1、肺癌的靶向治療北京協(xié)和醫(yī)院呼吸內(nèi)科李龍蕓整理ppt肺癌的靶向治療北京協(xié)和醫(yī)院呼吸內(nèi)科整理ppt中國肺癌流行病學回顧26.9%38.4%30.5%2000和2005年肺癌患者數(shù)Yang et al, 2005患者數(shù)中國肺癌流行病學回顧26.9%38.4%30.5%2000和晚期肺癌的化學治療已達平臺 化學治療是肺癌的主要治療方法 一線中位生存期 810個月 一年存活率 30%40% 二線中位生存期 57個月整理ppt晚期肺癌的化學治療已達平臺 化學治療是肺癌的主要治療方法整理21世紀分子靶向治療飛越進展為肺癌病人帶來了新生的希望整理ppt21世紀分子靶向治療飛越進展整理ppt新的靶向治療藥物整理

2、ppt新的靶向治療藥物整理ppt 腫瘤細胞靶的選擇 毒性小 藥物生物活性高 治療后能提高生活質量 經(jīng)選擇性的病人能獲得很好的療效Targeted Cancer Therapies整理ppt 腫瘤細胞靶的選擇Targeted Cancer TheraTargeting Tumor & Its microenvironmentEndothelial CellCancer CellGrowth factor signalingMicrotubule dynamicsHistone acetylation/deacetylationDNA replication, transcription, rep

3、airMetastasis1143211425Tumor Cell Growth / ReplicationAngiogenesis 整理pptTargeting Tumor & Its microenvTargets of Cancer TherapyCell Growth Motility Survival Proliferation AngiogenesisPPPPPDK1,2Growth Factor SignalingGene TranscriptionDNA Replication and Repair16358910112Plasma MembraneNuclear Membra

4、ne127477 1.Growth factors 2.Growth factor receptors 3.Adaptor proteins 4.Docking proteins/binding proteins 5.Guanine nucleotide exchange factors 6.Phosphatases and phospholipases 7.Signaling kinases 8.Ribosomes 9.Transcription factors10.Histones11.DNA12.MicrotubulesMicrotubule DynamicsRNA Translatio

5、n整理pptTargets of Cancer TherapyCell Cell Growth, Proliferation, Survival, TransformationProliferationMigrationGrb2GlycogenSynthesisSurvivalAkt/PKBMEKERKPI3-KRAFPI(4,5)P2PI(3,4,5)P3PTENPPPPEGF, TGF-EGFRHER2PDK1,2PDK1,2RAS-GTPSOSGTPPRAS-GDPTKIGrowth Factor Signaling Through EGFR/HER2整理pptCell Growth,

6、Proliferation, SuReceptor Tyrosine Kinase (RTK) Families and Their ActivationIGF-1RPPPPHER2HER3HER4EGFRTGF-aEGFHeregulinEpiregulinHeregulinEpiregulinNoneHER (erbB) FamilyVEGFR-2VEGFR-3VEGFR-1VEGF-A VEGF-BVEGF-C VEGF-DVEGFR FamilyFlt-3PDGFRKITFLPDGFSCFPDGFR FamilyPPPPVEGFRs, PDGFR, KIT, Flt-3Mutant F

7、lt-3PPPPEGFR/HER2PPPPReceptor Dimerization and ActivationVEGF-A VEGF-CVEGF-DIGF-1 IGF-2整理pptReceptor Tyrosine Kinase (RTK)目前的靶向治療藥物-1EGFR抑制劑EGFRErlotinib (厄羅替尼) ()Gefitinib (吉非替尼、ZD 1839)()Cetuximab (Erbitux MoAbs西妥昔單抗)Her-2Trastuzumab (曲妥珠單抗)()EGFR+Her-2BIBW2992 (TOVOK)整理ppt目前的靶向治療藥物-1EGFR抑制劑EGFREr

8、lotini目前的靶向治療藥物-2血管生長抑制劑 VEGFbevacizumab（貝伐單抗） （）thalidomide（沙利度胺） （）Vandetanib(范得他尼、ZD6474、ZACTIMA)（）Cediranib(Recentin, AZD2171) （）Axitinib(艾斯替尼、AG-013736) （） MMP(基質性金屬蛋白酶抑制劑)Prinomastat(司立馬司他) （） UnclearEndostatin(血管內(nèi)皮抑制素) （）整理ppt目前的靶向治療藥物-2血管生長抑制劑 VEGFbevac目前的靶向治療藥物-3誘導細胞凋亡 Bc1-2oblimerser (G313

