1、基于PKC-/SHP2信號通路異常的高血糖致腦微血管損傷分子機制研究報告人：KITA2015-2-512021/9/30三個問題腦血管疾病是指？BBB是指？其作用？PKC-/SHP2通路與腦微血管損傷有什么關系？22021/9/30 腦血管疾病（cerebrovascular disease, CVD）是神經系統常見病和多發病，死亡率約占所有疾病的 10，是目前人類疾病三大死亡原因之一，5070的存活者遺留癱瘓、失語等嚴重殘疾，給社會和家庭帶來沉重負擔。 腦血管疾病是發生在腦部血管，因顱內血液循環障礙而造成腦組織損害的一組疾病。我們生活中所講的“腦血管意外”、“卒中”和“中風”都屬于腦血管疾病

2、。臨床上以急性發病居多，多為中、老年患者，表現為半身不遂、言語障礙等。急性腦血管病一般分為缺血性和出血性兩類。腦血管疾病的病因較多。其主要病理過程是在血管壁病變的基礎上，加上血液成分及/或血動力學改變，造成缺血性或出血性疾病。 32021/9/30 糖尿病的慢性并發癥常見的有糖尿病大血管病變、糖尿病微血管病變、糖尿病神經病變、糖尿病視網膜病變等，其中腦血管病變是糖尿病患者尤其是老年患者極易出現的一種并發癥。 糖尿病所致腦血管病變的發病機制: 1. 血糖 2. 胰島素2型糖尿病引起的高胰島素血癥 42021/9/30 正常生理條件下，為調節內環境穩定，避免餐后高血糖，機體常常將糖轉化為糖原后儲藏

3、在脂肪、肌肉以及肝臟組織。這個過程需要胰島素參與，后者激活葡萄糖轉運蛋白4(GLUT4)，促使血漿中的糖進入脂肪、肌細胞以及促進肝臟內葡萄糖磷酸化，從而達到將血漿內葡萄糖濃度穩定在一個相對較窄的范圍。腦內神經組織不能利用脂肪酸，能量供給幾乎完全依賴葡萄糠而且幾乎沒有糖原儲存。神經細胞對葡萄糖的攝取主要依賴外界葡萄糖的濃度，并不受胰島素調控，因此血腦屏障成為腦內組織獲取葡萄糖的唯一調控因素。52021/9/30 血腦屏障（Blood-brain barrier,BBB）是由腦的連續毛細血管內皮及其細胞間的緊密連接 (tight junction,TJ)、完整的基膜、周細胞以及星形膠質細胞腳板圍成

4、的神經膠質膜構成，其中內皮是 BBB 的主要結構，腦微血管的阻隔性能是 TJ 內皮細胞表面上的離子電荷的結果。TJ 蛋白將內皮細胞連接在一起，形成血液和腦之間的界面，是溶質擴散的屏障結構，選擇性地排除了大部分血源性物質進入大腦。持續高糖能使 BBB 受到損害,使內皮基膜增厚、內皮細胞腫脹、內皮基膜連續性中斷，周圍膠質細胞終足腫脹（同時伴有內皮功能異常、微栓子形成、無灌流等）。62021/9/30高糖血腦屏障腦血管疾病72021/9/30 高糖能使紅細胞攜氧能力減弱，糖基化血紅蛋白在總血紅蛋白中的比例升高，從而使組織中的氧不易擴散，并且使多元醇代謝途徑活性高達正常葡萄糖濃度時的 4 倍，導致組織

5、細胞發生缺氧。 糖尿病時增加線粒體的氧化應激，而高糖導致的周細胞丟失是 BBB 破壞的先決條件，慢性高血糖狀態下產生過多的氧自由基可直接破壞緊密連接蛋白的表達及分布過程，導致緊密連接蛋白在血管內皮細胞間表達的中斷.82021/9/30 研究表明：缺氧和氧化應激都會導致蛋白激酶 C(PKC)信號通路激活. 缺血缺氧條件下通過鈣超載活化 PKC 信號轉導途徑，導致緊密連接(TJ)相關蛋白如ZO-1 蛋白絲氨酸、蘇氨酸殘基的磷酸化導致其重新分布，血腦屏障通透性改變. 使用 PKC 拮抗劑能延緩糖尿病所致內皮通透性的增加。92021/9/30102021/9/30明確慢性高血糖因素下PKC-/SHP2信號通路異常，且證明高糖刺激下PKC-激活可以激活SHP2磷酸化。明確高糖刺激下激活的SHP2參與調控血腦屏障緊密連接蛋白（