1、關于作用于血液及造血器官的藥物第1頁，共56頁，2022年，5月20日，8點32分，星期四教學要求(一) 掌握肝素、鐵劑、葉酸及維生 素12的作用及應用。(二) 熟悉華法林、鏈激酶、維生素 、右旋糖酐的作用及應用。(三) 了解其它藥物。第2頁，共56頁，2022年，5月20日，8點32分，星期四包括: 抗凝血藥 抗血小板藥 纖維蛋白溶解藥 促凝血藥 抗貧血藥 造血生長因子藥 血容量擴充藥第3頁，共56頁，2022年，5月20日，8點32分，星期四第一節 抗凝血藥血液凝固過程第4頁，共56頁，2022年，5月20日，8點32分，星期四肝素（heparin）化學結構與來源來源： 最早肝臟中發現，豬

2、小腸粘膜、牛肝、肺中提取。存在于肥大細胞、血漿、血管內皮細胞?；瘜W結構： D葡糖醛酸和D葡糖胺、L-艾杜糖醛酸交替排列成的粘多糖硫酸酯。分子量為530kDa，平均12kDa結構特點：1.帶大量負電荷2.強酸性第5頁，共56頁，2022年，5月20日，8點32分，星期四體內過程口服無效，不肌注（血腫）可靜脈；皮下給藥80與血漿蛋白結合單核巨噬細胞系統破壞不通過胸膜、腹膜、胎盤屏障、不經乳汁分泌，也不透過透析膜第6頁，共56頁，2022年，5月20日，8點32分，星期四藥理作用 1.抗凝作用機制：血漿中凝血酶抑制物抗凝血酶(AT-),與凝血酶等形成復合物，滅活凝血酶 （a）及a、a、a、a等凝血因

3、子。肝素+AT復合物，加速（千倍）滅活作用?？鼓饔门c其分子量呈正相關。第7頁，共56頁，2022年，5月20日，8點32分，星期四精氨酸反應中心賴氨酸肝素IIaIXaXa XIaXIIa絲氨酸活性中心肝素的藥理作用機制 AT-III肝素第8頁，共56頁，2022年，5月20日，8點32分，星期四AT-IIIIXa/IIa肝素肝素AT-IIIXaAT-IIIXa肝素、LMWH和AT-III及凝血因子的作用LMWH第9頁，共56頁，2022年，5月20日，8點32分，星期四抗凝作用特點1.體內、體外均有強大抗凝作用（滅活多 種凝血因子），迅速（靜脈立即作用）2.可逆結合，反復利用3.口服無效：帶

4、有大量負電荷，極性大，靜脈注射第10頁，共56頁，2022年，5月20日，8點32分，星期四2.抑制血小板聚集3.抗動脈粥樣硬化 降脂：促進脂蛋白脂肪酶釋放，水解乳糜微粒和VLDL 保護動脈內皮作用 抗血管內膜增生4.其他作用：抗補體、降低血液粘稠度、抗炎第11頁，共56頁，2022年，5月20日，8點32分，星期四臨床應用1血栓栓塞性疾病 防治血栓形成與擴大，如深靜脈血栓、肺 栓塞、腦栓塞以及急性心肌梗塞。 2彌漫性血管內凝血（DIC） 應早期應用，防止因纖維蛋白原及其他凝 血因子耗竭而發生繼發性出血。 3防治心肌梗死、腦梗死、心血管手術及外周靜 脈術后血栓形成。4. 體外抗凝 體外循環、血

5、液透析。第12頁，共56頁，2022年，5月20日，8點32分，星期四不良反應1.自發性出血 對抗:魚精蛋白（低分子、強堿性）與酸性肝素形成復合物。1mg中和肝素100u.3.過敏（偶見）：藥熱、哮喘、蕁麻疹。4.長期使用 可逆性脫發、骨質疏松。2.血小板缺乏，早產及胎兒死亡。禁忌：出血性疾病、孕婦、肝、腎功能不全等第13頁，共56頁，2022年，5月20日，8點32分，星期四 低分子量肝素(LMWHs) 藥物：依諾肝素、替地肝素 特點： （1）抗因子Xa IIa 不必檢測抗凝活性。 （2）分子量小，與血小板因子4親和力低，較少引起 血小板減少，作用強 ，出血危險少 （3）半衰期長，皮下注射2

