1、And Disease細胞信號轉導異常與疾病 Signal Transduction概述細胞信號轉導的根本過程*細胞信號轉導系統(tǒng)的調節(jié)*細胞信號轉導障礙與疾病細胞外信號發(fā)放異常與疾病受體異常與疾病*受體后信號轉導異常與疾病G蛋白異常*多個環(huán)節(jié)細胞信號轉導障礙與疾病*細胞信號轉導調控與疾病防治 一、細胞信號轉導系統(tǒng)概述 當今生命科學研究中的一個中心問題是關于細胞代謝、生長、發(fā)育、適應、防御和凋亡等的調節(jié)機制，以及調控異常與疾病，特別是與一些重大疾病如：腫瘤、心血管病、糖尿病及老年性癡呆的關聯(lián)。這些問題與生物信號分子所攜帶的信息在細胞內的傳遞有關。闡明重大疾病發(fā)生發(fā)展機制 認識生命過程揭示生命本質

2、細胞代謝生長發(fā)育防御適應細胞凋亡細胞信號轉導研究的 兩大主要任務 腫瘤 心血管病 糖尿病 老年癡呆細胞信號轉導： 細胞通過位于胞膜或胞內的受體感受胞外信息分子的刺激，經復雜的細胞內信號轉導系統(tǒng)的轉換而影響其生物學功能，這一過程稱為細胞信號轉導(cellular signal transduction)。 這是細胞對外界刺激做出應答反響的根本生物學方式。 細胞中存在的這個能調節(jié)細胞代謝、功能、增殖分化、凋亡和應激反響的信號轉導系統(tǒng)，由三局部組成： 1.能接收信號的特定的受體 2.受體后的信號轉導通路 3.作用終端 不同的信號轉導通路間具有相互聯(lián)系和作用(cross talk)，形成復雜的網絡。動

3、態(tài)性非線性Cell Signaling NetG蛋白 效應器細胞外細胞膜細胞內蛋白激酶 酪氨酸 受體 胞間信號 外界環(huán)境刺激Ca2+Ca2+調節(jié)蛋白CaMPKCa2+ CaM酶蛋白磷酸化修飾CaM結合蛋白細胞反應PKCa2+cAMPPKAI P3DGPKC第一信使第二信使膜上信號轉換系統(tǒng)主要胞內信號通路（孫大業(yè) 1993）IP3：三磷酸肌醇 ，DG：二酰甘油， PKA：依賴cAMP的蛋白激酶， PKC：依賴Ca2+與磷脂的蛋白激酶， PKCa2+ ：依賴Ca2+的蛋白激酶，PKCa2+CaM：依賴Ca2+CaM的蛋白激酶，二、細胞信號轉導的根本過程 一信號的接受和轉導細胞信號分子：生物細胞所接

4、受的信號既可以使物理信號光、熱、電流，也可以是化學信號，但是在有機體間和細胞間的通訊中最廣泛的信號是化學信號。從產生和作用方式來看可分為內分泌激素、神經遞質、局部化學介導因子和氣體分子等。受體： 典型的細胞信號轉導過程是由受體接受信號，并啟動細胞內信號轉導通路的過程。細胞受體分為兩種：膜受體：GPCR家族，RTK(TPK)家族，細胞因子受體超家族，PTSK型受體(TGFR)家族，死 亡因子受體家族(TNFR/Fas)，離子通道型受體以及粘附分子(鈣粘素/整合素)等。書圖7-1效應蛋白催化區(qū)GTPGDPG-蛋白偶聯(lián)的受體系統(tǒng)GsGiGoGq/11G12/13G-蛋白亞單位分類：圖-1 不同受體的

5、結構及介導的細胞信號轉導細胞膜具有酶活性的受體催化活性：酪氨酸蛋白激酶型受體絲/蘇氨酸蛋白激酶型受體酪氨酸蛋白磷酸酶型受體鳥氨酸環(huán)化酶型受體受亞單位調節(jié)的效應蛋白： 激活AC，開放Ca2+通道 抑制AC，開放K+通道 關閉Ca2+通道 激活PLC 促進Na+/ H +交換蛋白的作用離子通道型受體 nAch R，Glu RGly R，5HT R GABA R轉錄調節(jié)甾體類維甲酸甲狀腺激素細胞核核受體配體 類固醇激素/甲狀腺素受體家族 細胞信號轉導過程是 由細胞內一系列信號轉導 蛋白的構象、活性或功能 變化來實現(xiàn)的。核受體: 信號轉導蛋白通常具有活性和非活性兩種形式，控制其活性的方式有：1.通過配

