1、SARS冠狀病毒、禽流感病毒A（H5N1）、2009年新甲型H1N1流感病毒，引起了人們對于呼吸道病毒致重癥肺炎的重視 非免疫缺陷成人CAP：呼吸道病毒仍遠被低估病原學檢查方法局限性缺少有效的抗病毒藥物一、背景Olli Ruuskanen, et al. Lancet 2011; 377: 126475Maria Angeles Marcos, et al. Current Opinion in Infectious Diseases 2009,22:1431471SARS冠狀病毒、禽流感病毒A（H5N1）、2009年新甲型2008年Jennings LC 系統綜述了10項成年人CAP研究（共

2、2910例），發現病毒性肺炎占22%流感病毒8%，呼吸道合胞病毒3%，副流感2%，腺病毒2% 2013年香港Nelson Lee等研究證明：RSV是老年嚴重下呼吸道感染的重要病原體Jennings LC. Thorax 2008; Lee N. CID 2013; 成人病毒性肺炎發病率高,但長期被忽視2008年Jennings LC 系統綜述了10項成年人CAPanel A: 左下肺片狀模糊影 (June 1st) Panel B 一周后模糊影變淡 (June 8th) 13歲女孩，輕癥甲流Panel C 兩周后模糊影完全消退 (June 15th)5.1%（14/273)的輕癥甲流伴發肺炎

3、Cao Bin, Li XW, et al. NEJM 2009；361(26):2507-17 3Panel A: 左下肺片狀模糊影 (June 1st) P85.9%(3066/3570)重癥甲流伴肺炎入選患者 (n=3570), 包括 347例死亡患者統計結果不完整患者 (n=20)2010年入院患者(n=32)門診患者 (n=32)非肺炎患者 (n=400)*肺炎患者(n=3066)接受激素治療的患者(n=1487)肺炎患者中能夠進行抗病毒效果分析的患者數 (n=1461)成人(n=920)未進行積極抗病毒治療者(n=45)發病48小時內應用奧司他韋者(n=145)發病2-5天應用奧司

4、他韋者(n=329)發病5天后應用奧司他韋者(n=401)小于14歲的兒童 (n=541)未進行積極抗病毒治療者(n=49)發病48小時內應用奧司他韋者(n=69)發病2-5天應用奧司他韋者(n=209)發病5天后應用奧司他韋者(n=214)甲型H1N1重癥病例回顧性分析來自27省，424家醫院 2009年9月1日-12月31日奧司他韋可以降低甲流肺炎的病死率Yang Shi-Gui， Cao Bin, et al. Plos One, 2012485.9%(3066/3570)重癥甲流伴肺炎入選患者 (n北京朝陽醫院門診社區獲得性肺炎（CAP）研究Bin Cao, et al. Eur J

5、Clin Microbiol Infect Dis. 2010;致病菌N%細菌 肺炎鏈球菌 大腸桿菌 肺炎克雷伯菌 銅綠假單胞菌病毒 IFVA PIV Adv hMPV肺炎支原體肺炎支原體+病毒 RSV HRV COV細菌+病毒 肺炎鏈球菌+PIV 肺炎克雷伯菌+IFVA 鏈球菌屬+Adv 皮氏羅爾斯頓菌+IFVA流感嗜血桿菌+支原體+IFVA結核分枝桿菌未明1382211994425852214111112956.69.629.42.52.10.5148.2總計197100研究時間：2008年8月1日至2009年7月31日入選人群：北京朝陽醫院發熱門診發熱但未住院成人及14周歲青少年所有的患

6、者均為免疫正常患者，排除HIV感染、粒缺、無免疫力患者5北京朝陽醫院門診社區獲得性肺炎（CAP）研究Bin Cao流感病毒是瑞典CAP的重要病原體Niclas Johansson, et al. CID. 2010; 202-9 瑞典Karolinska University Hospital，為期12月共納入124例CAP：病原學檢出率67% （肺炎鏈球菌38%，呼吸道病毒29%）6流感病毒是瑞典CAP的重要病原體Niclas Johanss加拿大病毒性CAP研究Johnstone J, et al. Chest 2008; 134:11411148 加拿大5家醫院2004-2006年：前瞻