6、00-300分鐘，為肝素的 2-4倍。 應用：防止手術靜脈血栓，急性心梗，不穩定型心 絞痛，血透等。第14頁，共56頁，2022年，5月20日，8點32分，星期四凝血酶抑制藥水 蛭 素 (hirudin)水蛭唾液中的抗凝成分強效、特異的凝血酶抑制劑。以1:1分子比直接與凝血酶結合，抑制凝血酶活性基因重組水蛭素(rhirudin)作用與天然水蛭素相同。阿加曲斑（argtroban）:抑制凝血酶的蛋白水解，抑制纖蛋白交聯并促其溶解等，防治血栓。安全范圍窄。第15頁，共56頁，2022年，5月20日，8點32分，星期四香豆素類（coumarins）口服抗凝藥常用藥物：雙香豆素、華法林（芐丙酮香豆素）

7、、 醋硝香豆素（新抗凝）。體內過程 華法林口服吸收快而完全，F100%，t1/2:40h，可維持25天。雙香豆素口服吸收慢且不規則，幾乎全部與血漿蛋白結合。主要在肝及腎中代謝。第16頁，共56頁，2022年，5月20日，8點32分，星期四藥理作用及機制維生素K拮抗劑抑制維生素K由環氧化物向氫醌型轉化，從而阻止維生素K的反復利用；影響含有谷氨酸殘基的凝血因子、的羧化作用，使這些因子停留于無凝血活性的前體階段。第17頁，共56頁，2022年，5月20日，8點32分，星期四CO2, O2g-羧化酶維生素K環氧化還原酶凝血因子II, VII, IX, X凝血因子IIa, VIIa, IXa, Xa氫醌

8、型維生素K 環氧型維生素K第18頁，共56頁，2022年，5月20日，8點32分，星期四 在羧化反應中，氫醌型維生素K被轉為環氧型維生素K，后者在NADH作用下還原為氫醌型，繼續參與羧化反應。維生素K缺乏或環氧化物還原反應受阻（被香豆素類），因子、合成停留于前體狀態，凝血酶原時間延長，引起出血。 -羧化酶第19頁，共56頁，2022年，5月20日，8點32分，星期四特點：體外無抗凝作用對已形成的凝血因子無抑制作用?？鼓饔贸霈F時間較慢，需1224小時后發揮作用，13天達到高峰，停藥后抗凝作用尚可維持數天。第20頁，共56頁，2022年，5月20日，8點32分，星期四臨床應用 防治血栓栓塞性疾病

9、。用于心肌梗死、風心病、心瓣膜手術等，防止血栓形成、擴大。 急癥合用肝素，1-3天后停肝素，口服維持。不良反應 自發性出血（5%）用VK對抗，必要 時輸血。第21頁，共56頁，2022年，5月20日，8點32分，星期四藥物相互作用（1）食物中VK缺乏、廣譜抗生素抑制腸道細菌，使VK合成減少，可使本類藥物作用加強。（2）水合氯醛、羥基保泰松、甲磺丁脲、奎尼丁等置換血漿蛋白，水楊酸鹽、丙咪嗪、甲硝唑、西咪替丁等抑制肝藥酶使本類藥物作用加強。（3）巴比妥類、苯妥英鈉因誘導肝藥酶，口服避孕藥因增加凝血作用可使本類藥物作用減弱。第22頁，共56頁，2022年，5月20日，8點32分，星期四第二節 纖維蛋

10、白溶解藥與纖維蛋白溶解抑制藥使纖溶酶原斷裂成纖溶酶而促進纖溶，溶解血栓，也稱溶栓藥(thrombo1ytic drugs)。治療急性血栓栓塞性疾病。對形成已久并已機化的血栓難已發揮作用。一、纖維蛋白溶解藥第23頁，共56頁，2022年，5月20日，8點32分，星期四鏈激酶（溶栓酶，streptokinase,SK）來源：丙組-溶血性鏈球菌培養液中蛋白質?？贵w：鏈球菌感染，產生溶栓酶抗體 （首次劑量加大中和抗體）作用：SK+纖溶酶原復合物 纖溶酶原纖溶酶溶解血栓，對陳舊血栓無效（血栓 6h）。第24頁，共56頁，2022年，5月20日，8點32分，星期四應用： 急性血栓?。ǚ嗡ㄈ?、靜脈血栓、心肌

