1、DILI 診治指南解 讀 中華醫學會肝病學分會 藥物性肝損學組 陳 成 偉指南、共識和診治建議 指導醫生，服務患者 權威性、科學性、嚴謹性、指導性和可操作性 要有充分循證依據，要嚴肅，有社會責任感 要克服浮燥情緒和功利主義，堅持公正和獨立首次編寫組會，賈繼東教授講解“寫指南的指南”， 魏來教授講解“寫指南的原則和注意點”第3次會由王吉耀教授講解GRADE系統對證據質量和級別評估第4次會對所有推薦意見逐條行GRADE系統評估討論確定推薦級別2015中國DILI診治指南國際第2部，2014美ACG發布首部IDILI（特異質性DILI）指南中國指南在發病機制、病理、臨床分型、嚴重程度分級、治療等方面

2、有所補充和修訂指南精練，共14600字。初稿15萬字，為幫助讀者了解寫作組還完成了10余萬字的解讀，已由上海科技出版社出版指南經數百次交流，5次大討論，個別議題還作網上投票。32個文件夾，72個文件作了修訂一、DILI指南撰寫目的最常見和嚴重的藥物不良反應，可致ALF甚至死亡 缺乏簡便、客觀、特異的診斷指標和特效治療手段2003年美創立了DILIN，2004年啟動前瞻性研究，2012年發布了LiverTox網站，2014年ACG出臺全球首個IDILI臨床指南2014年我國發布HepaTox網站，LiverTox和HepaTox網站分別記錄700和400余種藥物的肝損傷信息，為臨床醫生慎重處方、

3、評估藥物風險和收益提供了重要依據近年，國內有多個非肝病專業發布了各自領域DILI專家共識，但證據選擇和評估標準欠規范為避免診療實踐中的困惑，中華醫學會肝病學分會組織國內有關專家系統總結了國內外研究進展，力求公正和客觀地起草了本指南二、DILI的定義 DILI 是指處方或非處方化學藥、生物制劑、傳統中藥（TCM）、天然藥（NM）、保健品（HP）、膳食補充劑（DS）及其代謝產物乃至輔料所誘發肝損傷 越來越引起醫藥界、制藥業、管理部門及公眾重視，成為藥物審批失敗、增加警示以及撤市的主要原因中成藥按藥品注冊管理辦法經藥學、藥理、毒理和臨床研究，評審合格，按GMP和GSP進行生產和銷售 中藥湯劑和膏方為

4、無需批準的處方藥，非處方和民間驗方應用十分普遍，而保健品更是易于購得，均增加了濫用引起DILI的風險推薦強度具體描述強推薦（1級）明確顯示干預措施利大于弊或者弊大于利弱推薦（2級）利弊不確定或無論質量高低的證據均顯示利弊相當三、指南證據評估采用GRADE系統對質量和級別進行評估證據級別定 義高質量（A）非常確信估計的效應值接近真實的效應值，進一步研究也不可能改變該估計效應值的可信度中等質量（B）對估計的效應值確信程度中等，估計值有可能接近真實值，但仍存在二者不相同的可能性，進一步研究有可能改變該估計效應值的可信度低質量（C）對估計的效應值的確信程度有限：估計值與真實值可能大不相同。進一步研究極

5、有可能改變該估計效應值的可信度極低質量（D）對估計的效應值幾乎沒有信心：估計值與真實值很可能完全不同。對效應值的任何估計都很不確定GRADE 系統證據質量及其定義 GRADE系統推薦強度等級四、IDILI發生機制1、藥物基因學 相關的遺傳多態性（1）.藥物代謝酶 ；（2） 跨膜轉運蛋白 （3）溶質轉運蛋白 ；（4）人類白細胞抗原系統（HLA） 2、氧化應激、線粒體損傷與炎癥 3、內質網應激 4、適應性免疫攻擊針對新抗原中的宿主蛋白，導致自身免疫應答識別新抗原中藥物代謝產物，將導致抗藥物免疫應答5、細胞死亡組織修復 五、DILI的病理損傷模式多樣，與基礎肝病會有重疊肝、膽管上皮，肝竇和肝內靜脈系