9、9、奧利默森納) () XIAPAEG35156 () SurvivinISIS23722 ()其它 Farnesyltransferase Lonafarnib () Proteosomebortezomib () B-rafsorafenib（索拉非尼、BAY43-9006） () Sunitinib （舒坦、SU11248、SUTENT） () m-TORTemsirolimus（CCI-779、Torisel） () RXRbexarotene () VaccineL-BLP25 () MoAb-toxin fusion TLK 286（谷胱甘肽類似物）() Retinoids（視黃類

10、似物）Bexarotene (、) 胰島素樣生長因子1受體（IGF-IR）CP751871 ()整理ppt目前的靶向治療藥物-3誘導細胞凋亡 Bc1-2oblim表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼整理ppt表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼整理pptIDEAL 易瑞沙250mg/天組總結提高治療受益50%的患者獲得疾病控制68%的患者一個月內(nèi)達到客觀緩解改善癥狀40.3%以上的患者出現(xiàn)疾病相關的癥狀改善中位癥狀改善時間為8天癥狀改善與客觀緩解延長生存時間35%的患者用易瑞沙治療后生存達到一年不良事件較輕最常見的藥物不良事件是皮膚反應和腹瀉,通常較輕(為12級)3級不良事件患者比例少

11、于10%安全性較好易瑞沙未見有意義的血液學指標改變事件，如骨髓抑制Fukuoka et al 2003客觀緩解、生存期與癥狀改善之間均有相關性55%患者治療一周后癥狀緩解預計27%的患者用易瑞沙治療后生存超過一年中位生存時間7個月左右無論既往接受過幾次化療，均有不同程度的客觀緩解IDEL1IDEL2Kris et al 2003整理pptIDEAL 易瑞沙250mg/天組總結提高治療受益50%的東方人 (N=342)HR=0.66 (0.48, 0.91) 非東方人 (N=1350)HR=0.93 (0.81, 1.08)Survival time (months)Percent surviv

12、ingSurvival time (months)0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.001234567891011121314150.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.00123456789101112131415 IRESSA - PlaceboGefitinibPlaceboProportion surviving02468101214160.01.00.80.60.40.2Time (months)0246810121416HR=0.92 (p=0.242) Median: 5.0 vs 4.9 months不吸煙者 (n=375)

13、吸煙者 (n=1317)HR=0.67 (p=0.012) Median: 8.9 vs 6.1 monthsISEL 研究整理ppt東方人 (N=342)非東方人 (N=1350)SurvivINTEREST 研究概述 第1個EGFR-TKI直接對照標準二線化療(多西他賽)的隨機、 開放、平行組、國際多中心的III期臨床研究比較易瑞沙與多西他賽治療既往接受過含鉑化療的局部晚期或復發(fā)或轉移NSCLC的療效，以證明兩組總生存期在臨床上是相似的研究主要終點為總生存期，并采用非劣效性設計總共入組1466例，亞裔323例，中國5家研究中心中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院北京協(xié)和醫(yī)院復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院交通大學附

14、屬上海胸科醫(yī)院廣東省人民醫(yī)院Douillard et al; Data presented at WCLC 2007 in Seoul, Korea整理pptINTEREST 研究概述 第1個EGFR-TKI直接對照INTEREST 研究設計吉非替尼250 mg/day多西他賽75 mg/m2 每三周方案1:1 隨機分組入組病例年齡 18 歲生存預期8周既往化療進展或復發(fā)可繼續(xù)接受多西他賽治療既往1或2次化療(至少1次含鉑方案)體力評分PS 0-2主要終點總生存期協(xié)同分析所有人群非劣效EGFR 基因復制高表達(FISH陽性)人群優(yōu)效性次要終點無疾病進展生存期客觀有效率生活質量改善率疾病相關癥狀

15、安全性和耐受性探索性終點生物標記物研究終點Douillard et al; Data presented at WCLC 2007 in Seoul, Korea整理pptINTEREST 研究設計吉非替尼250 mg/day多INTEREST 主要終點 Overall Survival (PP人群)預設HR可信區(qū)間上限 = 1.154723593 (82.0%)710576 (81.1%)NEventsPrimary Cox analysis without covariatesHR (96% CI) = 1.020 (0.905, 1.150)Median OS (months)1-yea

