1、鼻咽癌調強放射治療進展【摘要】文章從調強放射治療的優勢，以及鼻咽癌靶區確實定及勾畫入手，分析總結調強放射治療在鼻咽癌中的應用進展及其存在的問題與對策，并對其開展趨勢影像介導的調強放射治療作了展望。【關鍵詞】鼻咽腫瘤放射療法調強放射治療近幾年來研究說明，鼻咽癌調強放射治療在靶區確定、處方劑量給予、治療方案制定、確認、驗證和執行，重要器官保護等方面積累了大量經歷。本文試圖從調強放射治療在鼻咽癌治療中的優勢；靶區確定和勾畫達成的一些共識；所獲得的治療療效；對重要功能器官的保護；以及存在的一些問題和開展方向等方面進展小結。1調強放射治療的優勢調強放射治療在鼻咽癌治療中的優勢主要表達在：滿足鼻咽癌臨床生

2、物學行為對靶區的要求；對頭頸部重要臟器功能保護的要求；滿足不同期別鼻咽癌個體化治療的要求。鼻咽癌有著和其他頭頸部鱗癌不同的生物學行為：它在部分的生長方式為廣泛浸潤性生長，由于鼻咽緊鄰顱底，顱底有許多孔徑，裂隙連通顱內和顱外，使得鼻咽癌組織容易通過這些途徑破壞顱底骨質，侵入顱內和進犯腦組織。腫瘤組織向兩旁和前方侵及咽側間隙和咽后間隙，晚期腫瘤可以侵及顳下窩、眶尖、眼眶、上頜竇、頸椎、椎管內等1。淋巴結轉移是鼻咽癌最常見的臨床表現，約有60%以上的患者是以頸部腫塊就診的1，2。整個頸部淋巴引流區包括咽后淋巴引流區都是鼻咽癌的亞臨床范圍。因此，鼻咽癌的臨床靶區大，包括從顱底上方至鎖骨下緣的區域；而且

3、靶區極度不規那么。常規照射技術不能很好地滿足鼻咽癌放射治療的臨床需要。頭頸部的生理功能有：中樞神經系統、語言、視覺、聽覺、味覺、咀嚼及進食、呼吸功能、美容等，其中許多器官、系統的組成成分對放射線敏感或由于其受到損傷后會帶來重要功能的喪失，而成為放射治療處方劑量的限制性因素。鼻咽癌放射治療后最常見的后遺癥如腮腺功能損傷導致口干和放射性齲齒；咀嚼肌和顳頜關節損傷后導致張口困難；皮膚、皮下組織損傷后的纖維化等。這些器官、組織的功能下降或喪失嚴重影響患者的生存質量。隨著對鼻咽癌的生物學行為的不斷認識、臨床治療經歷的積累，鼻咽癌放射治療的5年生存率也有了很大的進步，從20世紀6070年代的40%1，35

4、，到目前的75%左右68。中國醫學科學院腫瘤醫院的905例分析5年生存率為76.1%2。由于生存期延長，患者對生存質量的要求也不斷進步。因此，在不降低鼻咽癌患者生存率的前提下，保護鄰近器官和組織功能就成為放射治療的重要課題。早期鼻咽癌的單純放射治療常規的療效很好，5年、10年總生存率、部分控制率、無瘤生存率和腫瘤特異生存率均在90%以上9。因此對于早期鼻咽癌DT70Gy已經能很好地控制部分腫瘤，但是在此劑量條件下，常規照射的同時使顳極、腮腺、咬饑顳頜關節、軟腭和下頜骨等臟器和組織受到高劑量照射，導致放射性腦病甚至放射性腦壞死、口干、放射性齲齒、張口困難、下頜骨放射性骨髓炎/骨壞死等嚴重影響患者

5、生存質量的并發癥2，1013。調強適形放射治療技術，可以在不降低腫瘤劑量甚至進步腫瘤劑量的同時，使得以上器官和組織得到很好的保護，從而進步患者的生存質量。晚期鼻咽癌患者單純放射治療的5年生存率為50%左右，同步放化療的5年生存率為70%左右1418，治療失敗中部分復發和遠處轉移各占一半。中國醫學科學院腫瘤醫院嚴潔華等19報道鼻咽癌常規放射治療DT70Gy完畢時，經病理證實腫瘤殘存者加量放射治療的隨機分組研究結果證實了補量放療可以進步部分控制率和總生存率。隨后該院對鼻咽殘存病灶采用不同方式進展補量照射外照射或腔內近間隔 放療，或適形放療。最近總結的1990年1999年所收治的905例鼻咽癌治療結

