1、 曲霉菌治療策略省級(jí)區(qū)域醫(yī)療中心、聊城市人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科 吳鐵軍抗真菌治療延誤死亡率增加Clinical Infectious Diseases 2006; 43:2531侵襲性真菌感染分級(jí)診斷，分層治療宿主因素臨床特征微生物學(xué)組織病理學(xué)擬診臨床診斷確診重癥患者侵襲性真菌感染診斷和治療指南(2007)念珠菌病診斷與治療專家共識(shí).中國感染與化療雜志.2011;11(2):81-95高危擬診(possible)：僅符合1項(xiàng)宿主因素、1項(xiàng)臨床標(biāo)準(zhǔn)，但不符合微生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)臨床診斷(probable):患者需符合1項(xiàng)宿主因素、1項(xiàng)臨床標(biāo)準(zhǔn)和1項(xiàng)微生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)確診(proven) ：組織病理學(xué)檢查是診斷侵襲

2、性念珠菌感染的“金標(biāo)準(zhǔn)”預(yù)防性治療經(jīng)驗(yàn)性治療病原治療搶先治療糾結(jié)的真菌感染診斷有不同專業(yè)、不同部位，各種各樣的指南和版本真菌感染的英語診斷： possible、propable、proven即可能的、很有可能的、被證明了的 真菌感染的漢語診斷：擬診、臨床診斷、確診possible、propable都是主觀意愿的表達(dá)，給了臨床醫(yī)生充分想想的空間。理解力強(qiáng)或臨床經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)生接近真相的可能性可能大些，這也僅僅是可能，沒有直接證據(jù)證明。 真菌病診治在ICU-更加糾結(jié)宿主因素：不適合ICU。COPD、激素、肝病、廣譜抗生素臨床表現(xiàn)：癥狀、體征和影像學(xué)無特征性 真菌學(xué)： 呼吸道標(biāo)本檢出不同真菌有不同的意

3、義，臨床應(yīng)予區(qū)別對(duì)待。 尿路標(biāo)本真菌檢出如何對(duì)待？ 至今仍缺乏一種簡便、快速、敏感、特異的病原學(xué)診斷方法。G、GM實(shí)驗(yàn)的敏感性、特異性？組織病理：病情重，易出血。標(biāo)本難于取得直接導(dǎo)致臨床經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療過度/或重視不夠歐洲問卷調(diào)研的結(jié)果提示：經(jīng)驗(yàn)治療在國外得到普遍應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)性治療是ICU真菌治療的主要策略延遲治療基于高水平的證據(jù)，對(duì)于高危病人群, 經(jīng)驗(yàn)性治療是一個(gè)可被接受和危害更小的治療策略。過度治療2009IDSA：非粒缺擬診患者經(jīng)驗(yàn)性治療推薦級(jí)別B-III；粒缺患者推薦級(jí)別AI-BI2009年ECIL：非粒缺擬診患者經(jīng)驗(yàn)性治療證據(jù)級(jí)別BII 2008膿毒癥指南2009IDSA念珠菌指南 Eu

4、r J Clin Microbiol Infect Dis. 2007;26:2716.經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療根據(jù)藥物PK/PD制定治療方案促進(jìn)抗真菌藥物的合理應(yīng)用真 菌人 體 耐藥藥效動(dòng)力學(xué)(PD) 免疫感染不良反應(yīng)藥代動(dòng)力學(xué)(PK) 抗真菌藥物抗真菌藥物與其他藥物不同之處在于其作用靶點(diǎn)不是人體的組織器官，而是致病菌，藥物-人體-致病菌是確定抗真菌藥物給藥方案的三要素，藥代動(dòng)力學(xué)(PK) 與藥效動(dòng)力學(xué)(PD) 是決定三要素的重要依據(jù)PK/PD 是將藥動(dòng)學(xué)與體外藥效學(xué)的參數(shù)綜合，反映致病菌-人體-藥物三者之間的相互關(guān)系，現(xiàn)根據(jù)抗菌藥物的PK/PD 制定抗菌藥物的臨床用藥，從而優(yōu)化抗真菌治療方案，促進(jìn)

