1、關(guān)于作用于血液及造血器官的藥物第1頁，共56頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)32分，星期四教學(xué)要求(一) 掌握肝素、鐵劑、葉酸及維生 素12的作用及應(yīng)用。(二) 熟悉華法林、鏈激酶、維生素 、右旋糖酐的作用及應(yīng)用。(三) 了解其它藥物。第2頁，共56頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)32分，星期四包括: 抗凝血藥 抗血小板藥 纖維蛋白溶解藥 促凝血藥 抗貧血藥 造血生長因子藥 血容量擴(kuò)充藥第3頁，共56頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)32分，星期四第一節(jié) 抗凝血藥血液凝固過程第4頁，共56頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)32分，星期四肝素（heparin）化學(xué)結(jié)構(gòu)與來源來源： 最早肝臟中發(fā)現(xiàn)，豬

2、小腸粘膜、牛肝、肺中提取。存在于肥大細(xì)胞、血漿、血管內(nèi)皮細(xì)胞。化學(xué)結(jié)構(gòu)： D葡糖醛酸和D葡糖胺、L-艾杜糖醛酸交替排列成的粘多糖硫酸酯。分子量為530kDa，平均12kDa結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：1.帶大量負(fù)電荷2.強(qiáng)酸性第5頁，共56頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)32分，星期四體內(nèi)過程口服無效，不肌注（血腫）可靜脈；皮下給藥80與血漿蛋白結(jié)合單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)破壞不通過胸膜、腹膜、胎盤屏障、不經(jīng)乳汁分泌，也不透過透析膜第6頁，共56頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)32分，星期四藥理作用 1.抗凝作用機(jī)制：血漿中凝血酶抑制物抗凝血酶(AT-),與凝血酶等形成復(fù)合物，滅活凝血酶 （a）及a、a、a、a等凝血因

3、子。肝素+AT復(fù)合物，加速（千倍）滅活作用。抗凝作用與其分子量呈正相關(guān)。第7頁，共56頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)32分，星期四精氨酸反應(yīng)中心賴氨酸肝素IIaIXaXa XIaXIIa絲氨酸活性中心肝素的藥理作用機(jī)制 AT-III肝素第8頁，共56頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)32分，星期四AT-IIIIXa/IIa肝素肝素AT-IIIXaAT-IIIXa肝素、LMWH和AT-III及凝血因子的作用LMWH第9頁，共56頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)32分，星期四抗凝作用特點(diǎn)1.體內(nèi)、體外均有強(qiáng)大抗凝作用（滅活多 種凝血因子），迅速（靜脈立即作用）2.可逆結(jié)合，反復(fù)利用3.口服無效：帶

4、有大量負(fù)電荷，極性大，靜脈注射第10頁，共56頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)32分，星期四2.抑制血小板聚集3.抗動(dòng)脈粥樣硬化 降脂：促進(jìn)脂蛋白脂肪酶釋放，水解乳糜微粒和VLDL 保護(hù)動(dòng)脈內(nèi)皮作用 抗血管內(nèi)膜增生4.其他作用：抗補(bǔ)體、降低血液粘稠度、抗炎第11頁，共56頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)32分，星期四臨床應(yīng)用1血栓栓塞性疾病 防治血栓形成與擴(kuò)大，如深靜脈血栓、肺 栓塞、腦栓塞以及急性心肌梗塞。 2彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC） 應(yīng)早期應(yīng)用，防止因纖維蛋白原及其他凝 血因子耗竭而發(fā)生繼發(fā)性出血。 3防治心肌梗死、腦梗死、心血管手術(shù)及外周靜 脈術(shù)后血栓形成。4. 體外抗凝 體外循環(huán)、血

5、液透析。第12頁，共56頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)32分，星期四不良反應(yīng)1.自發(fā)性出血 對抗:魚精蛋白（低分子、強(qiáng)堿性）與酸性肝素形成復(fù)合物。1mg中和肝素100u.3.過敏（偶見）：藥熱、哮喘、蕁麻疹。4.長期使用 可逆性脫發(fā)、骨質(zhì)疏松。2.血小板缺乏，早產(chǎn)及胎兒死亡。禁忌：出血性疾病、孕婦、肝、腎功能不全等第13頁，共56頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)32分，星期四 低分子量肝素(LMWHs) 藥物：依諾肝素、替地肝素 特點(diǎn)： （1）抗因子Xa IIa 不必檢測抗凝活性。 （2）分子量小，與血小板因子4親和力低，較少引起 血小板減少，作用強(qiáng) ，出血危險(xiǎn)少 （3）半衰期長，皮下注射2