6、果說明，增加鼻咽腫瘤的放射劑量可獲得很好的部分控制率。假如DT70Gy時仍有明顯腫瘤殘存，部分補量到80Gy左右，在667例/期患者中，鼻咽平均劑量75.4Gy，其中330例鼻咽劑量在80Gy以上，5年部分控制率為81.2%2。由此可見，對于晚期鼻咽癌而言，進步腫瘤部分劑量是進步治療療效的關鍵因素。但常規治療時，正常組織和器官受到過高劑量照射后并發癥發生的概率和嚴重程度均會增加。因此在控制正常組織耐受量的前提下，進步腫瘤部分劑量是進步療效的有效手段，而適形放射治療尤其是調強適形放射治療就能凸顯其優勢。2鼻咽癌靶區確實定及勾畫調強放射治療的靶區確定和勾畫是整個治療的重中之重，IRU-50和IRU

7、-62報告20是靶區定義的指南，而建立在常規放射治療技術所獲得大量的臨床經歷是靶區確定的基石。2.1靶區的定義大體靶區grsstargetvlue,GTV之所以將“vlue譯為“區而不是體積，是因為靶區它不僅是一個體積，還包含有位置和形狀的含義。它是指臨床和影像學檢查可以發現的腫瘤，包括原發灶和轉移淋巴結，是一個臨床解剖學概念。在臨床上不同醫療機構的命名略有不同，一般采用下標來分別定義原發灶和轉移淋巴結，如GTVp/GTVnxGTVpriary/GTVnaspharynx或GTVTGTVtur來代表原發腫瘤，GTVnd1，GTVnd2或GTVN1，GTVN2GTVnde)代表轉移淋巴結。鼻咽癌

8、的GTV包括鼻咽原發腫瘤，咽后淋巴結和所有的頸部轉移淋巴結。轉移淋巴結的定義是根據臨床檢查和影響學檢查的證據確定的。在鼻咽癌的淋巴引流區、淋巴結腫大經細胞學或病理學證實或在頸靜脈鏈轉移淋巴結8中國醫學科院腫瘤醫院資料，咽后外側組淋巴結最小直徑4，而咽后內側組淋巴結只要發現即可診斷為轉移淋巴結；淋巴結伴有壞死；在淋巴引流區3個或以上相鄰的淋巴結，即使每個淋巴結的最小徑在58，也應警覺有轉移淋巴結之可能；淋巴結的包膜外進犯或交融的淋巴結均為斷定鼻咽癌頸轉移的根據。臨床靶區linialtargetvlue,TV,是一個臨床解剖學概念21。根據IRU-62報告20，它是根據GTV的大小和范圍以及腫瘤的

9、生物學行為來決定的。TV包括兩部分，一部分是原發腫瘤周圍極有可能受侵的鄰近區域或極有可能轉移的區域高危區，第二部分是根據腫瘤的生物學行為推斷出的可能出現轉移的淋巴結區域預防照射區。確定TV的范圍非常困難，通常會遇到以下問題：目前影像學無法發現的原發灶外侵范圍是多少？這種外侵是純體積的外侵還是純解剖的外侵？也就是說，在其外侵在各個方向上一致還是與周圍的解剖構造有關。這一區域應該給予與GTV一樣的劑量還是亞臨床灶劑量？這些問題在鼻咽癌中表現更為突出，雖然幾十年來，幾代學者們通過不斷的臨床理論、經歷的積累使對鼻咽癌的發生開展有了進一步的理解，但是仍有很多問題沒有答案或尚待解決，如鼻咽原發腫瘤只占據鼻