6、體調節(jié)：如細胞外信號與受體結合的激活、細胞內信使分子激活胞內受體和蛋白激酶。2.通過G蛋白調節(jié)： G蛋白是能結合GTP/ GDP，并具有內在GTPase活性的蛋白。結合激活后能轉導信號。3.通過可逆磷酸化調節(jié)：信號傳遞是通過磷酸化的級聯(lián)反響來進行,如MAPK家族C-MycSAP-1E1K-1C-junATF-2MaxRasMEK1/2RafERKsDifferentiation，proliferation，death，expression of cytokine Growth factorstressLPS,hypertonicityPAKTAK/ASK/MLKMKK3/6P38sGCK/NI

7、KMEKK1/2/3/4MEK4/7JNKsMAPKKKKMAPKKKMAPKKMAPKSPAKs二信號對靶蛋白的調節(jié) 信號 傳到終端作用于靶分子 生物效應；信號轉導通路對靶蛋白調節(jié)最重要的方式是： 可逆性的磷酸化調節(jié)三膜受體介導的信號轉導通路舉例 以G蛋白耦聯(lián)受體GPCP為例: G 蛋白介導的細胞信號轉導途徑 G蛋白GTP-binding protein是指可與鳥嘌吟核苷酸可逆性結合的蛋白質家族。它是G蛋白偶聯(lián)受體與效應蛋白間的信號轉換器分子開關，可分為兩類： 由、 和 亞單位組成的異三聚體，在膜受體與效應器之間的信號轉導中起中介作用； 小分子G蛋白21-28KD,只具有G蛋白亞基的功能，在

8、細胞內進行信號轉導。7次跨膜的G蛋白偶聯(lián)受體 (G Protein coupling receptors，GPCRs) 是目前發(fā)現(xiàn)的最大的受體超家族，有150種以上，它們在結構上的共同特征是由單一肽鏈7次穿越膜所構成。 配體信號分子* G 激活 G-GDP ATP 三聚體 受體 G G-GTP cAMP 產生 GTP G 直接 應答 G 終止 改變功能 GDP 反響 圖-2 G蛋白的激活與作用G-protein Coupled Receptors (GPCR) G-蛋白偶聯(lián)的受體系統(tǒng)有三條信號轉導途徑： 1. 腺苷酸環(huán)化酶途徑 2. IP3 、 Ca2+-鈣調蛋白激酶途徑 3. DG-蛋白激酶

9、C途徑 PKA： 蛋白激酶A(protein kinase A) PKC： 蛋白激酶C(Protein kinase C ) CRE： DNA調控區(qū)的cAMP反響元件(cAMP response element) CREB：CRE結合蛋白(cAMP response element binding protein) PLC：磷脂酶C 亞型(Phospholipase C) PIP2 ：磷脂酰肌醇二磷酸 IP3 ： 三磷酸肌醇(1，4，5-inositol triphosphate) DG： 甘油二酯(1，2diacylglyceroI)靶蛋白 靶基因 PKC 靶蛋白磷酸化 轉錄 磷酸化 圖-3

10、 G蛋白介導的細胞信號轉導途徑腺苷酸環(huán)化酶 PLC cAMP PI P2 IP3 內皮素受體A、 1受體 PKA DAG Ca2+釋放 -受體胰高血糖素RA、 2 、 M受體 Gs Gi Gq+入C核 +CREBCRE三、細胞信號轉導系統(tǒng)的調節(jié)1、受體數(shù)量的調節(jié)受體的細胞內化/內吞再循環(huán)2、受體親和力的調節(jié) ( RP&RdP重要 ) 受體下調(down regulation)或減敏(desensitization)： 前者指受體數(shù)量減少，后者指靶細胞對配體刺激的反響性減弱或消失。 受體上調(up regulation)或增敏(hypersensitivity)： 是指受體數(shù)量增多或使靶細胞對配