11、梗死）不良反應：1、誘發出血（抗纖溶酶藥對抗, 嚴重者輸血）2、過敏反應（因有抗原性），抗組胺藥、糖皮質 激素對抗。 第25頁，共56頁，2022年，5月20日，8點32分，星期四尿激酶（urokinase,UK）來源：腎細胞合成，人尿中提取。應用：作用、用途與鏈激酶相同，無抗原性。用于鏈激酶過敏者（因價格貴）阿尼普酶（茴香?；w溶酶原-鏈激酶激活劑復合物,APSAC）鏈激酶以1:1分子比例與人賴-纖溶酶原形成的復合物作用特點：無血栓時作用很弱，有血栓時催化纖溶 酶原纖溶酶，溶栓。應用：急性心肌梗死（可大劑量靜注，作用強）。第26頁，共56頁，2022年，5月20日，8點32分，星期四阿替普酶

12、：組織纖溶酶原激活物（t- PA）1、內源性由血管內皮產生，可用DNA重組技術制備。2、選擇性作用于血栓，纖溶酶原纖溶酶，溶解血栓。 對循環中纖溶酶原作用弱，相差數百倍。第27頁，共56頁，2022年，5月20日，8點32分，星期四二、纖維蛋白溶解抑制藥氨甲環酸（止血環酸）、氨甲苯酸、6-氨基己酸藥理作用競爭性對抗纖溶酶原激活因子，阻止纖溶酶原變成纖溶酶（高濃度也抑制纖溶酶活性）。臨床用途用于纖溶酶活性增高引起的出血如肺、肝、胰、脾、前列腺、甲狀腺、子宮、腎上腺手術后止血。不良反應過量可形成血栓誘發心肌梗塞。第28頁，共56頁，2022年，5月20日，8點32分，星期四第三節 抗血小板藥1、血

13、小板可被多種生物因子，如ADP、凝血酶、 AD、5-HT、PG、血小板活化因子等激活， 導致聚集，促進血栓形成。2、血小板還合成、釋放花生四烯酸，參與形成 血栓素（TXA2），促進形成血栓。3、血小板激活后釋放多種因子，參與動脈粥樣 硬化、心肌梗死、心絞痛等病理過程。第29頁，共56頁，2022年，5月20日，8點32分，星期四抗血小板藥：抑制血小板粘附、聚集以及釋放等功 能的藥物。分類：（1）抑制血小板代謝的藥物：如阿司匹林、 苯磺唑酮、苯酸咪唑等。（2）阻礙ADP介導的血小板活化的藥物。（3）凝血酶抑制藥。（4）GPb/a受體阻斷藥。第30頁，共56頁，2022年，5月20日，8點32分，

14、星期四一、抑制血小板代謝的藥物（一）環氧酶抑制藥阿司匹林（aspirin ）又稱乙酰水楊酸50-75mg抑制環加氧酶 ：1、 在血小板: 對酶不可逆性抑制, TXA2 生成 ，抗血小板聚集。2、在血管內皮：前列環素（TXA2對抗物），但對酶的抑制，可逆。防治血栓栓塞性疾?。杭毙孕募」Ｋ?、不穩定性 心絞痛、一過性腦缺血（再梗死率死亡率）。 第31頁，共56頁，2022年，5月20日，8點32分，星期四二、增加血小板內cAMP的藥物雙嘧達莫（潘生?。┳饔茫菏筩AMP作用機制（1）抑制磷酸二酯酶活性，增加細胞內cAMP含量；（2）激活腺苷活性，進而激活腺苷酸環化酶活性， 使cAMP增多;（3）增強P