10、咽一側壁，鼻咽腔其他構造部位給予根治劑量還是給予亞臨床劑量？在這一過程中，施行治療的醫生對該病生物學行為的認識和理解對決定TV的大小和范圍有很大的影響，使靶區的勾畫有很大的不確定性。但是，在沒有更有說服力的證據前，目前鼻咽癌靶區的設定均是參照原來常規照射的靶區范圍，并利用三維適形照射的優勢參加盡可能保護正常器官的內容。目的只有一個，即在應用新技術時，不能犧牲部分控制率。對鼻咽癌而言，根據受累的危險程度的不同，可以定義TV1代表高危區，TV2代表低危區預防照射區。TV1包括整個鼻咽、咽后淋巴結區域、斜坡、顱底、咽旁間隙、翼腭窩、蝶竇、鼻腔和上頜竇后1/3，而且TV1應該完全包括GTV，包括原發灶

11、和有轉移淋巴結的淋巴結區。在滿足上述的條件下，TV1與GTV的間隔 最少為1022。但在下述幾種情況時可例外：當GTV與腦干或脊髓鄰近時，為了防止腦干和脊髓出現嚴重的放射性損傷，根據詳細情況TV1與GTV的間隔 可以為13；頸部皮下脂肪較少的病例，由于考慮到頸部皮膚受量的問題，TV1與GTV轉移淋巴結之間10的間隔 是很難實現的，在詳細病例中應根據詳細情況綜合考慮；GTV鄰近但未破壞骨骼，或GTV外是空腔。TV2包括沒有轉移淋巴結的頸部淋巴引流區，如頸部為N0，上頸及咽旁間隙，咽后間隙為高危區，下頸鎖骨上淋巴引流區為低危區。上頸轉移淋巴結較小而且少，下頸淋巴引流區也可按低危區處理。頸部N2或以

12、上，全頸一般均應視為高危區。區應視詳細情況決定是否需要照射，對于A區轉移淋巴結的病例，TV1應該包括b區，b區有轉移淋巴結，那么a區應該包括在TV1內。方案靶區planningtargetvlue,PTV，方案靶區是考慮到日常治療過程中，由于存在器官的運動和靶區或靶器官的形狀或位置變化以及擺位誤差和系統誤差等，為了保證靶區獲得規定的劑量就需要在TV根底上外放一定范圍argin，TV+“argin即為PTV。在治療方案中，TV所承受的吸收劑量是通過PTV來描繪的，PTV的形狀和大小主要決定于GTV、TV以及腫瘤和器官的形狀和位置的變化、放射治療技術、危及器官和靶區的位置和互相關系以及各機構的質量

13、控制情況擺位誤差。在鼻咽癌患者中，由于頭頸部受呼吸、心跳等影響較小，治療過程中靶器官運動相對較校“argin主要考慮擺位誤差和系統誤差。通常，PTV=GTV/TV+5可以滿足要求。但相對于不同的治療設備和方案系統，不同單位的系統誤差和擺位誤差也不盡一樣，擺位誤差是決定PTV的一個重要因素，不同單位的擺位誤差不同，甚至差異較大。因此，在開展調強放射治療前，都應該對自己的治療設備、方案系統和擺位誤差進展準確測量和理解包括系統誤差和隨機誤差，誤差范圍和均值等，來指導本單位的PTV設計。Hng等23分析了日常擺位誤差對頭頸腫瘤調強適形放療的影響。作者從10例常規采用熱塑膜固定，背部墊板與治療床固定，每

14、周拍射野圖像校對等的頭頸腫瘤患者中獲得X、Y、Z三個軸上日常擺位誤差的數據，同時利用一個高精度的光學介導定位系統，獲得在X、Y、Z的每一個軸上的旋轉誤差，將這些數據應用到一樣患者的調強放射治療方案中來研究其對劑量分布的影響。結果顯示，在單個方向上的平均擺位誤差為3.33，當將6個自由度同時考慮時，平均合成向量為6.973.63。作者認為，我們已經低估了在常規放射治療時擺位誤差帶來的副作用，在三維適形和調強放射治療時，僅僅用二維正交的射野圖像進展等中心校對是不夠的，通常導致未意識到的靶區喪失而引起靶區低劑量或正常組織受到高劑量照射。作者建議調強適形放射治療應該采取更嚴格的體位固定技術和體位跟蹤技

