1、工藝用水的設計驗證運行和維護第1頁，共30頁，2022年，5月20日，4點39分，星期三一、概 述1、制藥工藝用水的定義2、純化水與注射用水的區別3、GMP對工藝用水系統的要求2第2頁，共30頁，2022年，5月20日，4點39分，星期三1、制藥工藝用水的定義（2005年版中國藥典）工藝用水：藥品生產工藝中使用的水，包括：飲用水：符合生活飲用水標準國家GB5749-85。純化水：為蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜的 方法制得的供藥用的水，不含任何附加劑。注射用水： 為純化水經蒸餾所得的水。無菌注射用水：為注射用水照注射劑生產工藝制備所得。3第3頁，共30頁，2022年，5月20日，4點3

2、9分，星期三2、注射用水與純化水的主要區別 /注射用水純化水制備途徑不同上述上述內毒數要求不同0.25Eu./ml/微生物限度10個/100ml100個/ml使用范圍見驗證指南4第4頁，共30頁，2022年，5月20日，4點39分，星期三3、GMP對工藝用水系統的要求（1）GMP 第三十四條純化水、注射用水的制備、儲存和分配應能防止微生物的滋生和污染；儲罐和輸送管道所用材料應無毒、耐腐蝕；管道的設計和安裝應避免死角、盲管；儲罐和管道要規定清洗、滅菌周期；注射用水儲罐的通氣口應安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器。注射用水的儲存可采用80oC以上保溫、65oC以上保溫循環或4oC以下存放。 接下頁5第

3、5頁，共30頁，2022年，5月20日，4點39分，星期三3、GMP對工藝用水系統的要求（2）GMP第七十一條根據產品工藝規程選用工藝用水工藝用水應符合質量標準，并定期檢驗，檢驗有記錄應根據驗證結果，規定檢驗周期接下頁6第6頁，共30頁，2022年，5月20日，4點39分，星期三3、GMP對工藝用水系統的要求（3）GMP附錄一，第5條水處理及其配套系統的設計、安裝和維護應能確保供水達到設定的質量標準。GMP附錄一，第4條 藥品生產過程的驗證必須包括工藝用水系統7第7頁，共30頁，2022年，5月20日，4點39分，星期三二、工藝用水（純化水、注射用水）的設計要求1、水質與水的凈化技術與工藝流程

4、。2、純化水/注射用水制備的設計要求。3、純化水/注射用水系統的設計要求8第8頁，共30頁，2022年，5月20日，4點39分，星期三1、水質與水的凈化 水中的雜質包括： 1）電解質 2）溶解氣體水中的溶解氣體包括CO2, CO, H2s, Cl2, O2, CH4, N2等 3）有機物 如有機酸，有機金屬化合物，在水中常以陰性或中性狀態存在，分子量大；通常用總有機碳（TOC）和化學耗氧量度（COD）來反映這類物質在水中的相對含量。 4）懸浮顆粒物 如泥沙，塵埃，微生物，膠化顆粒，有機物 5）微生物 包括細菌，浮游生物，藻類，病毒，熱原9第9頁，共30頁，2022年，5月20日，4點39分，星

5、期三前處理、脫鹽、后處理1.2 水的凈化技術 （一） 純化水的制備以原水（飲用水）為原料，經逐級提純水質，經適當的貯存和分配使用水點出水，符合藥典純化水的要求； 純化水制備系統 + 貯存分配系統貯罐，分配，滅菌+10第10頁，共30頁，2022年，5月20日，4點39分，星期三1.2 水的凈化技術脫鹽技術 視含鹽量用電滲析、離子交換、反滲透技術除鹽，或三者的不同組合。反滲透除脫鹽外，還能去除大部分微生物、膠體。11第11頁，共30頁，2022年，5月20日，4點39分，星期三1.2水的凈化技術后處理技術紫外殺菌，臭氧殺菌，微孔過濾12第12頁，共30頁，2022年，5月20日，4點39分，星期

6、三1.2 制 備 工 藝飲用水原水泵石英砂過濾器活性碳過濾器5um保安過濾一級RO二級RO高壓泵中間水箱純化水箱紫外殺菌除菌過濾使用點1使用點2使用點3絮凝劑阻詬劑13第13頁，共30頁，2022年，5月20日，4點39分，星期三1.2 水的凈化技術（二） 注射用水的制備以純化水為原料經蒸餾等方法獲得，經適當的貯存和分配使用水點出水，符合藥典注射用水的要求； 注射用水內螺旋多效蒸餾水機純化水蒸餾+注射用水的貯存、分配滅菌系統14第14頁，共30頁，2022年，5月20日，4點39分，星期三2.純化水/注射用水制備的設計要求。2.1 一般原則 以水源水質特性及用水要求為依據 應考慮源水一年甚至數