6、內皮細胞均可為靶細胞 因此幾乎涵蓋全部肝臟病理改變大多數僅有個案報告和有限的肝穿刺活檢資料 應結合臨床表現和用藥史評估組織學改變 同時描述肝損傷的類型和程度無統一的嚴重程度分級系統， 附表提出指導性建議提出了肝活檢指證六、DILI臨床分類1. 固有型DILI和特異質型DILI 2. 急性DILI和慢性DILI 3. 肝細胞型、膽汁淤積型、混合型和肝血管損傷型DILI 肝血管損傷型 靶細胞為肝竇、肝小靜脈、肝靜脈主干和門靜脈等內皮細胞，臨床類型包括SOS/VOD、紫癜性肝病（PH）、BCS、可引起特發性門靜脈高壓癥（IPH）的肝匯管區硬化和門靜脈栓塞、肝臟結節性再生性增生（NRH）等七、因果關系

7、評估方案 1978 日本“肝和藥物”研究會診斷標準 1988 Danan方案（歐洲）1993 國際共識會通過改良Danan方案（RUCAM表）1997 Maria方案（2001，3位專家對215例評估遜于RUCAM）1981 Naranjo 標準（用于藥物不良反應評）2004 DDW-Japan（日本肝病學會在1993年方案增加DLST） 2007 中華醫學會消化病分會肝膽學組（將肝細胞損傷型和膽汁淤 積型及混合型DILI混淆計分，并對R值作了不恰當的簡化）2009 結構性專家診斷程序（SEOP，繁瑣，每組專家觀點差異）2014 ACG 指南 RUCAM本指南推薦RUCAM評估方案 1、不受年

8、齡、性別和種族影響，可重復性相對較好 2、主次參數全面且相對合理客觀 3、半定量診斷分析構架較為完整，也適合非肝病專業醫生 4、對不同類型DILI的評分標準進行了區分 缺點：有些評分標準的界定較含糊，需要改進參數和權重， 填表指導應更清楚完整 2009FDA專題會對提高RUCAM可操作性作了詳盡討論 據我國具體情況和最新進展對RUCAM量表增加了部分需排除的疾病，如急性戊肝，自身免疫性肝病，IgG4膽管炎等 RUCAM藥物和草藥性肝損傷：更新 Danan，Int. J. Mol. Sci. 2016, 17, 14; RUCAM因果關系評估量表*藥物： 初始ALT： 初始ALP： R值 = A

9、LT/ULNALP/ULN 肝損傷類型：肝細胞型（R5.0），膽汁淤積型（R2.0），混合型（R=2.05.0）肝細胞型膽汁淤積型或混合型評價1. 用藥至發病的時間初次用藥再次用藥初次用藥再次用藥計分 從用藥開始 提示 可疑 從停藥開始 可疑590天5天或90天15天115天15天15天590天5天或90天30天190天90天30天+2+1+1注：若肝損傷反應出現在開始服藥前，或停藥后15天（肝細胞損傷型）或30天（膽汁淤積型），則應考慮肝損傷與藥物無關，不應繼續進行RUCAM評分。2. 病程ALT在峰值和ULN之間的變化ALP（或TBIL）在峰值與ULN之間的變化 停藥后 高度提示 提示 可

10、疑 無結論 與藥物作用相反 若繼續用藥 無結論8天內下降50%30天內下降50%不適用無資料或30天后下降50%30天后下降50%或再次升高所有情況不適用180天內下降50%180天內下降50%不變、上升或無資料不適用所有情況+3+2+10-20RUCAM因果關系評估量表* 23. 危險因素乙醇乙醇或妊娠（任意一種） 飲酒或妊娠有無有無+10+10 年齡55歲55歲55歲55歲4. 伴隨用藥 無伴隨用藥，或無資料，或伴隨用藥至發病時間不相合 伴隨用藥至發病時間提示或相合 伴隨用藥已知有肝毒性，且至發病時間提示或相合 伴隨用藥的肝損傷證據明確（再刺激反應呈陽性，或與肝損傷明確相關并有典型的警示標