15、術。由于鼻咽癌靶區較大、形狀極不規那么、周圍的重要器官多且密集，因此，在TV根底上外放形成PTV時，各個方向上并不是均勻外放，原因有兩方面：靶區在X、Y、Z三個方向上，也就是前后、左右、頭腳方向的挪動不一致；在這X、Y、Z三個方向上，靶區與毗鄰的危及器官和重要功能臟器的相對位置不同，并且各危及器官的重要性和放射敏感性也各不一樣，為了保護重要功能臟器，即使在重要功能臟器方向上發生的誤差較多，在設計PTV時，危及器官的權重總是大于靶區。因此，不管靶區如何運動或變化，它都應該始終在PTV所包括的范圍內，以確保靶區獲得規定的吸收劑量。危及器官方案靶區planningrganatriskvlue，PRV

16、，在定義GTV、TV、PTV后，需要以解剖為根底定義危及器官和重要功能臟器，并給出限制性條件供物理師進展方案設計和計算。IRU-62報告中危及器官的定義是指：一些正常組織，它們的放射敏感性顯著影響治療方案和/或處方劑量。由于擺位誤差和器官運動，IRU-62報告引入了危及器官方案靶區的概念。PRV是危及器官外放邊界后的體積，類似于根據TV形成PTV。例如在脊髓/腦干邊界上外方0.5形成脊髓和腦干的PRV。RTG-0225研究方案.rtg.rg中也規定在脊髓的PRV為脊髓各方向上外方0.5，腦干和視穿插的外放至少1形成PRV。2.2頸部淋巴結分區的共識和頸部淋巴結區域的靶區勾畫?頭頸部腫瘤的調強放

17、射治療?書中，特別提出了比擬適應于鼻咽癌淋巴結分區的影像學分區標準24。王孝深等25也對259例鼻咽癌患者頸部淋巴結轉移情況，按照1999年影像學分區方法歸類，也發現此分區方法存在局限性，而1999年影像學分區和2022年發表的RTG/ERT分區具有一定的共性。RTG/ERT2022年關于頸部淋巴結分區的共識和ha提出的影像學分區標準，見表1、表2。3鼻咽癌靶區確定和勾畫中遇到的問題及其解決方式3.1多種影像檢查信息的結合在靶區確定中的作用現階段的調強放射治療采用T掃描獲得影像資料，有時腫瘤進犯范圍區分欠清，對于頭頸部腫瘤而言，結合各種序列的RI圖像，更加容易區分軟組織和骨髓的受侵，尤其是與顱

18、底關系親密的鼻咽癌而言，這種優勢轉換成為減少不同醫生在腫瘤靶區勾畫時的差異intra-bservervariane以及不同時間同一醫生勾畫的靶區間差異(inter-bservervariane)的優勢28。在鼻咽癌的靶區勾畫中，綜合增強T和增強RI圖像所提供的信息，可以更加準確地勾畫靶區。Eai等29比擬了8例鼻咽癌患者以T和T與RI交融圖像為根底的三維適形方案和調強方案中靶區勾畫及方案滿足臨床要求程度上的差異。每一個患者都作了3個方案，以T圖像為根底的三維適形方案，以T與RI交融圖像為根底的三維適形方案，以T與RI交融圖像為根底的調強放射治療方案，臨床要求PTV劑量為70.2Gy。作者比擬了

19、包含95%PTV體積的劑量D95和重要功能臟器5%體積的劑量D5以及平均劑量。結果顯示，與T圖像比擬，74%以RI圖像為根底的靶區增大了，形狀變得更加不規那么，并且，即使是變大了的靶區也不是可以包全以T為根底的靶區。三維適形方案，大體上來講符合臨床要求，但當與T和RI交融圖像為根底方案比擬時，平均PTVD95為60Gy，比臨床要求降低了14%，重要功能臟器的劑量變得更差。以T和RI交融圖像為根底的調強放射治療方案可以很好地滿足臨床要求，平均PTVD95為69.3Gy，腦干的D5小于43Gy，脊髓的D5小于37Gy均比臨床要求下降19%，腮腺的平均劑量為23.7Gy，低于臨床要求。由此可見，綜合

