1、南開大學科技成果治療特發性肺纖維化 1 類創新藥物 CP0116項目背景間質性肺疾病(ILD)是常見的呼吸系統疾病，特發性肺纖維化(IPF)是ILD中最常見也最為嚴重的疾病類型。IPF是一種進行性發 展、致死性、病因及發病機制未明的間質性肺疾病。該疾病多發于老 年人，患者從診斷建立到死亡的中位生存時間僅為 2-3 年， 5 年病死 率為 70%-80%。隨著老齡化社會的進展與環境的持續惡化， IPF 患病 人群呈不斷上升趨勢。截止到 2017 年，國內外批準上市的 IPF 藥物 僅有吡非尼酮和尼達尼布，可以延緩肺功能下降速度，但是無法逆轉 病情進展，且用藥過程伴隨較嚴重的皮疹、腹瀉、肝功能下降

2、等副作 用，限制了臨床應用窗口。因此，開發更為安全可靠、療效確切、價 格合理的特發性肺纖維化新藥，需求迫切。項目研究基礎1、研發平臺依托南開大學藥學院和藥物化學生物學國家重點實驗室，已建設 完成天津市首個肺纖維化藥物研發平臺。該平臺擁有完備的的器官纖 維化新藥開發所需的各種大型儀器和檢測設備，標準的細胞間和動物 房。完善的硬件設施有利于進行新藥的開發研究。2、臨床批件申報經驗 項目組在國家重大專項“十二五”平臺和肺纖維化藥物研發平臺支持下申報并獲批南開大學首個新藥臨床批件：多西環素治療繼發性 肺纖維的臨床批件（化藥原1.6類），批件號為2017L01323。具有新 藥開發的臨床前研究以及申報經

3、驗。3、IPF 藥物研發梯隊級候選化合物 項目組已建立完善的肺纖維化藥物細胞篩選體系和動物藥效評估體系，擁有具有自主知識產權的多個天然產物衍生物化合物庫，目 前已篩選多達500 個化合物，有一系列化合物顯示出良好藥效，且已 申報相關專利。4、新藥創制重大專項支持 本課題組持續獲得過國家“十一五“和”十二五“新藥創制重大專項的支持；本項目CP0116已獲批2018年國家科技重大專項（”十 三五“）支持240萬元，課題編號：SQ2018ZX090201。項目優勢南開大學藥學院項目組基于關鍵促肺纖維化通路TGF-B建立了TGF-B1 / Smad3-luciferase高通量藥物篩選 細胞藥效評價

4、動 物藥效評價體系，對擁有自主知識產權的天然產物衍生物庫進行篩選 評價，一共得到15個活性化合物，其中包括先導化合物CP0116，并 已申請相關專利 3 項。1、藥學研究CP0116 結構穩定、收率穩定、純度可達 98%以上，已完成小試 工藝、化合物驗證、晶型和初步質量研究，并通過工藝優化解決了中 試放大中的雜質、原料藥成本問題。2、藥效學研究在早、中、中晚期纖維化模型中，CP0116 （100mg/kg）給藥組 小鼠的纖維化面積、膠原含量、用力肺活量（FVC ）均顯著改善，藥 效優于陽性藥吡非尼酮及尼達尼布。3、毒理學研究急毒試驗結果顯示，小鼠CP0116（5g/kg）灌胃無死亡，小鼠狀 態

5、無異常，解剖后內臟與正常小鼠相比無異常，均未見明顯毒性。長 毒試驗結果顯示，對小鼠分別灌胃給藥 1g/kg、 2g/kg 和 3g/kg 的 CP0116，連續給藥7天，給藥組小鼠無死亡；大鼠給藥lg/kg，連續 給藥 30 天，給藥組大鼠無死亡；經觀察大小鼠狀態及解剖后與對照 組對比內臟，未見明顯毒性。4、藥物動力學研究CP0116 經口服吸收迅速，生物利用度為 76.9%，與血漿蛋白結合 率低（小于 1%），血漿半衰期約為 2 小時，藥物分子 12 小時清除干 凈。主要經肝，腎代謝，由胃吸收，在肺部藥物分布較多，與肺纖維 化適應癥相匹配，且無器官蓄積的性質。市場分析Global Data數

6、據預測2025年特發性肺纖維化市場將達到32億美 元。截止到現在，全球僅有的兩個上市藥物，即吡非尼酮和尼達尼布， 2017 年全球銷售額均突破10 億美金。目前這兩個上市藥物臨床反饋 并未延長患者壽命，同時臨床中的二期和三期新藥大部分處于中止狀 態，因此在市場驅動下，IPF新藥開發必會成為研發熱點。Promedior 公司的抗纖維化藥物PRM-151即于2015年8月被百時美施貴寶斥資12.5 億美金收購。我國目前東陽光集團和眾生藥業 2017 年獲得臨床 批件，目前正在臨床一期招募中。本項目規劃最先開發的適應癥為特發性肺纖維化，屬于孤兒藥， 可以享受開發的各種優先政策。后續根據 CP0116

7、 的機制機理，以特 發性肺纖維化為突破口，持續開發針對肝腎纖維化、皮膚纖維化、骨 髓纖維化、肝細胞癌、腎細胞癌、非小細胞肺癌、糖尿病性腎病、紅 狼斑瘡和炎性腸病等其他新適應癥，以保證持續的市場潛力。CP0116 藥效實驗結果201510689101214PirfenidoneNintadanibCP0116201510689101214PirfenidoneNintadanibCP0116圖 1 小鼠體重變化統計圖CP0116 自第七天開始給藥后可使小鼠體重有較高程度恢復，恢復效果優于博萊霉素對照組、吡非尼酮和尼達尼布陽性藥組NintedanibCP0116圖 2 小鼠肺組織病理切片 HE 染色CP0116 給藥組小鼠纖維化面積明顯少于博萊霉素對照組、吡非尼酮和尼達尼布陽性藥組2 2 JI 1 2 2 JI 1 (6uri- 4 上 6Qu一一 0