5、抗菌藥物的合理使用根據(jù)體外藥敏試驗(yàn)，考慮真菌種類、感染部位、靶組織抗菌藥PK特性，制定最適宜的給藥方案（給藥劑量、間期、給藥方式、療程）根據(jù)PK/PD的優(yōu)化抗真菌治療目的：達(dá)到最大的體內(nèi)殺菌效果和最佳臨床療效，避免不良反應(yīng)和耐藥菌產(chǎn)生，即優(yōu)化抗真菌治療 藥物菌株威凡（伏立康唑）兩性霉素B卡泊芬凈伊曲康唑氟康唑白色念珠菌熱帶念珠菌近平滑念珠菌S-SDD光滑念珠菌50%RS-SDD克柔念珠菌敏感性 31R天然耐藥其他念珠菌葡萄牙R季也蒙R業(yè)已報(bào)道對(duì)近平滑、季也蒙有耐藥株曲霉菌土曲霉R新型隱球菌天然耐藥鐮刀菌足放線菌毛霉菌常用抗真菌藥物抗菌譜的比較不能覆蓋有效覆蓋濃度依賴性抗真菌藥物特點(diǎn)濃度是決定該

6、類藥物臨床療效的因素這類藥物的殺菌作用與時(shí)間關(guān)系不密切，而取決于峰濃度:即血藥峰濃度越高，其殺菌效果越好抗菌濃度具有一個(gè)極限值藥物濃度達(dá)=極限值時(shí)，藥物的抗菌作用最強(qiáng)藥物濃度極限值時(shí)，增加濃度其抗菌活性隨之增強(qiáng)要注意運(yùn)用峰濃度提高療效時(shí)，不能超過最低毒性劑量李彥,等. 中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用.2009;3(24) :142-143兩性霉素B棘白菌素類多烯類抗真菌藥PK/PD研究：Cmax/MIC與療效相關(guān) PK/PD分類：濃度依賴性藥物，抗真菌作用與AUC24h/MIC和Cmax/MIC最為相關(guān) 2. Hong Y, et al. Antimicrobials Agents Chemother. 2

7、006 Mar;50(3):935-42. 在兒科惡性腫瘤患者中建立脂質(zhì)體兩性霉素B的群體藥物動(dòng)力學(xué)模型的研究：在9例真菌感染確診患者中，給予兩性霉素B治療，除1例感染絲孢菌屬患者治療失敗外，其余患者均達(dá)到臨床部分或完全應(yīng)答，而完全應(yīng)答患者Cmax,ss/MIC顯著高于部分應(yīng)答患者，p=0.021部分反應(yīng)完全反應(yīng)Cmax/MICp=0.0211. Burgess DS, et al. Diagnostic Microbiology and Infectious Disease. 2000;38:87-93.兩性霉素B對(duì)新生隱球菌97-585，濃度MIC時(shí)抑菌，2MIC時(shí)殺菌；4-8MIC時(shí)抗菌

8、作用最大，72小時(shí)內(nèi)當(dāng)濃度 4MIC時(shí)，新型隱球菌各菌株出現(xiàn)再生長兩性霉素B對(duì)隱球菌的體外PK/PD研究1時(shí)間 (小時(shí))Log菌落計(jì)數(shù)(CFU/ML)對(duì)照0.25xMIC0.5xMIC1xMIC2xMIC4xMIC8xMIC16xMIC32xMIC時(shí)間依賴性抗菌藥物特點(diǎn)時(shí)間依賴性抗菌藥物的合理、科學(xué)的運(yùn)用，必須要考慮的是:TMIC 的臨界值該類藥物的濃度在達(dá)到MIC的4-5倍時(shí)殺菌作用最好，這時(shí)濃度達(dá)到了飽和狀態(tài)，如果在此基礎(chǔ)上盲目加大藥物劑量，殺菌效果也不增加，對(duì)于治療毫無意義如果血清和藥物組織濃度低于了MIC，致病菌則又恢復(fù)活性，開始繼續(xù)生長，可能導(dǎo)致菌群中某種菌發(fā)生耐藥性生長，并逐漸占據(jù)

9、主導(dǎo)地位李彥,等. 中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用.2009;3(24) :142-1435-氟胞嘧啶PK/PD參數(shù)：TMIC研究較少關(guān)于5-氟胞嘧啶的PK/PD 研究主要是臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的研究Andes 等的研究證實(shí)小劑量多次給藥的效果好，T MIC 的值達(dá)到給藥間隔的40% -50% 比較恰當(dāng)ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY. 2000;44(4):938942給藥間隔時(shí)間短，抗真菌活性較強(qiáng)24小時(shí)總劑量(mg/kg)小鼠腎內(nèi)Log10cfu改變時(shí)間依賴性且PAE較長的抗菌藥物特點(diǎn)該類藥物對(duì)濃度殺菌依賴很小，主要具有時(shí)間依賴性，并表現(xiàn)一定的PAE(抗生素后效應(yīng))