11、志）0-1-2-3RUCAM因果關系評估量表* 35. 除外其它肝損傷原因第組（6種病因） 急性甲型肝炎（抗-HAV-IgM+）或HBV感染（HBsAg和/或抗-HBc-IgM+）或HCV感染（抗-HCV+和/或HCV RNA+，伴有相應的臨床病史） 膽道梗阻（影像檢查證實） 酒精中毒（有過量飲酒史且AST/ALT2） 近期有低血壓、休克或肝臟缺血史（發作2周以內）第組（2類病因） 合并自身免疫性肝炎、膿毒癥、慢性乙型或丙型肝炎、原發性膽汁性肝硬化（PBC）或原發性硬化性膽管炎（PSC）等基礎疾病，或 臨床特征及血清學和病毒學檢測提示急性CMV、EBV或HSV感染 排除組和組中的所有病因+2

12、排除組中的所有病因+1 排除組中的5或4種病因0 排除組中的少于4種病因-2 非藥物性因素高度可能-3RUCAM因果關系評估量表* 46. 藥物既往肝損傷信息 肝損傷反應已在產品介紹中標明 肝損傷反應未在產品介紹中標明，但曾有報道 肝損傷反應未知+2+107. 再用藥反應 陽性再次單用該藥后ALT升高2倍再次單用該藥后ALP（或TBIL）升高2倍+3 可疑再次聯用該藥和同時應用的其他藥物后ALT升高2倍再次聯用該藥和同時應用的其他藥物后ALP（或TBIL）升高2倍+1 陰性再次單用該藥后ALT升高，但低于ULN再次單用該藥后ALP（或TBIL）升高，但低于ULN-2 未做或無法判斷其他情況其他

13、情況0總分意義判定： 8，高度可能。68，很可能。35，可能。12，不太可能。0，可排除。在我國也應特別注意排除急性戊型肝炎，也應注意排除IgG4膽管炎和新近已更名為原發性膽汁性膽管炎（PBC）*修改自Danan G, et al. J Clin Epidemiol, 1993, 46:1323-1330和 八、鑒別診斷及注意點（一）藥物誘導的自身免疫性肝病 1、在AIH基礎上出現DILI 2、藥物誘導的AIH 3、伴有自身免疫特征的DILI（AI-DILI） AI-DILI居多，藥物損傷肝臟同時伴自身免疫性實驗室證據，多呈慢性，表現為AIH樣，急性發作也可致ALF 多數使用糖皮質激素1-6個

14、月可停治療，且不會導致病情復發，提示本質上是免疫介導的DILI，是其區別經典AIH最主要的特征藥物誘導性AIH，藥物暴露史可間隔較長，難以確定因果關系，停用糖皮質激素和/或免疫抑制劑后病情往往復發 （二）草藥和膳食補充劑（HDS）致肝損傷 冰島報道約16%，美國DLIN注冊登記中2011-2012年已增至20% 國內一些科室達50% 特別要重視吡咯雙烷生物堿如土三七引起的SOS 何首烏、白蘚皮，治療骨質增生和類風濕性關節炎的中藥或中成藥引起的肝損也屢見不鮮國際嚴重不良反應協會（iSAEC）2011發布標準化命名的國際共識DILI臨床生化指標將ALT閾值提高到5倍ULN以上似可將不重要的自限性藥