6、00-300分鐘，為肝素的 2-4倍。 應(yīng)用：防止手術(shù)靜脈血栓，急性心梗，不穩(wěn)定型心 絞痛，血透等。第14頁，共56頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)32分，星期四凝血酶抑制藥水 蛭 素 (hirudin)水蛭唾液中的抗凝成分強(qiáng)效、特異的凝血酶抑制劑。以1:1分子比直接與凝血酶結(jié)合，抑制凝血酶活性基因重組水蛭素(rhirudin)作用與天然水蛭素相同。阿加曲斑（argtroban）:抑制凝血酶的蛋白水解，抑制纖蛋白交聯(lián)并促其溶解等，防治血栓。安全范圍窄。第15頁，共56頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)32分，星期四香豆素類（coumarins）口服抗凝藥常用藥物：雙香豆素、華法林（芐丙酮香豆素）

7、、 醋硝香豆素（新抗凝）。體內(nèi)過程 華法林口服吸收快而完全，F(xiàn)100%，t1/2:40h，可維持25天。雙香豆素口服吸收慢且不規(guī)則，幾乎全部與血漿蛋白結(jié)合。主要在肝及腎中代謝。第16頁，共56頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)32分，星期四藥理作用及機(jī)制維生素K拮抗劑抑制維生素K由環(huán)氧化物向氫醌型轉(zhuǎn)化，從而阻止維生素K的反復(fù)利用；影響含有谷氨酸殘基的凝血因子、的羧化作用，使這些因子停留于無凝血活性的前體階段。第17頁，共56頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)32分，星期四CO2, O2g-羧化酶維生素K環(huán)氧化還原酶凝血因子II, VII, IX, X凝血因子IIa, VIIa, IXa, Xa氫醌

8、型維生素K 環(huán)氧型維生素K第18頁，共56頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)32分，星期四 在羧化反應(yīng)中，氫醌型維生素K被轉(zhuǎn)為環(huán)氧型維生素K，后者在NADH作用下還原為氫醌型，繼續(xù)參與羧化反應(yīng)。維生素K缺乏或環(huán)氧化物還原反應(yīng)受阻（被香豆素類），因子、合成停留于前體狀態(tài)，凝血酶原時(shí)間延長，引起出血。 -羧化酶第19頁，共56頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)32分，星期四特點(diǎn)：體外無抗凝作用對已形成的凝血因子無抑制作用。抗凝作用出現(xiàn)時(shí)間較慢，需1224小時(shí)后發(fā)揮作用，13天達(dá)到高峰，停藥后抗凝作用尚可維持?jǐn)?shù)天。第20頁，共56頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)32分，星期四臨床應(yīng)用 防治血栓栓塞性疾病

9、。用于心肌梗死、風(fēng)心病、心瓣膜手術(shù)等，防止血栓形成、擴(kuò)大。 急癥合用肝素，1-3天后停肝素，口服維持。不良反應(yīng) 自發(fā)性出血（5%）用VK對抗，必要 時(shí)輸血。第21頁，共56頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)32分，星期四藥物相互作用（1）食物中VK缺乏、廣譜抗生素抑制腸道細(xì)菌，使VK合成減少，可使本類藥物作用加強(qiáng)。（2）水合氯醛、羥基保泰松、甲磺丁脲、奎尼丁等置換血漿蛋白，水楊酸鹽、丙咪嗪、甲硝唑、西咪替丁等抑制肝藥酶使本類藥物作用加強(qiáng)。（3）巴比妥類、苯妥英鈉因誘導(dǎo)肝藥酶，口服避孕藥因增加凝血作用可使本類藥物作用減弱。第22頁，共56頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)32分，星期四第二節(jié) 纖維蛋

10、白溶解藥與纖維蛋白溶解抑制藥使纖溶酶原斷裂成纖溶酶而促進(jìn)纖溶，溶解血栓，也稱溶栓藥(thrombo1ytic drugs)。治療急性血栓栓塞性疾病。對形成已久并已機(jī)化的血栓難已發(fā)揮作用。一、纖維蛋白溶解藥第23頁，共56頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)32分，星期四鏈激酶（溶栓酶，streptokinase,SK）來源：丙組-溶血性鏈球菌培養(yǎng)液中蛋白質(zhì)。抗體：鏈球菌感染，產(chǎn)生溶栓酶抗體 （首次劑量加大中和抗體）作用：SK+纖溶酶原復(fù)合物 纖溶酶原纖溶酶溶解血栓，對陳舊血栓無效（血栓 6h）。第24頁，共56頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)32分，星期四應(yīng)用： 急性血栓病（肺栓塞、靜脈血栓、心肌