15、GI2活性； （4）促進血管內皮細胞PGI2的生成 。（5）輕度抑制血小板的環氧酶，使TXA2合成 應用：防止血栓形成，常與華法林合用。 第32頁，共56頁，2022年，5月20日，8點32分，星期四三、阻礙ADP介導的血小板活化的藥物噻氯匹定(ticlpidine) 強效血小板抑制劑：能抑制二磷酸腺苷(ADP)、花生四烯酸(AA)、膠原、凝血酶和血小板活化因子等所引起的血小板聚集。干擾血小板膜糖蛋白 b a受體與纖維蛋白原結合，從而抑制血小板激活。 第33頁，共56頁，2022年，5月20日，8點32分，星期四應用：預防心肌梗死復發、一過性腦缺血、中風、不穩定心絞痛等。主要用于不宜用阿司匹林

16、病人。 不良反應：抑制骨髓（1%）、各種血細胞減少。 第34頁，共56頁，2022年，5月20日，8點32分，星期四第四節 促凝血藥（止血藥）維生素K(VitaminK)K1 來源于植物（苜蓿、波菜、西紅柿等） 脂溶性K2 腸道細菌合成（魚粉中提?。㎏3, K4 人工合成，水溶性。作用：參與合成凝血因子、，促進凝 血。第35頁，共56頁，2022年，5月20日，8點32分，星期四藥理作用 維生素K作為-羧化酶的輔酶參與凝血因子、抗凝血蛋白C和抗凝血蛋白S的合成。 這些因子上的谷氨酸殘基必須在肝微粒體酶系統羧化酶的作用下形成912個-羧谷氨酸，才能使這些因子具有與Ca2+結合的能力，并連接磷脂表

17、面和調節蛋白，從而使這些因子具有凝血活性。維生素K缺乏，因子、合成停留于前體狀態，凝血酶原時間延長，引起出血。 第36頁，共56頁，2022年，5月20日，8點32分，星期四臨床應用1、維生素K缺乏引起的出血：(1)吸收障礙（阻塞性黃疸、膽瘺、長期腹瀉）(2)合成不足（新生兒、早產兒出血、長用廣譜 抗生素）2、拮抗藥香豆素類、水楊酸類引起的出血。3、治療敵鼠鈉（香豆素類鼠藥）4、膽石癥及膽道蛔蟲性膽絞痛（原理不明，但療效 優于阿托品） 第37頁，共56頁，2022年，5月20日，8點32分，星期四1、iv維生素K1過快面部潮紅、出汗、胸悶血壓 驟降等。2、較大劑量K3引起早產兒、新生兒高鐵 血

18、紅蛋白血癥及溶血，3、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏者也可誘發溶血。不良反應第38頁，共56頁，2022年，5月20日，8點32分，星期四第五節 抗貧血藥及造血細胞生長因子貧血：紅細胞或血紅蛋白低于正常值。1、缺鐵性貧血（低色素、小細胞貧血）我 國多見。2、巨幼紅細胞性貧血由于葉酸、維生素B12缺 乏引起。 3、再生障礙性貧血骨髓造血機能受損所致(治 療困難)一、抗貧血藥第39頁，共56頁，2022年，5月20日，8點32分，星期四鐵劑硫酸亞鐵(ferrous sulfate)、構椽酸鐵銨(ferric ammonium citrate)和右旋糖苷鐵(iron dextran)等。 鐵是構成血紅蛋

19、白、肌紅蛋白、血紅素酶、金屬黃素蛋白酶等不能缺少的成分。鐵缺乏，會引起小細胞低色素性貧血，即缺鐵性貧血，嚴重時也會影響兒童行為和學習能力。 第40頁，共56頁，2022年，5月20日，8點32分，星期四體內過程 口服鐵劑以亞鐵形式在十二指腸和空腸上段吸收。 食物中血紅蛋白、肌紅蛋白中的鐵，以血紅素分子形式最易吸收，也不受飲食成分影響。 非血紅素鐵和無機鐵必須還原為Fe2+才能吸收，吸收很差，受飲食成分干擾。第41頁，共56頁，2022年，5月20日，8點32分，星期四 胃酸、維生素C、食物中果糖、半胱 氨酸等有助于鐵的還原，可促進吸收。 胃酸缺乏以及食物中高磷、高鈣、鞣 酸等物質使鐵沉淀，防礙