15、物相關事件和NASH等排除 因小幅度升高可能是脂肪肝或生理因素或藥物誘導的適應性反應 低水平閾值會導致不必要檢查和不恰當停藥 iSAEC定義藥物性肝損傷的臨床生化學標準（符合以下任何一條）ALT水平5倍ULNALP水平2倍ULN，尤為伴有5核苷酸酶或GGT升高，但無骨病者ALT水平3倍ULN，同時總膽紅素2倍ULN Clin. Pharmacol. Ther. 2011, 89(6):806-815 （三）關于DILI診斷ALT閾值圖2 藥物性肝損傷（DILI）診斷流程圖BCS：巴德-基亞里綜合征；IPH：特發性門脈高壓征；NRH：結節性再生性增生；PH：紫癜性肝病；SOS/VOD：肝竇阻塞綜

16、合征/肝小靜脈閉塞病。*R（ALT實測值/ULN）/（ALP實測值/ULN）血清ALT、ALP及TBil等指標升高性別、年齡用藥史：種類、劑量、療程、起止日期、以往肝毒性信息、再用藥反應既往病史、飲酒史、疫區旅游史癥狀特點、體檢所見實驗室檢查，B超、CT及MRI等輔助檢查結果肝細胞損傷型必要時肝活檢詳細采集腹水、靜脈曲張等門脈高壓表現混合型膽汁淤積型肝血管損傷型和/或病毒性肝病：HAV、HEV、HBV、HCV、CMV、EBV感染等酒精性肝病：飲酒量、頻率、年數，AST/ALT比值、GGT等非酒精性脂肪性肝病：BMI、腹部B超、血脂測定等自身免疫性肝病：ANA、AMA、SMA、-球蛋白、IgG4

17、等膽汁淤積性疾病：腹部超聲、CT、MRI、MRCP、ERCP等遺傳代謝性肝病：血漿銅藍蛋白、1-抗胰蛋白酶等計算R值*鑒別診斷感染：肝臟局部感染、全身性感染（膿毒癥）等血管閉塞性疾病：各種非藥物性因素引起的血栓或靜脈炎，腫瘤等靜脈外病變的壓迫或侵襲等血流動力學異常：心功能不全、低血壓、休克RUCAM評分R5R22R5SOS/VOD? PH? BCS? IPH? NRH?藥物性肝損傷？九、診斷流程十、DILI嚴重程度分級0級：無肝損傷 患者對暴露藥物耐受，無肝毒性反應1級：輕度肝損傷 血清ALT和/或ALP呈可恢復性升高，TBil2.5 ULN （2.5 mg/dL），INR1.5；多數患者可適

18、應，或可有乏力、虛弱、 惡心、厭食、右上腹痛、黃疸、瘙癢、皮疹或體質量減輕等癥狀2級：中度肝損傷 血清ALT和/或ALP升高，TBil2.5 ULN，或雖無TBil 升高但INR1.5，上述癥狀可有加重3級：重度肝損傷 血清ALT和/或ALP升高，TBil5 ULN（5 mg/dL） 伴或不伴INR1.5；癥狀加重，需住院治療，或住院時間延長4級：急性肝衰竭 血清ALT和/或ALP升高，TBil10 ULN（10 mg/dL） 或每日上升1.0 mg/dL，INR2.0或PTA40%，可同時出現 腹水/肝性腦病；或與DILI相關的其他器官功能衰竭5級：致命 因DILI死亡，或需接受肝移植才能存

19、活十一、DILI的規范診斷格式 完整的DILI診斷應包括病因、臨床類型、病程、RUCAM評分結果及嚴重程度分級 診斷舉例：（1）藥物性肝損傷，肝細胞損傷型，急性，RUCAM 9分（極可能），嚴重程度3級（2）藥物性肝損傷，膽汁淤積型，慢性，RUCAM 7分（很可能），嚴重程度2級 十二、治療（一）基本治療原則（1）及時停用肝損藥物，盡量避免再次使用可疑或同類藥物（2）權衡停藥致原發病進展和繼續用藥致肝損傷加重的風險（3）根據DILI的臨床類型選用適當的抗炎保肝和利膽藥物（4）ALF/SALF等重癥患者必要時可考慮緊急肝移植 輕度DILI在停藥后多可于短期內迅速康復。重度患者，除停用肝損傷藥物外

