1、21世紀醫學科學的主流 分子醫學 20世紀末、21世紀初傳統醫學模式 以細胞病理學為基礎 21世紀分子醫學模式 建立在分子生物學、分子細胞學、分子藥理學以及現代計算機技術等基礎上,以分子診斷、分子影像、個體化醫學為基礎華西醫院 范成中21世紀醫學科學的主流 分子醫學華西醫院 范成中21世紀醫學科學的主流 分子醫學個體化診斷：特異性診斷（特異性靶向分子探針）、 分期、 鑒別腫瘤復發或瘢痕個體化治療：篩選受試者、 早期監測治療反應、 預后評價（分子）影像學在腫瘤個體化診療中發揮著重要作用華西醫院 范成中21世紀醫學科學的主流 分子醫學華西醫院 范成中分子核醫學概論 醫學影像學發展簡史 分子核醫學概

2、論 18FDG PET/CT在臨床腫瘤學中的應用 1.腫瘤的診斷及分期 2.探測未知原發腫瘤 3.探測腫瘤復發 4.早期監測治療反應及評價預后 5.幫助制定放療計劃華西醫院 范成中分子核醫學概論華西醫院 范成中一、醫學影像學發展簡史華西醫院 范成中華西醫院 范成中醫學影像學發展簡史1895 Wilhelm Conrad Rontgen， X ray 1896 Diagnostic Radiology 1950s-1960s Ultrasonography, USG r- Scintigraphy1970s-1980s Computed Tomography, CT Magnetic Reson

3、ance Imaging, MRI Emission Computed Tomography, ECT Single Photon Emission Computed Tomography, SPECT Positron Emission Tomography, PET2001 PET/CT used in clinical medicine2002 SPECT/CT2004 PET/MRI 華西醫院 范成中醫學影像學發展簡史1895 Wi醫學影像學形態學顯像：X線、超聲、CT、MRI分子功能/代謝顯像：SPECT、PET華西醫院 范成中醫學影像學形態學顯像：X線、超聲、CT、MRI分子功能/

4、代謝 醫學影像學形態學顯像、分子功能/代謝顯像 形態學顯像：X線、超聲、CT、MRI 器官、組織病變大小和質地改變 優點：空間分辨率高、定位準確 缺點：在探測大體解剖結構改變之前病變早期周圍微環 境的代謝與功能改變的信息方面能力有限； 不能區分活動性或非活動性病變過程； 評價疾病的治療反應在時間上可能滯后。華西醫院 范成中 醫學影像學形態學顯像、分子功能/代謝顯像華西醫院 分子功能/代謝顯像：SPECT、PET 器官、組織的血流狀態、細胞代謝水平及功能狀況 優點：探測大體解剖結構改變之前的早期病變微環境的受體、抗原、 酶、轉運 子、信號傳導等的異常表達 高靈敏度：pMnM 10-12mol10

5、-9mol 高特異性 準確的定量分析 高準確率（PET高敏感性+CT、MRI高分辨率） 腫瘤分期、治療反應監測、活動性病變探測、幫助制定放療計劃 缺點: 空間分辨率低、不能定位 人工偽影（位置差異、衰減校正、視野大小） 融合顯像：PET/CT SPECT/CT PET/MRI: 是將PET 、SPECT等（功能代謝顯像）與CT、MRI（解剖結構顯像）兩種圖像同機融合，實現優勢互補，提高診斷準確率 醫學影像學華西醫院 范成中 分子功能/代謝顯像：SPECT、PET醫學影像學華西醫華西醫院 范成中 Ant Post Fusion Imaging45歲 乳癌術后1年隨訪華西醫院 范成中 Ant 分子

6、影像學的發展簡史 分子影像學（Molecular Imagology）： 在細胞和分子水平對生物學過程的活體評定和測量 -Weissleder，1999 20世紀90年代初，開始研究 20世紀90年代中期，迅速發展 PET and SPECT represent the prototype for noninvasive quantitative tracing of biochemical processes in vivo. 華西醫院 范成中分子影像學的發展簡史 分子影像學（Molecular Ima經典影像學與分子影像學的區別 經典影像學 分子變化的終期效應 分子影像學 疾病基礎的分子異