16、r survival7.632%8.034%GefitinibDocetaxelConclude non-inferiorityin the overall PP population723336225131835031140071033922813989462470051850304812162024283236400.00.20.40.60.81.0MonthsProbabilityof survivalAt risk :GefitinibDocetaxelDouillard et al; Data presented at WCLC 2007 in Seoul, Korea整理pptIN

17、TEREST 主要終點 Overall SurviINTEREST 意義第1個在NSCLC二線治療中開展的EGFR-TKI 與標準化療的全球III期臨床研究第1次證明NSCLC二線治療在未經(jīng)選擇的 患者中EGFR-TKI的總生存期與標準化療相當 但更加安全、生活質量更高易瑞沙是晚期NSCLC二線的標準治療方案整理pptINTEREST 意義第1個在NSCLC二線治療中開展的EISTANA 韓國二線隨機對照III期研究 2008年7月整理pptISTANA 韓國二線隨機對照III期研究 2008年7患者18 歲預計生存期 12 周化療后進展或復發(fā)可耐受進一步多西他 賽治療至少接受過一次含鉑 兩聯(lián)

18、化療WHO PS 0-2隨機分組1:1易瑞沙250 mg/day多西他賽75 mg/m2每3周 主要終點 PFS 次要終點客觀緩解率總生存生活質量安全性和耐受性WHO, World Health Organization; PS, performance statusISTANA研究設計韓國III期研究整理ppt患者隨機分組易瑞沙多西他賽主要終點WHO, World He事件數(shù)中位PFS(月)6個月無進展率易瑞沙(n=82)61(74.4%)3.332%多西他賽(n=79)59(74.7%)3.413%HR(90% CI)=0.729 (0.533-0.998)單側檢驗 P0.04411.00

19、0.750.500.250.000.0 2.5 5.0 7.5 10.0 12.5 15.0無進展的比例時間（月）無協(xié)變量的主要分析HR1 意味著易瑞沙的進展危險更低CI: 可信區(qū)間； PFS： 無進展生存； HR：風險比；ITT：意向治療 易瑞沙 多西他賽ISTANA研究的PFS(ITT人群)整理ppt事件數(shù)易瑞沙多西他賽HR(90% CI)=0.729 (比值比（OR）（95CI）4.74(1.81，12.41); p=0.0007(雙側)28.1%7.6%302520151050患者(%)易瑞沙(n=82)多西他賽(n=79)ISTANA研究的客觀緩解率(RECIST)整理ppt比值比（

20、OR）（95CI）4.74(1.81，12.41結 論 對于接受過含鉑方案的晚期NSCLC的韓裔患者，吉非替尼療效更好，耐受良好，可以代替多西他賽作為二線治療整理ppt結 論 對于接受過含鉑方案的晚期NSCLC的韓裔患者，吉靶向藥物的維持治療靶向藥物可能是維持治療更為理想的選擇單藥用于2-3線有效耐受性好使用方便與細胞毒藥物不同的作用機制整理ppt靶向藥物的維持治療靶向藥物可能是維持治療更為理想的選擇整理pNSCLC初治IIIb/IV 期PS 0-1隨機標準兩藥聯(lián)合化療 3-6 周期觀察直到進展進展后治療不限標準兩藥聯(lián)合化療 3 周期而后吉非替尼治療直至進展進展后治療不限主要終點: 總生存20

21、03年2月至2005年5月已入組約600例患者隨訪期：計劃2年預計2008 ASCO 報告初步結果WJTOG 0203 研究(日本)整理pptNSCLC隨機標準兩藥聯(lián)合化療 3-6 周期標準兩藥聯(lián)合化療Overall Survival -Adeno (n=467)0 10 20 30 40 50 60204060801000HR= 0.79; 95%CI, 0.65-0.98 p= 0.03Chemotherapy followed by gefitinib (MST= 15.42 mo) Arm BChemotherapy alone (MST= 14.33 mo) Arm ATime fr

22、om randomization (months)Overall survival (%)整理pptOverall Survival -Adeno (n=46Progression-Free Survival20801000 10 20 30 40 50 6040600Time from randomization (months)Progression-free survival (%)HR= 0.68; 95%CI, 0.57-0.80 p 0.001Chemotherapy followed by gefitinib (PFS= 4.60 mo) Arm BChemotherapy al