7、納入非免疫缺陷成人住院CAP300例，其中193例進行了病毒學評估 平均年齡71歲，重癥CAP占47% 病原學檢出率39% 細菌 20% 病毒15%； 細菌、病毒混合感染8% 流感A、B 4%；偏肺病毒 4%； RSV 3%； 鼻病毒 2% 冠狀病毒 2%；腺病毒 1% 病毒性肺炎特點：老年、衰弱、心臟基礎疾病、胸痛、粒細胞減少 住院病死率3%； 預后與病原體無差別（病死率、ICU住院率、住院時間）7加拿大病毒性CAP研究Johnstone J, et al新西蘭病毒性CAP研究L C Jennings, et al. Thorax 2008 63: 42-48 新西蘭1家醫院1999-200

8、0年：前瞻納入非免疫缺陷成人住院CAP304例，其中225例進行了病毒學評估 平均年齡70歲 病原學檢出率58% 細菌 48% 病毒30%； 細菌、病毒混合感染15% 流感A、B 12%；偏肺病毒 0%； RSV 4%； 鼻病毒 13% 冠狀病毒 1%；腺病毒 4% 病毒性肺炎特點：肌肉疼痛、粒細胞減少（鼻病毒感染除外）、畏寒少、吸煙少 病毒性肺炎住院病死率7%； 肺炎鏈球菌與鼻病毒混合感染是死亡的危險因素8新西蘭病毒性CAP研究L C Jennings, et a西班牙病毒性CAP研究Marcos MA, et al. Antivir Ther 2006; 11:351359 西班牙：前瞻納

9、入非免疫缺陷成人住院CAP340例，其中198例進行了病毒學評估病原學檢出率57% 細菌 33% 病毒 13%； 細菌、病毒混合感染10% 流感A、B 8%；偏肺病毒 NA； RSV 3%； 鼻病毒 4% 冠狀病毒 2%；副流感1-4 3% 病毒性肺炎特點：白細胞總數和CRP低 病毒性肺炎住院病死率2.5%； 與細菌性肺炎相比，病死率和疾病嚴重程度無差別9西班牙病毒性CAP研究Marcos MA, et al. Pathogen identifiedPatients n (%)Respiratory Viruses262 (27.5) Influenza virus A94 (9.9) Hum

10、an rhinovirus41 (4.3) Adenovirus40 (4.2) Human metapneumovirus17 (1.8) Parainfluenza virus type 116 (1.7) Parainfluenza virus type 314 (1.5) Parainfluenza virus type 211 (1.2) Influenza virus B6 (0.6) Human enterovirus5 (0.5) Respiratory syncytial virus type A5 (0.5) Respiratory syncytial virus type

11、 B4 (0.4) Coronavirus OC43/HKU14 (0.4) Coronavirus 229E/NL634 (0.4) Parainfluenza virus type 4 1 (0.1) Bocavirus0 (0.0)北京市成人社區獲得性肺炎監測網絡2010-2012年本課題組牽頭，聯合北京市12家醫院954例成人CAP患者中，病毒性肺炎占27.5%。重要病毒：流感病毒、鼻病毒、腺病毒、偏肺病毒和呼吸道合胞病毒。 JiuXin Qu. PLOS ONE 2013 UNDER REVIEW Pathogen identifiedPatients n 病毒培養：“金標準”，耗時

12、，難普及直接鏡檢：敏感性和特異性差血清抗體：回顧性診斷，不適應早期診斷常規PCR分子診斷：一次只能檢測一個病原體，對于多個病原體的檢測費時、操作繁瑣 Garau J. Clin Microbiol Infect 2008 ; 王輝. 中華檢驗醫學雜志.2011 曹彬. 診斷學理論與實踐. 2010 被忽視的原因是病原診斷困難病毒培養：“金標準”，耗時，難普及Garau J. Clin病毒性肺炎診斷“金標準”PCR/血清學方法（恢復期血清抗體滴度較急性期四倍升高）/血或呼吸道分泌物培養的方法確診病毒陽性；革蘭染色/血清學方法/尿抗原檢測/血、痰或呼吸道分泌物培養的方法確診細菌或非典型病原體陽性。