11、體的刺激反響過度。四、細胞信號轉導障礙與疾病 細胞內的信號轉導系統(tǒng)是個十分復雜的網絡，在每個層次上都受到嚴密的控制，同時它們又控制著細胞內幾乎所有的生命活動。 信號轉導鏈中某一成分或某些成分的缺失、減少或結構異常，可使信號轉導過程減弱或中斷，從而影響到與這種信號轉導相關的細胞代謝和功能，因此會導致相應的疾病。 疾病時的細胞信號轉導異常可涉及受體/胞內信號轉導分子/轉錄因子等多個環(huán)節(jié)。 引起信號轉導異常的常見原因有： 生物，理化，遺傳，免疫，機體內環(huán)境紊亂等因素。信號轉導的異常亦可分為原發(fā)和繼發(fā)如基因突變的遺傳病和高血壓引起的心肌肥厚。一細胞外信號發(fā)放異常與疾病 1、體內神經/體液因子發(fā)放異常(

12、或)配體產生或拮抗因素不能充分激活相應信號轉導通路可影響細胞功能： 如胰島素或抗體：糖尿病；GH:侏儒配體產生使受體和信號轉導通路過度激活也能導致細胞功能和代謝的紊亂： 如甲狀腺素：甲亢；腦內興奮性神經遞質谷氨酸/天冬氨酸：可造成神經興奮性毒性 2、病理性或者損傷性信號 一些信號對細胞具有損傷作用，它們又被稱為應激原，可導致細胞應激反響。包括： 1病原體及其產物的刺激 如各種炎癥時，LPS能夠與Toll樣受體結合激活NF-B/MAPK等級聯(lián)反響。 2導致細胞損傷的理化刺激 細胞能通過不同方式識別或感受DNA的損傷性刺激射線/活性氧/化學誘變劑等或非損傷性刺激切應力/創(chuàng)傷/滲透壓改變/缺氧等,誘

13、發(fā)細胞內信號轉導， 產生細胞應激反響。 受體病：因受體的數(shù)量、結構或調節(jié)功能變化，使之不能介導配體在靶細胞中應有的效應所引起的疾病稱為受體病或受體異常癥。 受體異常可以表現(xiàn)為： 受體下調 / 減敏 受體上調 / 增敏 二受體異常與疾病 局部受體信號轉導障礙相關性疾病 分 類 累及的受體 主要臨床特征1. 遺傳性受體病 膜受體異常 家族性高膽固醇血癥 LDL受體 血漿LDL升高，動脈粥樣硬化 家族性腎性尿崩癥 ADH V2型受體 男性發(fā)病，多尿、口渴和多飲 視網膜色素變性 視紫質 進行性視力減退 遺傳性色盲 視錐細胞視蛋白 色覺異常 嚴重聯(lián)合免疫缺陷癥 IL-2受體 鏈 T細胞減少或缺失，反復感

14、染 II型糖尿病 胰島素受體 高血糖，血漿胰島素正常或升高 核受體異常 佝僂病性骨損害，禿發(fā)； VitD抵抗性佝僂病 VitD受體 繼發(fā)性甲狀旁腺素增高 雄激素抵抗綜合征 雄激素受體 不育癥，睪丸女性化 甲狀腺素抵抗綜合征 甲狀腺素受體 甲狀腺功能減退，生長緩慢 雌激素抵抗綜合征 雌激素受體 骨質疏松，不孕癥 糖皮質激素抵抗綜合征 糖皮質激素受體 多毛癥，性早熟，低腎素性高血壓 分 類 累及的受體 主要臨床特征2. 自身免疫性受體病 重癥肌無力 Ach受體 活動后肌無力 自身免疫性甲狀腺病 刺激性TSH受體 甲亢和甲狀腺腫大 抑制性TSH受體 甲狀腺功能減退 II型糖尿病 胰島素受體 高血糖，

15、血漿胰島素N或 艾迪生病 ACTH受體 色素沉著，乏力，血壓低 3. 繼發(fā)性受體異常 心力衰竭 腎上腺素能受體 心肌收縮力降低 帕金森病 多巴胺受體 肌張力增高或強直僵硬 肥胖 胰島素受體 血糖升高 腫瘤 生長因子受體 細胞過度增殖 1. 遺傳性受體病 由于編碼受體的基因突變使受體缺失、減少或結構異常而引起的疾病。 1家族性高膽固醇血癥：1970s報道的首例受體病 (familial hypercholesterolemia，F(xiàn)H) FH是由于基因突變引起的LDL受體缺陷癥，為常染色體顯性遺傳，易伴發(fā)冠心病、動脈粥樣硬化等癥。按LDL受體突變的類型及分子機制可分為： LDL受體突變的類型及分子