23、one (PFS= 4.27 mo) Arm A整理pptProgression-Free Survival20801結 果含鉑兩藥一線化療后，使用吉非替尼維持 治療，可以顯著延長PFS總體人群并未達到生存的顯著性差異，但在預設亞組中，腺癌患者的生存顯著延長。含鉑兩藥一線化療后使用吉非替尼維持治療，可以給腺癌患者帶來顯著的臨床獲益整理ppt結 果含鉑兩藥一線化療后，使用吉非替尼維持整理ppt主要終點: 總生存預計入組400例2004年啟動，預計2009年完成EORTC 08021 研究(歐洲)CRPRSD吉非替尼250mg/日直至進展或不能耐受安慰劑每日一片直至進展或不能耐受NSCLC患者II

24、IB 或IV期EGFR陽性含鉑兩藥方案一線2-6周期后未用過TKI治療1:1整理ppt主要終點: 總生存EORTC 08021 研究(歐洲)CR中國患者的回顧性對照研究研究設計入組條件年齡18歲書面知情同意組織學/細胞學證實NSCLCIIIb或IV期均接受過化療距離上次化療21天以上末次化療是否復發(fā)N=173維持治療組N=62復發(fā)治療組N=111吉非替尼250mg/d直至出現(xiàn)不能耐受的毒性疾病進展死亡AII 037, CCO 2006 ACOS/CSCO年會專刊2002.10-2006.4北京協(xié)和醫(yī)院回顧性研究整理ppt中國患者的回顧性對照研究研究設計入組條件末次化療維持治療組維持/復治總體療

25、效分組例數(shù)MST (月)P值PFS (月)P值維持組6225.00.000416.50.0000復治組11112.5 9.2藥物不良反應通常輕微 (1-2度)且可逆維持組生存與吸煙狀態(tài),組織學類型, 肝轉移及吉非替尼療效顯著相關客觀有效率與年齡, 吸煙狀態(tài), 組織學類型, 呼吸短促改變和皮疹出現(xiàn)無顯著相關性作者結論：吉非替尼耐受性性良好吉非替尼可用于化療后維持治療能延長生存期AII 037, CCO 2006 ACOS/CSCO年會專刊整理ppt維持/復治總體療效分組例數(shù)MST (月)P值PFS (月)P研究設計(中國即將進行)吉非替尼250mg每日一次口服安慰劑每日一次口服 IIIB/IV

26、期 NSCLC患者 含鉑一線兩藥化療4周期 達到CR,PR或SD1:1隨機治療至進展中國15-20家中心參與約需入選300例患者預計年內(nèi)開始整理ppt研究設計(中國即將進行)吉非替尼250mg安慰劑 III吉非替尼 病例介紹 董XX，女，42歲 右上肺中分化腺鱗癌 右上肺切除術后半年復發(fā) rT4N2M1 2003年1月開始易瑞沙治療吉非替尼 病例介紹 董XX，女，42歲肺癌的靶向治療課件肺癌的靶向治療課件肺癌的靶向治療課件吉非替尼-病例介紹2 女性，57歲，既往不吸煙，2003年4月27日 右肺上中葉切除術，診斷為高分化腺癌IV期 化療2個周期后出現(xiàn)PD 2003年11月26日起開始口服吉非替

27、尼。 1個月后達到PR，之后繼續(xù)服藥整理ppt吉非替尼-病例介紹2 女性，57歲，既往不吸煙，2003年 2004年12月2日發(fā)現(xiàn)PD(一年3個月), 泰索帝+卡鉑*2 療效達SD再次服用吉非替尼，CT提示雙側肺部小結節(jié)明顯吸收 療效達PR整理ppt 2004年12月2日發(fā)現(xiàn)PD(一年3個月), 泰索帝+卡鉑 2006年12月再次PD (1年) 2007年5月28日Alimta，療效SD整理ppt 2006年12月再次PD (1年) 2007年5月28 2007年12月(泰素帝+貝伐單抗) MR 2008年3月(吉非替尼*2月)MR, 已存活4年8個月整理ppt 2007年12月(泰素帝+貝伐