7、常華西醫院 范成中經典影像學與分子影像學的區別 經典影像學華西醫院 范成中 分子影像學的構成 核醫學分子顯像(分子影像學的原型方法) PET、SPECT（PET/CT、SPECT/CT） 核磁共振分子顯像、核磁共振波譜顯像 MRI 、MRS （Magnetic resonance respectroscopy） 超聲分子顯像 光學分子顯像 華西醫院 范成中 分子影像學的構成 核醫學分子顯像(分子影像學的原型方法)各種分子影像學技術的優缺點華西醫院 范成中 核醫學PET、SPECT分子顯像 靈敏度高、定量能力和臨床適用性，但其空間分辨率有限 光學分子顯像 具有PET、SPECT可比較的靈敏度和空

8、間分辨率，適于動物實驗。然而，由深部發出的光被組織吸收限制了其臨床應用 磁共振分子顯像 具有優良的空間分辨率和組織對比度，但靈敏度比其他兩種模式都低 各種分子影像學技術的優缺點華西醫院 范成中 核醫學PET二、分子核醫學概論華西醫院 范成中華西醫院 范成中分子核醫學： Molecular Nuclear Medicine概念： 分子核醫學是放射性核素示蹤技術與分子生物學技術相互融合、發展而形成的一門新型醫學分支學科。 核心：“示蹤技術+分子識別” 華西醫院 范成中分子核醫學： Molecular Nuclear Medic分子核醫學構成 核醫學分子顯像（ Nuclear Molecular I

9、maging ） 體外分析技術(In Vitro Assay) 放射性核素靶向治療(Radionuclide Targeted Therapy) 華西醫院 范成中放射性核素示蹤技術與分子生物學技術相互融合及發展而形成的醫學新型分支學科分子核醫學構成 核醫學分子顯像體外分析技術(In Vit分子核醫學： Molecular Nuclear MedicineNuclear Molecular Imaging：應用放射性核素示蹤技術在細胞和分子水平用圖像直觀顯示及定量監測生物體內多種疾病（包括腫瘤）發生、發展及演變過程微環境中早期功能、代謝的異常分子事件（molecular imaging）；Rad

10、ionuclide targeted therapy：應用放射性核素及其標記化合物與疾病的特異性靶點相結合，利用放射性核素釋放射線的輻射生物效應治療疾病；In Vitro Assay：應用放射性核素示蹤技術完成疾病的體外分析。華西醫院 范成中分子核醫學： Molecular Nuclear Medic分子核醫學（ Molecular Nuclear Medicine ）設計放射性標記配體（靶向分子探針）用于核醫學分子顯像及放射性核素靶向治療（Design of radiolabelled ligands (targeted molecular probes) for molecular ima

11、ging and radionuclide targeted treatment）華西醫院 范成中分子核醫學（ Molecular Nuclear Medic分子核醫學概論專業知識宣講培訓課件“完美”的放射性標記配體 ： 靜脈注射后，通過血循環到達靶細胞，并通過理想的分子通路只與靶分子發生特異性結合。任何沒有達到靶細胞或沒有與靶分子結合的放射性藥物都將盡快被排出體外，從而使生物體內只在靶點有放射性藥物聚集。因此，放射性藥物設計的目標要盡可能接近這種理想狀態。 放射性藥物可視為由三部分組成： （）靶向載體 （）放射性核素 （）將兩者連接在一起的方法 華西醫院 范成中“完美”的放射性標記配體 ：

12、靜脈注射后，通過血循環到選擇開發放射性藥物的分子靶標 任何生物靶標在某種疾病如癌細胞表達增高（最好）或減少都可以經嚴格篩選后成為開發放射性藥物的分子靶標。因為與惡性腫瘤有關的生物通路數以百計，需制定更為嚴格的篩選標準。理想的靶標應盡可能具有腫瘤特異性，即盡可能不存在于正常組織或其它疾病如炎癥，并在癌細胞有足夠高的表達。在選擇一個靶標時，還應考慮到由此靶標研制的放射性藥物（診斷或治療用）與該靶標相互作用對相關生物通路所產生的臨床影響。 華西醫院 范成中選擇開發放射性藥物的分子靶標 任何生物靶標在某種疾病如華西醫院 范成中1.細胞表面結合配體 華西醫院 范成中1.細胞表面結合配體 2.代謝途徑的配