16、機制 (1) 受體合成障礙占50以上 (2) 受體轉運障礙(3) 受體與配體結合障礙 (4) 受體內吞缺陷5受體再循環(huán)障礙 家族性高膽固醇血癥患者，13歲的女孩60歲的心臟，身上長滿“黃色瘤”，動脈硬化、冠心病，2005年死于心衰。 2家族性腎性尿崩癥 ： 腎小管對ADH反響性降低引起者為腎性尿崩癥ADH抵抗征，可由下述引起： 遺傳性ADH受體及受體后信息傳遞異常； 繼發(fā)性腎及腎外疾病。 編碼人ADH受體的基因位于x染色體，故家族性腎性尿崩癥系性連鎖遺傳，患者多為男性，1歲以內發(fā)病，具有口渴、多飲、多尿等尿崩癥的臨床特征，但血中ADH正常，女性攜帶者一般無病癥。 發(fā)病機制是由于基因突變使ADH

17、受體合成減 少(V2R)或受體胞外環(huán)結構異常。(AQP2 )AQP2 3甲狀腺素抵抗綜合征： 激素抵抗綜合征(hormone resistance syndrome)： 因靶細胞對激素反響性降低或喪失而引起的一系列病理變化稱為。臨床表現(xiàn)以相應激素的作用減弱為特征，但循環(huán)血中該激素水平升高。 人類有和兩型甲狀腺素受體，分別由獨立基因編碼。基因突變后的型甲狀腺素受體不能與T3結合，致使患者甲狀腺功能減退，甚至影響生長發(fā)育，血中T3和T4。其臨床表現(xiàn)取決于突變受體的數(shù)量，可從輕微的甲狀腺素缺乏到嚴重的甲低功。 2. 自身免疫性受體病 因體內產生抗受體的自身抗體而引起的疾病，可因刺激性抗體引起細胞對配

18、體的反響性增強，或因阻斷性抗體干擾配體與受體的結合，導致細胞的反響性降低。 1重癥肌無力： 重癥肌無力是一種神經肌肉間傳遞功能障礙的自身免疫病，主要特征為受累橫紋肌稍行活動后即迅速疲乏無力。輕者僅累及眼肌，重者可涉及全身肌肉，甚至因呼吸肌受累而危及生命。眼肌型重癥肌無力患者 輕癥患者受累橫紋肌稍行活動后即疲乏無力，休息后恢復。 發(fā)病機制為患者的胸腺上皮細胞及淋巴細胞內含有一種與n-Ach受體結構類似物，其可能作為自身抗原而引起胸腺產生抗n-Ach受體的抗體。 在實驗性重癥肌無力動物或臨床重癥肌無力患者的血清中可檢測到抗n-Ach受體的抗體，其含量與疾病的嚴重程度呈平行關系。 2自身免疫性甲狀腺

19、病 多種甲狀腺自身抗體均可引起自身免疫性甲狀腺病，根據自身抗體的性質不同，患者的臨床表現(xiàn)各異。促甲狀腺激素TSH受體的抗體分為兩種： 刺激性TSH抗體：其與TSH受體結合后能模擬TSH作用，通過激活G蛋白，促進甲狀腺素分泌，引起甲狀腺功能亢進和甲狀腺腫大。在Graves病(彌漫性甲狀腺腫)患者血中可檢出，在胞外區(qū)與TSH受體30-35位aa殘基結合。 阻斷性TSH抗體：“占坑性抗體，可存在于橋本病(慢性淋巴細胞性甲狀腺炎)和特發(fā)性粘液性水腫患者血中，造成甲低功與受體295-302和385-395位氨基酸殘基結合。 這種受體結合部位的不同為解釋Graves病和橋本病臨床特征的差異提供了分子根底。

20、橋本氏甲狀腺炎甲狀腺萎縮（大體） Graves病 3. 繼發(fā)性受體異常 在許多疾病過程中，可因各種信號分子(配體)的含量、pH、磷脂膜環(huán)境及細胞合成與分解蛋白質的能力等變化引起受體數(shù)量及親和力的繼發(fā)性改變。 損傷性變化: 如膜磷脂降解引起受體功能降低； 代償性調節(jié): 如配體含量增高引起的受體減敏等， 以 減輕配體對細胞的過度刺激。 例如，腎上腺素能受體及其細胞內信號轉導是介導正常及心力衰竭時心功能調控的重要途徑。 正常時：心肌細胞有1、1、2等受體，其中1受體占70%-80%，是調節(jié)心功能主要亞型。 心衰時： 受體下調，尤其1受體50% ， 2受體對配體敏感性下降，對異丙腎反響。 受體減敏是對