28、單抗) MR 2008年3月厄羅替尼整理ppt厄羅替尼整理ppt特羅凱顯著延長總生存期1,2shepherd FA, Pereira J, Ciuleanu T, et al. N Engl J Med 2005; 353(2): 123-132中位生存期： 42.5%HR 0.73 死亡風險 27%( 95% CI=0.60-0.87; P=0.001 )( 6.7個月 vs4.7個月 )特羅凱 (N=488)對照組 (N=243)0 6 12 18 24月一年生存率： 45%( 31.2% vs 21.5% )生存概率1.000.750.500.25整理ppt特羅凱顯著延長總生存期1,2s

29、hepherd FA, PeTarceva Lung Cancer Survival Treatment TRUST study 整理pptTarceva Lung Cancer Survival TTRUST試驗設計IIIB/IV期晚期肺癌既往化療失敗不適合進一步化療 或者放療特羅凱150 mg/d疾病進展或者不可耐受毒副反應 主要目標：為既往至少經(jīng)一療程標準方案化療/放療后疾病進展以及 不適宜進行化 /放療的晚期NSCLC患者提供特羅凱治療 次要目標： 緩解率(RR) 疾病進展時間 (TTP) 生存期(OS) 安全性整理pptTRUST試驗設計特羅凱150 mg/d疾病進展或者不可耐受TR

30、UST全球研究概況 研究涉及59個國家的12, 000多 非小細胞肺癌患者 截止2007年10月25日, 7039位 患者數(shù)據(jù)分析結果S.G. Allan ASCO 2008 Abstract 8081整理pptTRUST全球研究概況S.G. Allan ASCO 200疾病控制率 亞組分析女性 不吸煙 非鱗癌男性 不吸煙 非鱗癌男性 吸煙 鱗癌男性 吸煙 非鱗癌女性 吸煙 鱗癌男性 不吸煙 鱗癌N = 1178N = 411N = 960N = 1785N = 162N = 78S.G. Allan ASCO 2008 Abstract 8081整理ppt疾病控制率 亞組分析女性 男性 男性

31、 男性 女性 男性TRUST全球數(shù)據(jù)總結總生存女性 吸煙 鱗癌 vs 男性 吸煙 鱗癌 無差異性無進展生存 女性 吸煙 鱗癌亞組二線 vs 三線特PFS分別 12.7周、8.9周)疾病控制率 非鱗癌 不吸煙 療效較高 女性80% 男性75%吸煙 鱗癌用特羅凱治療可能獲益 整理pptTRUST全球數(shù)據(jù)總結總生存整理pptTRUST亞洲數(shù)據(jù)(東亞/東南亞) 7個亞洲國家共1223例患者T.S. Mok ASCO 2008 Abstract 19001中國臺灣韓國香港泰國/印度尼西亞/馬來西亞整理pptTRUST亞洲數(shù)據(jù)(東亞/東南亞) 7個亞洲國家共1223例無進展生存 25.1周(PFS)N =

32、 1222N=122295% CI 23.9-28.9 亞洲全球 T.S. Mok ASCO 2008 Abstract 19001整理ppt無進展生存 25.1周(PFS)N = 1222N=122亞洲中期分析報告*患者數(shù)1%24%52%20%2%總體疾病控制率 = 77%* N=1046 中國/臺灣/香港/泰國/韓國0100200300400500600CRPRSDPD 無法評估亞洲中期分析報告*患者數(shù)1%24%52%20%2%總體疾病TRUST亞洲數(shù)據(jù)總結 疾病控制率 78% (N = 1097) 中位無進展生存25.1周(N=1222)PS 0/1 比較PS 2有更長PFS 26.3周

33、 VS. 20.7周 一年生存率目前為60% 總生存數(shù)據(jù)尚未公布整理pptTRUST亞洲數(shù)據(jù)總結 疾病控制率 78% (N = 10TRUST研究中國中期報告：總結療效數(shù)據(jù)令人振奮疾病控制率達79PFS為5.65個月厄洛替尼對各亞組患者均有良好疾病控制率及PFS中期分析結果證實了以往臨床試驗中厄洛替尼的良好耐受性皮疹和腹瀉是最常見的AEs，但大多數(shù)病例都易于處理厄洛替尼相關SAEs發(fā)生率很低厄洛替尼是延長晚期NSCLC患者生存并有良好耐受的藥物TRUST研究中國中期報告：總結療效數(shù)據(jù)令人振奮2008 ASCO 特羅凱信息整理ppt2008 ASCO 特羅凱信息整理pptFAST-ACT: Fi

