的回顧與現狀35每天二次胰島素方案RegularNPHBSLHS胰島素的作用每天注射2次胰島素依從性好空腹血糖控制不良必要時可睡前增加1次 強調睡前加餐：咸餅干35塊+牛奶1袋有爭論胰島素治療的回顧與現狀36每天注射2次胰島素依從

17、性好胰島素治療的回顧與現狀36預混胰島素30R三次注射的有效性及安全性2型糖尿病人56例，已接受諾和靈30R兩次注射，FBG10mmol/L睡前加一次諾和靈30R 0.150.03U/Kg，同時加餐30例每日四次注射的2型糖尿病人作對照觀察FBG、PBG、體重、低血糖事件及依從性胰島素治療的回顧與現狀37預混胰島素30R三次注射的有效性及安全性2型糖尿病人56例，30R不同注射次數時血糖控制比較胰島素治療的回顧與現狀3830R不同注射次數時血糖控制比較胰島素治療的回顧與現狀38停用睡前諾和靈30R后血糖變化胰島素治療的回顧與現狀39停用睡前諾和靈30R后血糖變化胰島素治療的回顧與現狀39不同胰

18、島素注射前后體重變化比較胰島素治療的回顧與現狀40不同胰島素注射前后體重變化比較胰島素治療的回顧與現狀40不同胰島素注射低血糖發生率比較胰島素治療的回顧與現狀41不同胰島素注射低血糖發生率比較胰島素治療的回顧與現狀41不同胰島素注射胰島素用量和脫落率比較胰島素治療的回顧與現狀42不同胰島素注射胰島素用量和脫落率比較胰島素治療的回顧與現狀4預混胰島素30R三次注射的結論加用睡前30R注射后，FBG、PBG均顯著下降與每日四次注射（諾和靈R三餐前+諾和靈N睡餐前）比較，FBG相同情況下，日胰島素總量及體重無差異低血糖事件及依從性好于后者，但無統計學意義胰島素治療的回顧與現狀43預混胰島素30R三次

19、注射的結論加用睡前30R注射后，FBG、每天多次胰島素治療方案（三短一中）Lindstrm, et al. Diabetes Care. 1992;15:27-34.03002502001501005008001200160020002400040008000800120016002000240004000800血漿葡萄糖血胰島素水平RNRR0300200100正常對照OHA治療三短一中胰島素治療8周mg/dLpmol/LBLSBLSRNRRHSHS胰島素治療的回顧與現狀44每天多次胰島素治療方案（三短一中）Lindstrm, et胰島素治療的并發癥低血糖反應皮下脂肪萎縮胰島素過敏胰島素抵抗胰

20、島素性水腫（46周）眼屈光不正高血壓？胰島素治療的回顧與現狀45胰島素治療的并發癥低血糖反應胰島素性水腫（46周）胰島素治UKPDS研究中體重的增加 -2.50.02.55.07.510.00246810kg 隨訪年限ChlorpropamideConventionalInsulinGlibenclamide胰島素治療的回顧與現狀46UKPDS研究中體重的增加 -2.50.02.55.07.5UKPDS 研究中體重的增加 -505100246810weight change (kg) 隨訪年限ChlorpropamideConventionalGlibenclamideInsulinMetfo

21、rmin胰島素治療的回顧與現狀47UKPDS 研究中體重的增加 -505100246810w胰島素與二甲雙胍聯合應用InsIns + MetInsIns + MetInsIns + Met研究對象例數241922212220研究時間 (月)12126644最終胰島素劑量 (U/d)53361209213699最終 HbA1c (%)7.97.27.66.57.0 7.1體重增加 (kg)4.60.93.20.50.51.4平均體重增加 (kg) 單獨應用胰島素 2.8 胰島素聯合二甲雙胍 0Yki-JrvinenAvils-SantaBergenstalAvils-Santa, et al. Ann Intern Med. 1999;131:182-188;Bergenstal, et al. Diabetes. 1998;4