21、過量兒茶酚胺刺激的代償反響，可抑制心肌收縮力，減輕心肌損傷，但也是促進心力衰竭開展的原因之一。 此外，受體后信號轉導異常，如GiGs比例升高，亦在心功能障礙中起作用。 三受體后信號轉導異常與疾病 (G蛋白異常) 1. 霍亂Cholera 霍亂是G蛋白異常的典型疾病，是由霍亂弧菌引起的烈性腸道傳染病。 患者起病急驟，劇烈嘔吐、腹瀉，常有嚴重脫水、電解質紊亂和酸中毒，可因循環(huán)衰竭而死亡。霍亂弧菌通過分泌活性極強的外毒素-霍亂毒素干擾細胞內信號轉導過程。2007.7.9 廣州確診兩霍亂病例 霍亂弧菌(圖片來源：Janice Carr/CDC)A Vibrio cholerae bacterium 2

22、007.9 .2伊拉克北部地區(qū)暴發(fā)的霍亂已經致使8人喪生 Gs (Arg201核糖化) 腸細胞膜受體GM1神經節(jié)苷酯霍亂毒素 (A、B亞基)BA抑制GTP酶無法水解Gs-GTP (處于不可逆激活狀態(tài)) AC持續(xù)激活cAMP 100倍 持續(xù)作用腸液持續(xù)大量分泌 嚴重吐瀉及水電酸堿紊亂圖-11 霍亂毒素的作用機制GTPGDP 2. 肢端肥大癥和巨人癥 這是GH的過度分泌所致。如在GH的垂體腺瘤中，有30-40是由于編碼Gs的基因點突變，其特征是： 精氨酸201為半胱或組氨酸所取代，或 谷氨酰胺227為精氨酸或亮氨酸所取代。 這些突變抑制了GTP酶活性，使Gs處于持續(xù)激活狀態(tài)，AC cAMP GH，

23、 垂體腺瘤中，信號轉導障礙的關鍵環(huán)節(jié)：Gs過度激活導致的GH釋放激素和生長抑素對GH分泌的調節(jié)失衡。Gs孫明明（2.33米）巨人與記者(1.75米)合影肢端肥大癥患者表現(xiàn)肢端肥大癥患者X線表現(xiàn) 3. 假性甲狀旁腺功能減退癥(PHP) ： PHP是由于靶器官對PTH反響性降低而引起的遺傳性疾病。PHP可分為兩型： PHPlA型：其發(fā)病機制是由于編碼Gs等位基因的單個基因突變，患者Gs mRNA可比正常人降低50，導致PTH受體與AC之間信號轉導脫偶聯(lián)。 PHPlB型: 此型患者僅對PTH抵抗，Gs正常，也與PTH受體的遺傳學無關，具體發(fā)病機制不明。PHPlA型的Gs基因突變還可引起:其他與AC相

24、連的激素抵抗癥如TSH、LH和FSH 局部患者還伴有 Albright遺傳性 骨營養(yǎng)不良的表 現(xiàn)，如身材矮小、 短頸、圓臉和短 指畸形等。 四多個環(huán)節(jié)細胞信號轉導 異常與疾病 1. 非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM) 又稱II型糖尿病，患者除血糖升高外，血中胰島素含量可增高、正常或輕度降低，80患者伴有肥胖。胰島素受體前、受體和受體后異常是造成細胞對胰島素反響性降低的主要原因，其中與信號轉導障礙有關的是： 1胰島素受體異常 根據胰島素受體異常的原因可分為： (1) 遺傳性 ：基因突變所致,包括： 受體數(shù)量減少； 受配體親和力降低， 受體PTK活性降低，如甘1008纈，PTK結構異常，磷酸化酪氨