34、st-line Asian Sequential Tarceva And Chemotherapy Trial研究設計安慰劑特羅凱150mg/day既往未治療的 IIIb/IV 期NSCLC (n=150)R11進展健澤 +順鉑 或卡鉑6程+ 安慰劑健澤 +順鉑 或卡鉑6程+ 特羅凱進展 分層： 中心, 分期, 組織學類型, 吸煙狀態(tài)治療后期治療 篩選Post-study健澤 1250mg/m2 (d1,8); 順鉑 75mg/m2 或卡鉑 5AUC (d1); Tarceva 150mg/day (d1528)主要終點: 無進展率 (CR+PR+SD*) Week 8次要終點：PFS, 無進

35、展率 (CR+PR+SD*) Week 16 ORR, TTP, OSNCI, Seoul, South KoreaLung Cancer Research Group (LCRG) in Asia J.S.Lee ASCO 2008. Abstract 8031整理pptFAST-ACT: Fist-line Asian Sequ主要臨床終點 無進展率(第8周) 80.3%N=76N=78J.S.Lee ASCO 2008. Abstract 8031整理ppt主要臨床終點 無進展率(第8周) 80.3%NFAST-ACT次要臨床終點無進展生存 （PFS) 7.2月N=76N=78J.S.L

36、ee ASCO 2008. Abstract 8031整理pptFAST-ACT次要臨床終點無進展生存 （PFS) 7FAST-ACT次要臨床終點緩解率 （ORR) *Response rate (%)36.8%24.4%*All partial responseGC-ErlotinibGC-Placebo5040302010012.4%Odds ratio 1.85(95% CI: 0.913.76; p=0.089) 36.8%24.4%整理pptFAST-ACT次要臨床終點緩解率 （ORR) *RespFAST-ACT其他分析中位總生存尚未達到生物標記物的分析尚在進行中J.S.Lee A

37、SCO 2008. Abstract 8031整理pptFAST-ACT其他分析中位總生存尚未達到J.S.Lee AFAST-ACT安全性治療相關性非血液性毒性*Reported in 10% of patients in at least one treatment arm; includes AEs due tochemotherapy; includes gemcitabine- and erlotinib-associated rashPercentage of patientsGC-Erlotinib Grade 1/2 Grade 3/4GC-Placebo Grade 1/2 G

38、rade 3/4100806040200RashNauseaAnorexiaFatigueAlopeciaVomitingConstipationDry skinPruritusDiarrhea整理pptFAST-ACT安全性治療相關性非血液性毒性*ReporFAST-ACT總結特羅凱和化療序貫一線治療組比較單用化療組延長無進展生存（7.2月 vs. 5.5 月; P = 0.005)提高腫瘤緩解率 (36.8% vs. 24.4%)第8周無進展生存率明顯提高 (80.3% vs. 76.9%)無未預期的毒副反應分子生物學的進一步研究可能可以進一步的 解釋研究結果隨機III期研究正在計劃中整理

39、pptFAST-ACT總結特羅凱和化療序貫一線治療組比較單用化療組厄洛替尼病例介紹女性，49歲，ECOG 2分,無吸煙史纖支鏡診斷為高分化腺癌NC *4周期后疾病進展2006-6-8開始服用單藥厄洛替尼治療厄洛替尼病例介紹女性，49歲，ECOG 2分,無吸煙史肺癌的靶向治療課件西妥昔單抗（愛必妥 ）用于非小細胞肺癌的治療整理ppt西妥昔單抗（愛必妥 ）用于非小細胞肺癌的治療整理ppt作用機制 (2)EGFR靶向單克隆抗體聯(lián)合放化療治療，在多種動物模型及離體實驗中顯示出了協(xié)助或協(xié)同抗腫瘤效應。Courtesy of Jos Baselga (modified)作用機制 (2)Courtesy o

40、f Jos BaselErbitux: NSCLC一線治療RegimenRR(%)PFS(months)OS (months)Rosell et al.(LUCAS)Cis/vino + Erbitux3558.3Cis/vino284.67.3Butts et al.Platinum/gem + Erbitux285.112Platinum/gem184.29.3Lynch et al.Carbo/taxane + Erbitux 26 4.4 (IRRC) 4.3 (Invest)n. a.Carbo/taxane17 4.2 (IRRC) 3.8 (Invest)FLEXCis/vino