10、 在臨床上用藥的主要依據(jù)指標(biāo)為AUC/MIC由于PAE 較長，因此在給藥時(shí)，通過增加藥劑量或者適當(dāng)延長給藥間隔時(shí)間，以此來提高AUC/MIC李彥,等. 中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用.2009;3(24) :142-143三唑類抗真菌藥PK/PD研究：AUC/MIC是評(píng)價(jià)藥物療效的最佳指標(biāo)抗真菌作用與AUC24h/MIC最為相關(guān)Andes D, et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2003 Oct; 47(5):3165-9.游離藥物AUC24h/MIC 游離藥物Peak/MIC 游離藥物%TMICLog10 菌落計(jì)數(shù)/腎的變化R2=82%R2=63%

11、R2=75%一項(xiàng)伏立康唑體內(nèi)抗菌活性與藥動(dòng)學(xué)參數(shù)關(guān)系的基礎(chǔ)研究：播散性白色念珠菌感染中性粒細(xì)胞缺乏小鼠模型，給予伏立康唑，24小時(shí)后評(píng)估體內(nèi)藥物療效(腎組織培養(yǎng)物中菌落計(jì)數(shù))與藥動(dòng)學(xué)參數(shù)%TMIC，AUC24h/MIC及Peak/MIC的關(guān)系。非線性回歸分析表明，AUC/MIC是最佳的療效評(píng)估指標(biāo)，R2=82%，游離藥物AUC/MIC在11-58之間。三唑類藥物PK/PD參數(shù)AUC/MIC與臨床療效有關(guān)治療成功率(%)周海,等.中國醫(yī)院藥學(xué)雜志.2011;31(15):1291-193氟康唑的預(yù)期PK/PD參數(shù)為AUC/MIC，比值為25一項(xiàng)關(guān)于氟康唑用于治療口咽部念珠菌感染的研究結(jié)果表明：氟

12、康唑PK/PD參數(shù)AUC/MIC=25，臨床療效良好有研究證實(shí)：伏立康唑的PK/PD參數(shù)AUC/MIC 比值25 時(shí)，治療有效率低于AUC/MIC 比值32 時(shí)伏立康唑的預(yù)期PK/PD參數(shù)AUC/MIC比值在25 以上治療有效率(%)各類抗真菌藥物總體安全性比較+, 輕度; +, 中度; +, 重度. ABCD, 兩性霉素B膠體分散劑; ABLC, 兩性霉素B脂質(zhì)體復(fù)合物; AmB, 兩性霉素B; LAB,脂質(zhì)體兩性霉素B; NA, 無可用數(shù)據(jù); NR, 無報(bào)道；a 包括低血鉀和低血鎂。Dodds-Ashley ES, et al. Clin Infect Dis. 2006;43(suppl

13、 1):S28-39.藥物毒性AmBABLCLAB氟康唑伊曲康唑伏立康唑卡泊芬凈米卡芬凈肝+腎+-血液+NRNRNR+輸液相關(guān)+-+電解質(zhì)異常a+NR+NR2007專家共識(shí)推薦IPA的治療治療類型推薦藥物初始治療 首選VCZ 6 mg/kg iv bid twice 4 mg/kg bid 備選AmB 1 mg/kg/d L-AmB 3 5 mg/kg/dITRZ 200 mg bid twice 200 mg/d挽救治療 Caspo 70 mg/d 50 mg/dVCZ（初始治療未用者）：用法同初始治療L-AmB 3 -5 mg/kg/d 危及生命的IPA Caspo + VCZCaspo

14、+ L-AmB肺真菌病診斷和治療專家共識(shí).中華結(jié)核和呼吸雜志. 2007,30(11):821-834 2011 IDSA指南推薦IPA治療臨床藥理學(xué)體外抗菌活性曲霉菌和其它真菌2009桑福德抗微生物治療指南(熱病指南)微生物抗真菌藥物伊曲康唑伏立康唑棘白菌素類兩性霉素B煙曲霉+黃曲霉+(MIC高)土曲霉+-鐮刀菌屬+-+(脂質(zhì)劑型)足放線病菌：尖端賽多孢子菌-+足放線病菌：多育賽多孢子菌-接合菌綱(如毛霉/根霉)-+(脂質(zhì)劑型)-無活性；可能有活性；+有活性，作三線用藥（至少臨床有效）+有活性，二線用藥(臨床作用稍差）；+有活性，一線用藥（臨床常常有效）出處：2009第39版桑福德抗微生物治療指南（熱病指南）伏立康唑作為侵襲性曲霉病、慢性壞死性肺曲霉病治療的一線用藥