7、年的水質數據 選用適當的，經濟的技術手段，并非運用上述所有處理技術15第15頁，共30頁，2022年，5月20日，4點39分，星期三2.2 預處理設計要求 （一）預處理設備可據水質情況配備水源中懸浮物含量較高需設置砂濾（多介質）水源中硬度高，需增加軟化工序水源中有機物含量較高，需增加凝聚，活性炭吸附水源中氯離子較高，為防止對后工序離子交換，反滲透的影響，需加氧化還原處理（通常加NaHSO3）水源中CO2含量高時，需采用脫氣裝置水源中細菌較多，需采用加氯或臭氧，或紫外滅菌16第16頁，共30頁，2022年，5月20日，4點39分，星期三2.2 預處理設計要求（二） 選用多介質過濾器和軟化器，則要

8、求有反洗或再生功能，食鹽的裝卸方便，鹽水配制、貯存、輸送須防腐。 選用活性碳過濾器，要求有反洗，消毒功能。 17第17頁，共30頁，2022年，5月20日，4點39分，星期三2.3 脫鹽過程及其后處理設計要求1去離子器，應在線再生；酸、堿的裝卸、貯存、輸送所需罐、泵、管材、閥門、計量儀表須防腐； 若采用反滲透裝置，其進口處須裝保安過濾器材或是3； 通過混床的直接入純水罐前，應設微孔過濾器，以防細小樹脂流入，過濾器應配有壓差表； 循環管線應設電導儀（手動自動記錄）； 18第18頁，共30頁，2022年，5月20日，4點39分，星期三2.3 脫鹽過程及其后處理設計要求2紫外燈滅菌的光強隨時間衰減，

9、應有光強度檢測或時間記錄儀，以便定期清洗或更換紫外燈管 ；陰、陽混床及反滲透裝置，EDI，應設有定期反洗裝置前處理階段管材選用B工程塑料等耐壓，應耐腐蝕材料，在反滲透高壓泵后，應選用不銹鋼材19第19頁，共30頁，2022年，5月20日，4點39分，星期三2.4 注射用水系統設計要求 蒸餾水機的設計要求A.材質：316L不銹鋼材料，拋光并鈍化處理 B.焊接 C.控制 D.冷凝器 E.排氣 20第20頁，共30頁，2022年，5月20日，4點39分，星期三3. 純化水/注射用水貯存及分配系統設計3.1 純水/注射用水貯存及分配系統設計的重要原則盡量使用新鮮制備的水:貯罐與用水量相匹配流水不腐：保

10、持循環儲管和運輸管道無死角和盲管：無盲管3D規則無球閥無玻璃液位計管壁光滑-貯罐/管道宜用不銹鋼材，最好用316L。一個輸送泵進入儲罐的空氣經過過濾：貯罐須安裝0.2疏水性呼吸器設有消毒/滅菌裝置：貯罐/管道須有滅菌、消毒接口，若采用蒸汽滅菌，應設置足夠的疏水器21第21頁，共30頁，2022年，5月20日，4點39分，星期三3.2注射用水的貯存，分配系統的設計要求1 A、316L不銹鋼制作，內壁電拋光并鈍化處理。 B、貯水罐安裝0.2 疏水性的過濾器并可加熱消毒。 C、采用蒸汽消毒時，設有足夠蒸汽接口和疏水器相應的濕度、壓力表；疏水器的選型要適應壓力和凝水流量。 D、應設加熱夾套。呼吸器應有

11、防止產生或消除冷凝水的措施。 E、貯罐內維持一定的壓力，并設有安全排放閥，必要時，可有隋性氣體維持正壓，以預防輸送泵吸口發生氣蝕。 F、輸送泵耐受高溫，并選擇機械密封，為保持管路穩定的壓力，泵的性能曲線中揚程隨流量變化應較小。電機功率應足夠大。 G、泵的潤滑劑采用水本身。 H、 管路采用熱熔或氬弧焊接連接，或者采用衛生夾水分段連接。22第22頁，共30頁，2022年，5月20日，4點39分，星期三3.2注射用水的貯存、分配系統的設計要求 I、管路上有一定的傾斜度，便于排放存水。要避免軟管連接的結水問題。 J、管路采用循環布置，回水流入貯存罐，回水應裝用壓力調節閥和流量顯示器。 K、使用點裝閥門