13、體 華西醫院 范成中2.代謝途徑的配體 華西醫院 范成中3.核醫學常用放射性核素 華西醫院 范成中3.核醫學常用放射性核素 華西醫院 范成中4.臨床常用PET/SPECT腫瘤分子顯像劑華西醫院 范成中4.臨床常用PET/SPECT腫瘤分子顯像劑華西醫院 范成核醫學分子顯像現狀 歐美 中國小動物顯像設備：Micro PET/SPECT等分子探針：已開發近百種小動物顯像設備：Micro PET/SPECT等7臺分子探針：幾乎沒有華西醫院 范成中小動物顯像設備：Micro PET/SPECT等小動物顯像設華西醫院 范成中華西醫院 范成中 西門子臨床前影像系統 Micro PET SPECT CT 華

14、西醫院 范成中西門子臨床前影像系統 Micro PET SPECT 核醫學分子顯像進展新陳代謝細胞增殖 腫瘤乏氧 受體表達 腫瘤抗原血管生成細胞凋亡et al華西醫院 范成中核醫學分子顯像進展新陳代謝華西醫院 范成中FDG之外的正電子藥物 Cu-60, Cu-61, Cu-64 I-124 Br-76, Br-77Tc-94mGa-66 Y-90華西醫院 范成中FDG之外的正電子藥物 Cu-60, Cu-61, CuEBV表面抗原gp350/220介導的放射性靶向分子探針華西醫院 范成中EBV表面抗原gp350/220介導的放射性靶向分子探針華西18F-HX-01兔VX2肌肉腫瘤模型PET/C

15、T分子顯像 華西醫院 范成中追蹤藥物分布確認組織靶點藥代動力學（PK）藥效學（PD）數據驗證藥效 篩選最佳被選藥物活體顯像、動態定量、自身對照、連續觀察支持臨床實驗的設計縮短藥物研發周期、降低研發成本、加快新藥上市18F-HX-01兔VX2肌肉腫瘤模型PET/CT分子顯像 生物治療轉化醫學國家重大科技基礎設施精準成像平臺生物治療轉化醫學國家重大科技基礎設施精準成像平臺分子核醫學概論專業知識宣講培訓課件三、18FDG PET/CT在臨床腫瘤學中的應用華西醫院 范成中華西醫院 范成中PET/CT 顯像模式圖華西醫院 范成中PET/CT 顯像模式圖華西醫院 范成中PET-CT 顯像系統Diagnos

16、tic CT ScannerMultislice (4 8 slices/rotation)0.5 seconds/rotationHelical Scan 17 seconds/meterPhilips Gemini(MX8000 D)GE Discovery LS(Lightspeed Plus HiLite 4-slice)CTI Reveal(Somatom Emotion2-slice)華西醫院 范成中PET-CT 顯像系統Diagnostic CT Scann PET顯像的原理用18F、11C、13N、15O等標記葡萄糖、氨基酸、核苷酸等生物活性物質，利用這些生物活性物質參與機體組

17、織細胞的代謝過程，從分子水平反映體內組織細胞或病變的代謝水平，用于疾病的早期診斷、治療方案的選擇、監測療效及評價預后。華西醫院 范成中 PET顯像的原理用18F、11C、13N、15O等標記葡萄Mechanism of PET metabolic imaging with18F-FDG華西醫院 范成中Mechanism of PET metabolic ima核醫學PET分子顯像原理華西醫院 范成中核醫學PET分子顯像原理華西醫院 范成中定量分析 單位容積病變組織放射性活度(kBq/g) 顯像劑注射劑量（kBq）/體重（g）SUV=SUV值(standard uptake value ,SUV

18、)全稱為標準攝取值，是定量探測病灶放射性攝取量的指標。在18F-FDG PET顯像時，SUV對于鑒別病變的良、惡性具有一定參考價值，特別是對于評價病灶治療前后的代謝變化更有意義 。其數值高低與腫瘤細胞的分化程度、細胞活性及惡性程度有關。華西醫院 范成中定量分析 單位容積病變組織放射性活度(kBq/g) SUV18FDG PET/CT在腫瘤學中的應用 診斷： 腫瘤的診斷及分期 淋巴轉移 遠處轉移 探測未知原發腫瘤（UPT） 探測腫瘤復發：鑒別活動性與 非活動性病變 治療：監測治療反應、評價預后 幫助制定放療計劃 華西醫院 范成中18FDG PET/CT在腫瘤學中的應用 診斷： 腫瘤（一）、腫瘤的