11、梗死）不良反應(yīng)：1、誘發(fā)出血（抗纖溶酶藥對抗, 嚴(yán)重者輸血）2、過敏反應(yīng)（因有抗原性），抗組胺藥、糖皮質(zhì) 激素對抗。 第25頁，共56頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)32分，星期四尿激酶（urokinase,UK）來源：腎細(xì)胞合成，人尿中提取。應(yīng)用：作用、用途與鏈激酶相同，無抗原性。用于鏈激酶過敏者（因價(jià)格貴）阿尼普酶（茴香酰化纖溶酶原-鏈激酶激活劑復(fù)合物,APSAC）鏈激酶以1:1分子比例與人賴-纖溶酶原形成的復(fù)合物作用特點(diǎn)：無血栓時(shí)作用很弱，有血栓時(shí)催化纖溶 酶原纖溶酶，溶栓。應(yīng)用：急性心肌梗死（可大劑量靜注，作用強(qiáng)）。第26頁，共56頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)32分，星期四阿替普酶

12、：組織纖溶酶原激活物（t- PA）1、內(nèi)源性由血管內(nèi)皮產(chǎn)生，可用DNA重組技術(shù)制備。2、選擇性作用于血栓，纖溶酶原纖溶酶，溶解血栓。 對循環(huán)中纖溶酶原作用弱，相差數(shù)百倍。第27頁，共56頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)32分，星期四二、纖維蛋白溶解抑制藥氨甲環(huán)酸（止血環(huán)酸）、氨甲苯酸、6-氨基己酸藥理作用競爭性對抗纖溶酶原激活因子，阻止纖溶酶原變成纖溶酶（高濃度也抑制纖溶酶活性）。臨床用途用于纖溶酶活性增高引起的出血如肺、肝、胰、脾、前列腺、甲狀腺、子宮、腎上腺手術(shù)后止血。不良反應(yīng)過量可形成血栓誘發(fā)心肌梗塞。第28頁，共56頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)32分，星期四第三節(jié) 抗血小板藥1、血

13、小板可被多種生物因子，如ADP、凝血酶、 AD、5-HT、PG、血小板活化因子等激活， 導(dǎo)致聚集，促進(jìn)血栓形成。2、血小板還合成、釋放花生四烯酸，參與形成 血栓素（TXA2），促進(jìn)形成血栓。3、血小板激活后釋放多種因子，參與動(dòng)脈粥樣 硬化、心肌梗死、心絞痛等病理過程。第29頁，共56頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)32分，星期四抗血小板藥：抑制血小板粘附、聚集以及釋放等功 能的藥物。分類：（1）抑制血小板代謝的藥物：如阿司匹林、 苯磺唑酮、苯酸咪唑等。（2）阻礙ADP介導(dǎo)的血小板活化的藥物。（3）凝血酶抑制藥。（4）GPb/a受體阻斷藥。第30頁，共56頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)32分，

14、星期四一、抑制血小板代謝的藥物（一）環(huán)氧酶抑制藥阿司匹林（aspirin ）又稱乙酰水楊酸50-75mg抑制環(huán)加氧酶 ：1、 在血小板: 對酶不可逆性抑制, TXA2 生成 ，抗血小板聚集。2、在血管內(nèi)皮：前列環(huán)素（TXA2對抗物），但對酶的抑制，可逆。防治血栓栓塞性疾病：急性心肌梗死、不穩(wěn)定性 心絞痛、一過性腦缺血（再梗死率死亡率）。 第31頁，共56頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)32分，星期四二、增加血小板內(nèi)cAMP的藥物雙嘧達(dá)莫（潘生丁）作用：使cAMP作用機(jī)制（1）抑制磷酸二酯酶活性，增加細(xì)胞內(nèi)cAMP含量；（2）激活腺苷活性，進(jìn)而激活腺苷酸環(huán)化酶活性， 使cAMP增多;（3）增強(qiáng)P