12、處的死角長度不應大于支管內徑的3倍。 L、管線上主管、支管上的閥門宜采用不銹鋼隔膜材料應耐受高溫消毒，常 為聚丙氟乙烯材質。 M、貯存、分配系統應配備壓力，溫度、流量、電導等儀器表，必要的控制 調節器。 N、用蒸汽消毒時，保證最冷點消毒溫度在121oC以上。 P、整個系統設置必要的取樣閥，取樣閥應避免死角，耐受滅菌操作。23第23頁，共30頁，2022年，5月20日，4點39分，星期三3.3、滅菌方法通常有下列滅菌方法1）熱力消毒-巴氏消毒，800C保溫循環，1小時以上 純化水系統采用2）熱力滅菌-1210C以上，30分鐘以上， 注射用水貯存分配系統采用3）化學消毒，如雙氧水，甲醛，次氯酸鈉，

13、多用于前處理階段4） 臭氧消毒5）紫外線消毒 熱力滅菌時，要求系統的各個角落均要達到蒸汽的設定溫度并保持一定時間，若疏水器造用不當，冷凝水不能排出，管網中出現多處冷點，該處不能有效滅菌，系統運轉后，可能污染整個系統或使滅菌周期縮短。 活性炭可采用巴氏消毒24第24頁，共30頁，2022年，5月20日，4點39分，星期三4、純化水、注射用水系統的驗證 1 、系統安裝確認 1.1 文件準備-流程圖、設計參數、調試記錄、儀表鑒定記錄、操作SOP 1.2 裝置確認-對照圖紙、規范檢查裝置及水電汽氣、儀表等安裝、連接情況 1.3 管道確認-焊接質量、清洗（純化水、堿液、沖洗）、鈍化、消毒 1.4 儀器儀

14、表確認-準確度、靈敏度 2、 系統運行確認 2.1 檢查設備運行-按設備逐個檢查 2.2 操作參數檢測-按設計和操作手冊檢測 2.3 檢查管路管件-管道、閥門、密封圈25第25頁，共30頁，2022年，5月20日，4點39分，星期三純化水、注射用水系統的驗證3、 系統驗證 驗證時間-一周（5天或7天）為一周期，連續3次 取樣頻率-儲水罐、總送回水口天天取，各使用點一 周期1次，連續3次 合格標準-按藥典4 、系統監控 取樣點水質不合格應重新取樣驗證 驗證合格后，應持續監測1年。儲罐、總管、使用點每周1次， 最遠點每天1次 系統改建、長期停產后要重驗證 考察在全年四季源水水質波動及全年操作條件下

15、系統具有可靠性和一致性。 三個階段共計一年時間。26第26頁，共30頁，2022年，5月20日，4點39分，星期三5、純化水、注射用水系統的日常維護部位維護項目維護周期1、原水箱罐內清洗一次/季2、機械過濾器正洗 反洗P0.08MPa或SDI 43、活性碳過濾器清洗 P0.08MPa 或每3天4、活性碳過濾器余氯 0.05 mg/L 5、活性炭消毒 更換消毒/3月 更換/年 定期補充6、RO膜2檸檬酸清洗P0.4MPa 或每半年7、RO膜消毒劑浸泡 停產期8、純化水罐、管道清洗 消毒 一次/每月9、紫外燈管 定時更換 進口7000h 國產2000h10、注射用水罐、管道 清洗 滅菌 一次/每周

16、11、除菌過濾器在線消毒滅菌 更換 每月檢測 每年更換12、呼吸器在線消毒滅菌 更換每兩月檢測 每年更換27第27頁，共30頁，2022年，5月20日，4點39分，星期三純化水、注射用水系統的日常檢查部位檢查項目檢查周期1、飲用水防疫站全檢至少一次/每年2、機械過濾器P SDI 一次/2h3、活性碳過濾器P 一次/2h4、活性碳過濾器余氯 一次/2h5、RO膜P 電導率 流量 一次/2h6、紫外燈管計時器時間 二次/每天7、純化水電導率 酸堿度 氨 氯化物 一次/2h8、純化水 全檢 每周9、注射用水 電導率 PH 氨 氯化物 一次/2h10、注射用水 全檢 每周11、注射用水溫度 儲灌 回水溫度 一次/2h28第28頁，共30頁，2022年，5月20日，4點39分，星期三 疏水性呼吸器的積水問題1、呼吸器作用：向貯罐注水水時，空氣向外排出， 貯罐出水，外部空氣經呼吸器進入貯罐，使其不至于成真空狀態。2、疏水性材質: 聚四氟乙烯 3、過濾器底部結水的質量風險： 微生物的生長、 罐體吸扁、 冷凝水倒流4、采取的防止措施 a 濾器頂部不易直通上端，易改用彎頭 b 濾器底部加排液閥 c 在過濾器的外殼，加一柔性加熱隔熱套， 可以防止冷凝水的產生。 40 d b與c結合使用29第29頁，共30頁，2022年，5月20日，4點39分，