13、12病毒性肺炎診斷“金標準”PCR/血清學方法（恢復期血清抗體滴男， 32歲，獸醫無基礎疾病主訴：發熱3周，呼吸困難2周入院日期：2011-09-19 18:00查體：雙肺濕啰音鼻病毒所致肺炎與ARDS鼻病毒所致肺炎與ARDS血常規：WBC 8.17109/L, N 90.24%, L 8.74%, Hb 130g/L，PLT 148109/L，生化：BUN 3.90mmol/L，CREA 79umol/L，K 4.2mmol/L，Na 141mmol/L血氣：FiO2 50%, PH 7.392，PO2 68.7mmHg，PCO2 26.6mmHg快速進展為ARDS，行有創機械通氣及ECMO

14、治療入院后7-10天病情好轉血常規：WBC 8.17109/L, N 90.24%, 2011.9.21-27日期21222324252627體溫37.537.737.337.236.936.636.4血常規WBC8.887.917.927.77.468.1112.44NE-90.69493.892.893.395.1HGB85959797101104105PLT147159158158151142144血氣PH7.3987.4427.4237.487.497.4627.448PCO226.42930.332.830.233.735.1PO272.683.188.276.381.796.962

15、.7BE-7.5-4-3.21.61.20.80.5生化BUN16.921.7420.1819.416.014.312.8CEAR233241.5215.8198132116.7117PCT0.730.140.080.052011.9.21-27日期21222324252627體溫2011-09-212011-09-22鼻病毒所致肺炎與ARDS2011-09-212011-09-22鼻病毒所致肺炎與AR2011-09-232011-09-24鼻病毒所致肺炎與ARDS2011-09-232011-09-24鼻病毒所致肺炎與AR臨床觀察的487例CAP患者中，共18例實驗室確診為腺病毒感染 進展為

16、ARDS的患者常表現為呼吸困難、血肌酶的升高、影像學上的雙肺、多葉的實變影、斑片影及磨玻璃影17例樣本進行了分型鑒定，均屬于B種（HAdV-11、7、3 and 14）。其中，HAdV-11最常見 (10/17)，其次為HAdV-7 (5/17)。腺病毒11型所致重癥CAP 北京地區免疫功能正常的成人Gu Li, Zhenjia Liu, Bin Cao, et al. J Clin Virol 2012臨床觀察的487例CAP患者中，共18例實驗室確診為腺病毒感35歲中年男性，雖經廣譜抗生素治療，病情仍迅速惡化，于發病后8天轉至我院。病人主要表現為難治性低氧血癥和膿毒癥休克。我們進行了胸水、

17、BALF并連續抽取全血進行腺病毒檢測。上述標本均檢測到高水平腺病毒載量106-108 (拷貝數/ml) ，即便在更昔洛韋治療7天后連續全血檢測的腺病毒載量仍保持在107-108拷貝/ml 。在ECMO治療的前提下，病人仍于入院1周后死亡，經分型鑒定該腺病毒為11型。腺病毒11型引發病毒血癥的致命病例Gu Li, Zhenjia Liu, Bin Cao, et al. J Clin Virol 201235歲中年男性，雖經廣譜抗生素治療，病情仍迅速惡化，于發病后進展為ARDS患者的胸部影像特征Gu Li, Zhenjia Liu, Bin Cao, et al. J Clin Virol 20

18、12特征總例數* (n = 18)統計評估 ARDS*(n = 9)無ARDS*(n = 9)P 值累及肺葉數 211/18 (61.1)8/9 (88.9)3/9 (33.3)0.05雙肺浸潤10/18 (55.6)8/9 (88.9)2/9 (22.2)0.02胸腔積液10/18 (55.6)6/9 (66.7)4/9 (44.4)0.64實變多葉或多段受累3/18(16.7)3/9(33.3)0/9(0) 單葉或單段受累5/18(27.8)1/9(11.1)4/9(44.4) 實變和多發的斑片/磨玻璃影7/18(38.9)4/9(44.4)2/9(22.2)斑片影(單葉)3/18(16.