15、GI2活性； （4）促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞PGI2的生成 。（5）輕度抑制血小板的環(huán)氧酶，使TXA2合成 應(yīng)用：防止血栓形成，常與華法林合用。 第32頁，共56頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)32分，星期四三、阻礙ADP介導(dǎo)的血小板活化的藥物噻氯匹定(ticlpidine) 強(qiáng)效血小板抑制劑：能抑制二磷酸腺苷(ADP)、花生四烯酸(AA)、膠原、凝血酶和血小板活化因子等所引起的血小板聚集。干擾血小板膜糖蛋白 b a受體與纖維蛋白原結(jié)合，從而抑制血小板激活。 第33頁，共56頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)32分，星期四應(yīng)用：預(yù)防心肌梗死復(fù)發(fā)、一過性腦缺血、中風(fēng)、不穩(wěn)定心絞痛等。主要用于不宜用阿司匹林

16、病人。 不良反應(yīng)：抑制骨髓（1%）、各種血細(xì)胞減少。 第34頁，共56頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)32分，星期四第四節(jié) 促凝血藥（止血藥）維生素K(VitaminK)K1 來源于植物（苜蓿、波菜、西紅柿等） 脂溶性K2 腸道細(xì)菌合成（魚粉中提取）K3, K4 人工合成，水溶性。作用：參與合成凝血因子、，促進(jìn)凝 血。第35頁，共56頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)32分，星期四藥理作用 維生素K作為-羧化酶的輔酶參與凝血因子、抗凝血蛋白C和抗凝血蛋白S的合成。 這些因子上的谷氨酸殘基必須在肝微粒體酶系統(tǒng)羧化酶的作用下形成912個(gè)-羧谷氨酸，才能使這些因子具有與Ca2+結(jié)合的能力，并連接磷脂表

17、面和調(diào)節(jié)蛋白，從而使這些因子具有凝血活性。維生素K缺乏，因子、合成停留于前體狀態(tài)，凝血酶原時(shí)間延長，引起出血。 第36頁，共56頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)32分，星期四臨床應(yīng)用1、維生素K缺乏引起的出血：(1)吸收障礙（阻塞性黃疸、膽瘺、長期腹瀉）(2)合成不足（新生兒、早產(chǎn)兒出血、長用廣譜 抗生素）2、拮抗藥香豆素類、水楊酸類引起的出血。3、治療敵鼠鈉（香豆素類鼠藥）4、膽石癥及膽道蛔蟲性膽絞痛（原理不明，但療效 優(yōu)于阿托品） 第37頁，共56頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)32分，星期四1、iv維生素K1過快面部潮紅、出汗、胸悶血壓 驟降等。2、較大劑量K3引起早產(chǎn)兒、新生兒高鐵 血

18、紅蛋白血癥及溶血，3、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏者也可誘發(fā)溶血。不良反應(yīng)第38頁，共56頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)32分，星期四第五節(jié) 抗貧血藥及造血細(xì)胞生長因子貧血：紅細(xì)胞或血紅蛋白低于正常值。1、缺鐵性貧血（低色素、小細(xì)胞貧血）我 國多見。2、巨幼紅細(xì)胞性貧血由于葉酸、維生素B12缺 乏引起。 3、再生障礙性貧血骨髓造血機(jī)能受損所致(治 療困難)一、抗貧血藥第39頁，共56頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)32分，星期四鐵劑硫酸亞鐵(ferrous sulfate)、構(gòu)椽酸鐵銨(ferric ammonium citrate)和右旋糖苷鐵(iron dextran)等。 鐵是構(gòu)成血紅蛋

19、白、肌紅蛋白、血紅素酶、金屬黃素蛋白酶等不能缺少的成分。鐵缺乏，會(huì)引起小細(xì)胞低色素性貧血，即缺鐵性貧血，嚴(yán)重時(shí)也會(huì)影響兒童行為和學(xué)習(xí)能力。 第40頁，共56頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)32分，星期四體內(nèi)過程 口服鐵劑以亞鐵形式在十二指腸和空腸上段吸收。 食物中血紅蛋白、肌紅蛋白中的鐵，以血紅素分子形式最易吸收，也不受飲食成分影響。 非血紅素鐵和無機(jī)鐵必須還原為Fe2+才能吸收，吸收很差，受飲食成分干擾。第41頁，共56頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)32分，星期四 胃酸、維生素C、食物中果糖、半胱 氨酸等有助于鐵的還原，可促進(jìn)吸收。 胃酸缺乏以及食物中高磷、高鈣、鞣 酸等物質(zhì)使鐵沉淀，防礙