20、吸收。 四環素等與鐵絡合，也不利鐵吸收。第42頁，共56頁，2022年，5月20日，8點32分，星期四藥理作用 鐵是紅細胞合成血紅蛋白必不可少的原料，缺鐵，血紅蛋白貧血臨床應用 長期慢性失血如鉤蟲病、痔瘡、月經失血、上消化道出血、鼻出血、功能性子宮出血。(2) 胃腸道對鐵的吸收障礙如胃酸缺乏、服用抗酸藥、慢性腹瀉。(3) 機體對鐵的需求量增加如嬰兒、孕婦。第43頁，共56頁，2022年，5月20日，8點32分，星期四不良反應1.口服刺激胃腸道，惡心、腹痛、腹瀉（飯后可 減輕），黑便(硫化鐵)。2.慢性中毒： 血色病(過多鐵沉積臟器、皮膚)3.兒童急性中毒 ：誤服1克以上急性中毒, 表 現為壞死

21、性胃腸炎、嘔吐、腹痛、血性腹瀉、 休克、呼吸困難、死亡 。 搶救:洗胃;胃內注射去鐵胺(結合殘存鐵)。第44頁，共56頁，2022年，5月20日，8點32分，星期四葉酸 （folic acid） 由蝶啶核、對氨苯甲酸及谷氨酸三部分組成。廣泛存在于動、植物性食品中。藥理作用葉酸（葉酸還原酶）二氫葉酸（二氫葉酸還原酶）四氫葉酸 轉運一碳基團參與DNA合成。葉酸缺乏：DNA，Rbc分裂障礙，（RNA和蛋白質合成影響?。㏑bc巨大畸形巨幼紅細胞性貧血。第45頁，共56頁，2022年，5月20日，8點32分，星期四臨床應用1.巨幼紅細胞性貧血（合用維生素B12效果好） 營養不良、吸收障礙引起者，用葉酸。

22、 葉酸對抗藥（甲氨蝶呤、甲氧芐啶、乙胺嘧啶、氨苯碟啶）引起者，需用四氫葉酸（甲酰四氫葉酸鈣），因二氫葉酸還原酶被抑制。2.惡性貧血： 只糾正血象，對神經癥狀無效。第46頁，共56頁，2022年，5月20日，8點32分，星期四維生素B12(vitamin B12) 含鈷復合物，動物內臟（肝）、牛奶、蛋黃含量高，植物性食物不含維生素B12；腸道菌叢少量合成，但吸收少。體內過程 維生素B12必須與胃壁細胞分泌的糖蛋白即“內因子”結合才能免受胃液消化而進人空腸吸收。胃粘膜萎縮所致“內因子”缺乏可影響維生素B12吸收，引起“惡性貧血”。 第47頁，共56頁，2022年，5月20日，8點32分，星期四藥理

23、作用 維生素B12為細胞分裂和維持神經組織髓鞘完整所必需。 1、促進四氫葉酸循環利用，缺乏VB12，四氫葉 酸利用，進而DNA合成發生巨幼紅細 胞性貧血。2參與神經髓鞘脂質合成，維護神經功能， VB12缺乏響神經（中樞、外周）正常發育。第48頁，共56頁，2022年，5月20日，8點32分，星期四臨床應用1. 惡性貧血、巨幼紅細胞性貧血2. 神經系統疾?。ㄉ窠浹?、神經萎縮） 第49頁，共56頁，2022年，5月20日，8點32分，星期四二、 造血細胞生長因子紅細胞生成素 （erythropoietin,EPO）由近曲小管管周細胞生成的糖蛋白激素。作用：作用于紅系干細胞受體，促紅細胞成熟、 促骨髓釋放網織紅細胞。應用：慢性腎功不全所致貧血療效好，抗愛滋 病藥、腫瘤化療藥所致貧血有效，再障、 骨髓發育不良性貧血基本無效（紅細胞生 成素已過多分泌）。第50頁，共56頁，2022年，5月20日，8點32分，星期四粒細胞集落刺激因子（G-CSF）來源：血管內皮細胞、單核細胞、成纖維細胞合成。作用：1.促進中性粒細胞增殖、成熟、釋放。 2