41、 + ErbituxPrimary endpoint of superior survival metCis/vinoRosell R, et al. Ann Oncol 2008;19:362369Butts C, et al. J Clin Oncol 2007;25:57775785Lynch T, et al. J Thorac Oncol 2007;2(Suppl. 4):S340S341. Updated information presented at WCLC 2007FLEX press release, September 2007整理pptErbitux: NSCLC一線

42、治療RegimenRR(整理ppt整理pptFLEX: First-line in Lung cancer with ErbituX整理pptFLEX: First-line in Lung canc整理ppt整理ppt整理ppt整理pptFLEX 研究目的晚期NSCLC的一線治療 西妥昔單抗與化療聯(lián)合方案 vs單化療方案 生存獲益？整理pptFLEX 研究目的晚期NSCLC的一線治療整理pptFLEX EGFR評定整理pptFLEX EGFR評定整理pptFLEX 病人基線特征整理pptFLEX 整理pptFLEX臨床試驗后抗腫瘤治療整理pptFLEX整理pptFLEX 預先設定的亞組分析主

43、要亞組分析均有生存獲益ECOG PS 吸煙狀態(tài)組織學類型性別年齡分期整理pptFLEX 預先設定的亞組分析主要亞組分析均有生存獲益整理p整理ppt整理pptFLEX 種族差異預后因素 腺癌 女性 非吸煙者 ECOG PS 0/1臨床試驗后治療 EGFR TKIs中位生存 95% CI 高加索人群 亞洲人群整理pptFLEX 種族差異預后因素臨床試驗后治療中位生存 高加索人FLEX 亞洲人群亞組（n=121）小樣本(總人群的10%)CT組腺癌多臨床試驗后接受靶向治療, 不足以在該人群中給予明確結論基線預后因素 腺癌臨床試驗后治療 EGFR TKIs整理pptFLEX 亞洲人群亞組（n=121）小

44、樣本(總人群的10%高加索人群整理ppt高加索人群整理ppt高加索人群整理ppt高加索人群整理pptFLEX 總結西妥昔單抗聯(lián)合順鉑/長春瑞濱一線 化療治療NSCLC VS 單化療,顯示 了更佳的生存獲益鱗癌和非鱗癌均能獲益痤瘡樣皮疹,是西妥昔單抗的主要副 反應，可預見、同時可以控制注意入組者腫瘤組織均有EGFR表達整理pptFLEX 總結整理ppt 西妥昔單抗 + 順鉑 + 健 擇西妥昔單抗 + 順鉑+長春瑞濱西妥昔單抗 + 順鉑 + 紫杉醇用于晚期NSCLC一線治療整理ppt 西妥昔單抗 + 順鉑 + 健 擇西妥昔單抗 + 順鉑+Challenges of detecting EGFR T

45、790M in gefitinib/erlotinib-resistant tumoursLung Cancer (2008) 60 (supplement 2), 53-59整理pptChallenges of detecting EGFR T晚期NSCLC應用吉非替尼及特羅凱 長期治療后，可發(fā)生獲得性耐藥兩個耐藥機制已被確定 EGFR基因T790M(exonzo)繼發(fā)突變 MET Porto-oncogen擴增第二代的TKIS可克服T790m的抵抗整理ppt晚期NSCLC應用吉非替尼及特羅凱整理ppt第二代EGFR抑制劑BIBW 2992(EGFR+Her2抑制劑)整理ppt第二代EGFR

46、抑制劑BIBW 2992(EGFR+Her2BIBW 2992 (Tovok)*A novel, potent and irreversible dual inhibitor of EGFR and HER2*This compound is an investigational agent. Its efficacy and safety have not been established整理pptBIBW 2992 (Tovok)*A novel, poDual targeting of EGFR and HER2 broadens the reach of erbB kinase rec

47、eptor family inhibition整理pptDual targeting of EGFR and HERBIBW 2992 blocks all cancer-relevantEGFR and HER2 dimers整理pptBIBW 2992 blocks all cancer-reBIBW 2992 is an irreversible dual EGFR/HER2 inhibitorDual EGFR and HER2 inhibitory activity is expected to13Maximize inhibition of signaling by erbB re

48、ceptorsResult in improved efficacy across more cancer typesIrreversible binding13Provides a sustained blockade of receptors and may improve inhibition of tumour cell proliferationProvides activity against receptors that are resistant to first-generation inhibitors (e.g. EGFRL858R/T790M mutants)1. Es