20、吸收。 四環(huán)素等與鐵絡(luò)合，也不利鐵吸收。第42頁，共56頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)32分，星期四藥理作用 鐵是紅細(xì)胞合成血紅蛋白必不可少的原料，缺鐵，血紅蛋白貧血臨床應(yīng)用 長期慢性失血如鉤蟲病、痔瘡、月經(jīng)失血、上消化道出血、鼻出血、功能性子宮出血。(2) 胃腸道對鐵的吸收障礙如胃酸缺乏、服用抗酸藥、慢性腹瀉。(3) 機(jī)體對鐵的需求量增加如嬰兒、孕婦。第43頁，共56頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)32分，星期四不良反應(yīng)1.口服刺激胃腸道，惡心、腹痛、腹瀉（飯后可 減輕），黑便(硫化鐵)。2.慢性中毒： 血色病(過多鐵沉積臟器、皮膚)3.兒童急性中毒 ：誤服1克以上急性中毒, 表 現(xiàn)為壞死

21、性胃腸炎、嘔吐、腹痛、血性腹瀉、 休克、呼吸困難、死亡 。 搶救:洗胃;胃內(nèi)注射去鐵胺(結(jié)合殘存鐵)。第44頁，共56頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)32分，星期四葉酸 （folic acid） 由蝶啶核、對氨苯甲酸及谷氨酸三部分組成。廣泛存在于動(dòng)、植物性食品中。藥理作用葉酸（葉酸還原酶）二氫葉酸（二氫葉酸還原酶）四氫葉酸 轉(zhuǎn)運(yùn)一碳基團(tuán)參與DNA合成。葉酸缺乏：DNA，Rbc分裂障礙，（RNA和蛋白質(zhì)合成影響小）Rbc巨大畸形巨幼紅細(xì)胞性貧血。第45頁，共56頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)32分，星期四臨床應(yīng)用1.巨幼紅細(xì)胞性貧血（合用維生素B12效果好） 營養(yǎng)不良、吸收障礙引起者，用葉酸。

22、 葉酸對抗藥（甲氨蝶呤、甲氧芐啶、乙胺嘧啶、氨苯碟啶）引起者，需用四氫葉酸（甲酰四氫葉酸鈣），因二氫葉酸還原酶被抑制。2.惡性貧血： 只糾正血象，對神經(jīng)癥狀無效。第46頁，共56頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)32分，星期四維生素B12(vitamin B12) 含鈷復(fù)合物，動(dòng)物內(nèi)臟（肝）、牛奶、蛋黃含量高，植物性食物不含維生素B12；腸道菌叢少量合成，但吸收少。體內(nèi)過程 維生素B12必須與胃壁細(xì)胞分泌的糖蛋白即“內(nèi)因子”結(jié)合才能免受胃液消化而進(jìn)人空腸吸收。胃粘膜萎縮所致“內(nèi)因子”缺乏可影響維生素B12吸收，引起“惡性貧血”。 第47頁，共56頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)32分，星期四藥理

23、作用 維生素B12為細(xì)胞分裂和維持神經(jīng)組織髓鞘完整所必需。 1、促進(jìn)四氫葉酸循環(huán)利用，缺乏VB12，四氫葉 酸利用，進(jìn)而DNA合成發(fā)生巨幼紅細(xì) 胞性貧血。2參與神經(jīng)髓鞘脂質(zhì)合成，維護(hù)神經(jīng)功能， VB12缺乏響神經(jīng)（中樞、外周）正常發(fā)育。第48頁，共56頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)32分，星期四臨床應(yīng)用1. 惡性貧血、巨幼紅細(xì)胞性貧血2. 神經(jīng)系統(tǒng)疾病（神經(jīng)炎、神經(jīng)萎縮） 第49頁，共56頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)32分，星期四二、 造血細(xì)胞生長因子紅細(xì)胞生成素 （erythropoietin,EPO）由近曲小管管周細(xì)胞生成的糖蛋白激素。作用：作用于紅系干細(xì)胞受體，促紅細(xì)胞成熟、 促骨髓釋放網(wǎng)織紅細(xì)胞。應(yīng)用：慢性腎功不全所致貧血療效好，抗愛滋 病藥、腫瘤化療藥所致貧血有效，再障、 骨髓發(fā)育不良性貧血基本無效（紅細(xì)胞生 成素已過多分泌）。第50頁，共56頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)32分，星期四粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）來源：血管內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞、成纖維細(xì)胞合成。作用：1.促進(jìn)中性粒細(xì)胞增殖、成熟、釋放。 2