19、診斷及分期評價孤立性肺結節良惡性的危險度腫瘤的分期 淋巴轉移 遠處轉移 (確定區域淋巴結轉移的范圍;探測遠處轉移; 同步確定原發腫瘤) 華西醫院 范成中（一）、腫瘤的診斷及分期評價孤立性肺結節良惡性的危險度華西醫傳統方法對肺癌的診斷效能CT敏感性 96,5% (meta-analysis)特異性 55,8% (meta-analysis)經胸廓穿刺活檢不能獲得診斷 8%44% 良性病變25%氣胸 (5% 需要引流)Gould MK et al., Ann Int Med 2003; 128:724-735華西醫院 范成中傳統方法對肺癌的診斷效能CTGould MK et al.,PET對肺癌的

20、的診斷效能PET是鑒別直徑大于1cm孤立性肺結節良、惡性的最佳方法。PET 敏感性 94% 特異性 83% Radiology 2006;239(1):34-49華西醫院 范成中PET對肺癌的的診斷效能PET是鑒別直徑大于1cm孤立性肺結孤立性肺結節(良性)PALateralCT（）PET(-)PET 3D Projection(-)華西醫院 范成中孤立性肺結節(良性)PALateralCT（）PET(-)孤立性肺結節(惡性)華西醫院 范成中孤立性肺結節(惡性)華西醫院 范成中63歲，男性，近期診斷肺癌診斷：原發性肺癌 縱隔淋巴結轉移 右側聲帶麻痹左側腎上腺轉移華西醫院 范成中63歲，男性，近

21、期診斷肺癌診斷：原發性肺癌右側聲帶麻痹華西醫食道癌分期：39歲，男性，食道中、下段腺癌。PET/CT顯示：原發腫瘤內FDG攝取異常增強。此外，T7見FDG攝取異常增濃，提示腫瘤轉移。CT顯像骨窗未見T7椎體有溶骨性破壞。 華西醫院 范成中食道癌分期：39歲，男性，食道中、下段腺癌。PET/CT顯示（二）、探測未知原發腫瘤（UPT） Immunohistochemistry FDG-PET/CT 選擇最佳治療方案 華西醫院 范成中（二）、探測未知原發腫瘤（UPT） Immu 體檢發現患者左側頸部有直徑3cm的腫塊。(A) 對比增強CT示左側頸部占位性病變。此外，除顯示可疑雙側扁桃體窩結構不對稱外

22、，未發現原發腫瘤病灶的確切證據。左頸部的腫塊細針穿刺活檢證實為淋巴結轉移性鱗狀上皮細胞癌。（B）18F-FDG 和（C）PET/CT清晰顯示原發腫瘤位于左側扁桃體窩，經內鏡組織活檢證實為鱗狀上皮細胞癌。華西醫院 范成中 體檢發現患者左側頸部有直徑3cm的腫塊。(A) 對（三）、探測腫瘤復發 鑒別活動性與非活動性病變 華西醫院 范成中（三）、探測腫瘤復發 鑒別活動性與非活動性病右肺癌切除術后： 主動脈肺窗腫瘤復發華西醫院 范成中右肺癌切除術后： 小細胞肺癌肝轉移： CT 和 PET 不一致CT（-） 華西醫院 范成中小細胞肺癌肝轉移： CT 和 PET 不一致CT（-） 華小細胞肺癌肝轉移： C

23、T 和 PET 不一致PET（+）華西醫院 范成中小細胞肺癌肝轉移： CT 和 PET 不一致PET（+）華68 Yr M，胃腺癌部分胃切除術后3年，常規胃鏡隨訪發現殘胃息肉樣腫塊，活檢病理提示：可疑胃癌復發。 18F-FDG PET/CT進一步求證排除胃癌復發。PET：胃區FDG攝取增高。PET/CT：準確定位FDG增高影位于殘胃，CT所見可疑息肉樣腫塊無FDG攝取。進一步隨訪7月后未見復發或轉移征象。華西醫院 范成中68 Yr M，胃腺癌部分胃切除術后3年，常規胃鏡隨訪發現殘（四）、PET/CT在監測治療反應 及評價預后中的作用華西醫院 范成中（四）、PET/CT在監測治療反應 及評價預后Before8 days24 weeksFDG-PET: Imatinib治療GIST的療效監測(Demetri et al., NEJM 2002; 347:472)華西醫院 范成中Before8 days24 wee