49、kens FALM et al. Br J Cancer 2008; 98:8085. 2. Solca F et al. AACR-NCI-EORTC Proceedings, AACR-NCI-EORTC International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics. 2005;118 (Abstract A244). 3. Solca F et al. AACR-NCI-EORTC Proceedings, AACR-NCI-EORTC International Conference on Molecular

50、 Targets and Cancer Therapeutics. 2005;118 (Abstract A242)整理pptBIBW 2992 is an irreversible dBIBW 2992 has a good safety profileTolerabilityBIBW 2992 was well tolerated and comparable with other agents in this class in terms of dose-limiting toxicities such as rash and diarrhoea1,2No non-mechanism-r

51、elated toxicities are evident to date181. Eskens FALM et al. Br J Cancer 2008; 98:8085. 2. Plummer R et al. Eur J Cancer Suppl 2006;4(12):173174. 3. Agus DB et al. J Clin Oncol 2006:24(18S);2074. 4. Mom CH et al. J Clin Oncol 2006;24(18S):3025. 5. Shaw H et al. J Clin Oncol 2006;24(18S): 3027. 6. Es

52、kens FA et al. Proceedings, AACR-NCI-EORTC International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics. November 2005. 116 (Abstract A235). 7. Plummer R et al. Proceedings, AACR-NCI-EORTC International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics. November 2005. 8182 (Abstract A

53、105). 8. Marshall JL et al. Proceedings, AACR-NCI-EORTC International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics. November 2005. 168 (Abstract B161)整理pptBIBW 2992 has a good safety prBIBW 2992 shows in vivo efficacy in xenograft models (ovarian and gastric cancer models)Solca F et al. P

54、resented at AACR-NCI-EORTC International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics, Philadelphia, 1418 Nov 2005EGFR-driven 025050075010001250150005101520253035DaysTumour Volume mmcontrol100 mg/kg gefitinib 20 mg/kg BIBW 2992TreatmentOvarian cancerSKOV-3HER2-driven0250500750100012500102

55、03040control20 mg/kg trastuzumab 10 mg/kg trastuzumab15 mg/kg BIBW2992 TreatmentTumour Volume mmGastric cancerNCI-N87Days整理pptBIBW 2992 shows in vivo efficaBIBW 2992 induces apoptosis in vitroResults from nucleosome assays (nucleosome formation is a hallmark of apoptosis)Nucleosome assay-0.100.100.3

56、00.500.700.901.101.301.502 h5 h7 h13 h18 h24 hOD 405 nm250 nM BIBW 2992Untreated cellsBlankSolca F et al. Presented at AACR-NCI-EORTC International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics, Philadelphia, 1418 Nov 2005整理pptBIBW 2992 induces apoptosis inBIBW 2992 induces apoptosis in vi

57、voControlBIBW 299220 mg/kg 24h48h72h96hCY5.5- Annexin V imagingLowHigh025050075010001250010203040DaysTumour Volume (mm)3control20 mg/kg BIBW 2992TreatmentGastric CancerNCI-N8705010015020024487296HoursPhoton CPS (1x1E6)ControlBIBW 2992 N=5/group*P4000EGFRReversibleErlotinib110404000EGFRReversibleLapa

58、tinib534634000EGFR/HER2ReversibleCP 714,72440005614000HER2ReversibleSolca F et al. Proceedings, AACR-NCI-EORTC International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics. November 2005. 118 (Abstract A242).EC50 values for the inhibitory activities of different compounds on the proliferati

59、on of NSCLC cells with EGFR mutations整理pptBIBW 2992 maintains inhibitoryBIBW 2992 phase I efficacy studies (Dec 07)Boehringer Ingelheim Investigators Brochure, version 7 2007; Data on fileBIBW 2992 monotherapy164 patients treated; 160 patients assessed for response4 Partial Responses(PR) 64 Stable D

60、isease (SD)55 patients maintained clinical benefit for at least 12 weeks23 patients maintained clinical benefit for at least 24 weeks整理pptBIBW 2992 phase I efficacy sPatient 1 had lung adenocarcinoma and liver metastasis and received BIBW 2992 (10 mg/day)10 Nov 0414 Sep 05Plummer et al. Presented at