19、7)03/9(33.3)彌漫磨玻璃影1/18(5.6)1/9 (11.1)0/9(0)進展為ARDS患者的胸部影像特征Gu Li, Zhenjia腺病毒所致ARDSday3day5day7腺病毒所致ARDSday3day5day716歲男孩，腺病毒所致ARDS，肺CT表現為雙下肺實變、磨玻璃影及左側胸腔積液16歲男孩，腺病毒所致ARDS，肺CT表現為雙下肺實變、磨玻18歲男性，腺病毒肺炎，未并發ARDS，肺CT表現為右下肺實變影18歲男性，腺病毒肺炎，未并發ARDS，肺CT表現為右下肺實Bin Cao, GH Huang，ZH Pu, et al. Chest 2013Bin Cao, GH

20、Huang，ZH Pu, et alC. 15 ys, female, Ad7B. 14 ys, male, Ad55A. 18 ys, male, Ad14Bin Cao, GH Huang, ZH Pu, et al. Chest 2013C. 15 ys, female, Ad7B. 14 ys,D27 before deathMVD7 with NIVD11 with high-frequency MVD20 withdraw ECMO for risk of bleedingHigh FVNIVECMOMVD10D9D11D23D25D20B一位34歲男性ARDS患者的腺病毒載量動態

21、變化D27 before deathMVD7 with NIVDNovel H7N9血凝素基因: A/鴨/浙江/12/2011(H7N3)-類似神經氨酸酶基因: A/野生鳥類/韓國/A14/2011(H7N9)-類似6個內部基因:A/燕雀/北京/16/2012(H9N2)-類似Rongbao Gao, Bin Cao, Yunwen Hu, et al. N Engl J Med 2013Novel H7N9血凝素基因: Rongbao Gao, 第一波：133例第二波：317例第一波：133例第二波：317例H7N9: 435例中國大陸，10例中國香港，4例中國臺灣，1例馬來西亞H7N9:

22、435例中國大陸，10例中國香港，4例中國臺灣，確診病例的年齡分布(n=130)確診病例的年齡分布(n=130)死亡病例的年齡分布 (n=32)死亡病例的年齡分布 (n=32)暴露史/接觸史Exposure typeConfirmed cases(%)發病前2周內接觸有癥狀患者.例數/總數 (%)5 / 79 (6%)不同動物類型接觸史.例數/總數 (%)59/79 (77%)直接家禽接觸34/ 59 (58%)直接豬接觸2 / 59 (3%)發病前曾去過活禽市場38 / 59 (64%)家禽從業人員 .例數/總數 (%)4/79 (5%) Q Li, Li zhou, Minghao Zho

23、u, et al. N Engl J Med 2013暴露史/接觸史Exposure typeConfirmed 潛伏期(N=21)暴露類型病例數中位潛伏期（天）多因素115.5 (4-6.5)單因素126 (1-10)估計平均潛伏期6 天(1天-10天)Q Li, Li zhou, Minghao Zhou, et al. N Engl J Med 2013潛伏期(N=21)暴露類型病例數中位潛伏期（天）多因素115H7N9患者的臨床分型多數實驗室確診的H7N9 (n=111)肺炎進展迅速, 并發ARDS主要為老年患者死亡率30%左右臨床醫生發現(Rongbao Gao, Bin Cao,

24、Yunwen Hu, et al. N Engl J Med 2013) 少數實驗室確診的H7N9 (n=5)輕中度流感樣癥狀，未并發肺炎主要為兒童和青壯年ILI監測發現(Dennis KM I, Qiaohong Liao, Peng Wu, et al. accepted by BMJ 2013 )H7N9患者的臨床分型多數實驗室確診的H7N9 (n=111通過國家流感樣疾病哨點監測系統發現的輕中度H7N9感染患者(Dennis KM I, Qiaohong Liao, Peng Wu, et al. BMJ 2013 )通過國家流感樣疾病哨點監測系統發現的輕中度H7N9感染患者(H7N9

25、感染歷程 (n=111) Hai-Nv Gao, Hong-zhou Lu, Bin Cao, et al.N Engl J Med 2013H7N9感染歷程 (n=111) Hai-Nv Gao, H潛在基礎疾病/機體狀態潛在基礎疾病/機體狀態Hai-Nv Gao, Hong-zhou Lu, Bin Cao, et al.N Engl J Med 2013臨床特點Hai-Nv Gao, Hong-zhou Lu, Bin 臨床特點Hai-Nv Gao, Hong-zhou Lu, Bin Cao, et al.N Engl J Med 2013臨床特點Hai-Nv Gao, Hong-zhou Lu, 白細胞 10 x109/L 5 (4.5) 白細胞 10 mg/L 85 (76.7)降鈣素原 0.5 ng/ml, n=75 28 (37.3)AST 40 U/L 73 (65.8)Cr 133 umol/L 10 (9.0)LDH 250 U/L 91 (82.0)CK