25、酸的能力減弱。 (2) 自身免疫性 血中有胰島素受體抗體。 (3) 繼發(fā)性 ：任何原因所致高胰島素血癥均可使胰島素受體繼發(fā)性下調，引起胰島素抵抗綜合征。 2受體后信號轉導異常 目前認為PI3K作為一個傳遞受體PTK活性到調節(jié)絲/蘇氨酸蛋白激酶的級聯(lián)反響的分子開關，在胰島素上游信號轉導中具有重要作用。在II型糖尿病的動物或患者中觀察到 有兩個環(huán)節(jié)的障礙： PI3K-PKB通路活性受抑、表達 PI3K基因突變可產生胰島素抵抗，目前已發(fā)現(xiàn)在p85基因有突變。 IRS-1和IRS-2的下調 使胰島素經 PI3K介導的信號轉導過程受阻. -13PI3KIRS1 2. 高血壓病心肌肥厚 VSMC生物學變化

26、可引起血管壁增厚、管腔狹窄、血管順應性降低和血管重構，在高血壓病的發(fā)生與開展中起重要作用。長期高血壓致心肌肥厚引起心肌重構，與細胞內信號轉導異常有關，其機制如下： 1促增殖信號增多 機械信號 心肌細胞因心腔內壓力升高，心肌細胞肌纖維拉長，此機械刺激改變了細胞內信號轉導，誘導心肌細胞RNA和蛋白質合成。此使血流的剪切應力等也可通過信號轉導引起細胞內c-sis等與細胞增生有關的原癌基因表達的增強。 化學信號 指由內分泌、旁分泌或自分泌作用于VSMC的激素、細胞因子及生長因子，如Ag、NA、ET、PDGF等，刺激心肌細胞肥大、增殖。-12 2) 細胞內信號轉導改變 細胞內Na+ 、Ca2+ PKC激

27、活PLC-PKC系統(tǒng)參加壓力負荷所致的左心室肥厚信號轉導。高血壓可致CA、PKC、IP3活性升高；血管緊張素刺激血管緊張素受體活化，引起PKC激活。 PKC是多種生長因子信號轉導中的一個重要酶，它可通過多種機制促進基因表達(c-myc、c-fos、c-jun)引起心肌細胞增生及左心室肥厚。PLCPKCc-myc，c-fosc-jun 表達RasIP3IP3Ca2+Na+內流交互加強 R機 械 刺 激 CA ET AgIIPDGF細胞膜心肌細胞內RNA合成刺激細胞肥大增殖Grb2SosRasRaf MEKERK心肌細胞增殖肥大的信號轉導 3. 腫瘤 惡性腫瘤有三個重要特征: 增殖失控； 分化異常

28、； 凋亡異常。 絕大多數(shù)的癌基因表達產物都是細胞信號轉導系統(tǒng)的組成成分。它們可以從多個途徑介入和干擾細胞內的信號轉導過程。 1促細胞增殖的信號轉導過程 1生長因子樣物質表達增多 某些癌基因可以編碼GF樣活性物質(TGF/FGF/ PDGF等) ，以自分泌或旁分泌方式刺激細胞增殖。如v-sis癌基因的表達產物與PDGF 鏈高度同源，此類癌基因激活可使GF物質生成增多，在人神經膠質母細胞瘤、骨肉瘤和纖維肉瘤中均可見sis基因異常表達。 2生長因子受體類蛋白表達增多 某些癌基因可以表達GF受體的類似物，通過模擬GF的功能受體起到促增殖的作用。例如，v-erb- 癌基因編碼的變異型EGF受體，缺乏與配

29、體結合的膜外區(qū)，但在沒有EGF存在的條件下，就可持續(xù)激活下游的增殖信號。 在人乳腺癌、肺癌、胰腺癌和卵巢腫瘤中已發(fā)現(xiàn)EGF受體的過度表達；在卵巢腫瘤亦可見PDGF受體高表達，且這些受體的表達與預后呈負相關。 3細胞內信號轉導蛋白的改變 某些癌基因如src產物具有較高的TPK活性，可通過編碼非受體TPK或絲/蘇氨酸激酶類影響細胞信號轉導過程。在某些腫瘤中其表達增加，可催化下游信號轉導分子的酪氨酸磷酸化，促進細胞異常增殖。 某些癌基因產物是信號轉導蛋白，如ras癌基因編碼的 P21ras 具有G的作用，可在 Sos催化下通過與GTP結合而激活下游信號轉導分子。 2抑制細胞增殖的信號轉導過程 轉化生長因子(TGF)對多種腫瘤細胞具有抑制增殖及誘導凋亡的作用。在胃腸癌/肝癌及淋巴瘤中有TGF型受體(TR)的突變，并在多種腫瘤中證實有Smad4的失活、突變或缺失。受體或Smad4的突