20、應臥床休息，補充液體和能量，給予合理的對癥支持治療，并適當應用具有解毒和抗炎保肝作用的藥物（二）基本停藥原則2013美國FDA制定藥物臨床試驗的停藥原則（1）ALT 或AST 8ULN （2）ALT 或 AST 5 ULN持續2周（3）ALT 或 AST 3 ULN并且 (TBL2 ULN或INR 1.5)（4）ALT 或 AST 3 ULN并伴隨逐漸加重的疲勞、惡心、嘔吐右上腹痛或壓痛、發熱、皮疹和/或嗜酸性粒細胞增多（5%） FDA 2013 指南 （三）急性重型（3-4級） 可選用N-乙酰半胱氨酸（ NAC） 2004年被FDA批準用于治療APAP引起的ALF AASLD的ALF指南中，

21、推薦用于毒蕈及DILI引起ALF 美國ALF研究小組歷時8年前瞻性對照研究顯示，173例非APAP引起ALF，NAC可提高早期無肝移植生存率 2014ACG的IDILI診斷和處理臨床指南也推薦NAC 視病50-150 mg/kg/d給藥 重癥患者如出現肝性腦病和凝血功障礙應考慮肝移植 J Hepatol, 2012, 57 Hepatology, 2012，55 （四）輕-中型 1 糖皮質激素尚缺乏隨機對照研究（RCT） 應限定用于超敏或自身免疫現象強烈的免疫機制介導的DILI，停藥后生化指標改善不明顯或繼續惡化者 凡擬應用糖皮質激素治療，應十分謹慎充分權衡治療收益和可能的不良反應 異甘草酸鎂

22、在注冊的RCT研究中可較好地降低急性DILI患者ALT水平，我國CFDA最近批準其增加急性DILI的適應征，可用于治療ALT明顯升高的肝細胞型或混合型DILI （四）輕-中型 2 以下藥物均缺乏嚴格的隨機對照研究數據支持 輕-中度肝細胞損傷型和混合型DILI 炎癥較重者可試用雙環醇和甘草酸制劑 炎癥相對較輕者，可試用水飛薊素 膽汁淤積型DILI，可選用熊去氧膽酸（UDCA） 美國DILIN正開展UDCA治療DILI的臨床驗證，小樣本研究表明對約2/3的膽汁淤積型DILI患者有良好效果 有報道腺苷蛋氨酸（SAMe）治療膽汁淤積型有一定效 這些藥物的確切療效有待前瞻性RCT加以證實 十三、DILI

23、的耐受性、適應性和易感性耐受 是指藥物治療期間未出現肝損傷的生化學證據適應 治療期間出現肝損傷生化學證據，但繼續用藥后恢復正常易感 藥物治療過程中甚至停藥后出現DILI，且不能呈現適應性緩解 美，弗吉尼亞威廉斯堡東部州立醫院肺結核暴發，201例OT陽性預防性服用異煙肼，107陰性不用藥；每月收集血清標本凍，1年后治療完畢統一檢測：3例ALT升高達1530 ULN，伴TBILI升高大于3 mg/dl。但均恢復到基線水平，提示對異煙肼產生適應性而耐受 Chest，1975;68:181-190.在他克林等的一些藥物臨床研究中，也發現存在這種不同反應 Hepat Mon,2013, 13：901. Hepatology,2010, 52(4):1390-1400. 抗結核藥物肝損 對氨基水楊酸（PAS）：0.3%-5.0%，平均約1% 異煙肼：黃疸 0.5%4%，平均1%，ALT升高 10%20% 利福平：通常毒性低，合用異煙肼 5%-25% 吡嗪酰胺方案：明顯增高，加拿大：吡嗪酰胺為1.48/100人/月 而異煙肼/利福平分別為0.49/0.43，50mg/kg可致ALF 因此有推薦20-25mg/kg 美國CDC和胸科協會不推薦利福平和吡嗪酰胺作為潛伏感染的常規治療9個月的異煙肼