20、T和RI圖像提供的信息可以進步靶區勾畫的準確性。因此，美國DAndersn醫院的晚期鼻咽癌同步調強放化療的方案RTG0225.tgr.rg中規定，每一例符合條件的患者勾畫靶區時必須同時有T和RI的資料。值得指出的是，T和RI獲得腫瘤的證據應該是互相補充的，而不是互相否認的或者用一種證據替代另一種證據。Nishika等30報告了采用交融RI和18FDG-PET圖像診斷頭頸腫瘤進犯范圍的情況。采用圖像交融技術后，89%的原發腫瘤的GTV沒有變化，9例鼻咽癌患者中，1例GTV增加了49%，另1例減少了45%。由于在交融圖像上，GTV和器官非常明晰，正常組織的保護更加容易實現。因此，多種影像資料的結合

21、能提供更多的腫瘤信息，在有圖像交融軟件的方案系統中，勾畫GTV的準確性得以進步。當然，不同影像技術的交融，由于其在成像原理、空間分辨率上有差異，在交融過程中，可能會帶來誤差，我們應該盡量減少這種誤差。3.2PTV確實定、誤差來源及處理方式PTV是在治療方案設計和劑量規定時靜態的、幾何學的概念，它的形狀和大小主要決定于GTV、TV以及腫瘤和器官的運動，放射治療的技術危及器官的位置和互相關系。在IRU-62報告中，PTV定義引入了兩個概念，即內邊界internalargin,I和擺位誤差setupargin,S。I是指相對于用解剖構造作為參考點的患者坐標系而言，TV的位置、形狀、大小的變化。I的不

22、確定性主要是由生理變化引起如腸道的充盈程度和蠕動，膀胱充盈度的變化，肺的呼吸運動，心臟的跳動和大動脈的搏動等)，他們通常是很難控制，有時甚至根本不可能控制的，如心跳等。相對于頭頸部腫瘤，尤其是鼻咽癌，由I引起的不確定性相對較小，根本可以忽略。S指相對于治療機器坐標系而言，患者與照射野的位置關系中的所有不確定因素。S的影響因素有體位變化，設備誤差如機架、準直器和治療床，劑量測定不同的劑量測定和驗證系統，數據傳遞T模擬機方案系統加速器誤差，人為因素模擬機和治療機技術員的技術純熟程度和經歷等。不同單位的S不同，同一單位不同機器、體位固定裝置、質量保證措施施行的情況等其S也可能不同。要使在治療過程中，

23、TV邊緣每一點在95%的條件下都包括在PTV內，按照統計學原理，PTV應該在TV的邊界上向各個方向上外放1.65倍的擺位誤差的標準差。當我們應用IRU-62報告的規定來指導定義PTV時，會有一些缺陷，尚無很好的解決方法，如：在某些條件下，PTV的邊界有時會超過皮膚外輪廓，這時，一部分PTV就會被按照空氣密度來計算從而導致劑量計算出現假象。此時，有兩種解決方法，一種是將超出皮膚外輪廓部分的密度修正與皮膚輪廓以內的密度一致，另一種方法是將PTV的邊界縮回到皮膚輪廓。但兩種方法沒有一種是非常完美的。盡管如此，對物理師而言，在確定射野邊界和評價劑量分布時，知道怎樣處理是非常重要的。PTV與PRV重疊時

24、的處理：由于鼻咽癌的生物學行為和與周圍組織的關系，使得鼻咽癌的靶區尤其是TV勾畫后，會與重要功能臟器/危及器官如腮腺、腦干、脊髓等有互相重疊的區域，而治療方案系統在處理這些重疊區時，要么將其視作TV保證照射劑量，要么視作重要功能臟器/危及器官將其保護起來，兩者只能選擇其一。在這種情況下，需要臨床醫生根據臨床經歷和對鼻咽癌生物學行為的認識，來決定重疊區靶區和危及器官的權重。如鼻咽癌調強放射治療的一個重要作用就是對腮腺功能進展保護，從解剖構造和T影像我們可以知道，一部分腮腺組織分布在下頜骨升支深面，緊鄰鼻咽的咽旁間隙，而鼻咽咽旁間隙是TV的范圍，兩者經常會出現重疊區。在這種情況下，假如放射治療劑量

25、缺乏會導致腫瘤復發，因此，我們將設計靶區的權重大于腮腺，要求物理師在作方案時保證這一區域的劑量。相反，在TV與脊髓腦干有重疊區時，那么腦干、脊髓的權重永遠大于靶區，要求此區域的劑量應滿足其最高限量。4鼻咽癌調強放射治療的臨床應用4.1調強放射治療的臨床應用方式根據治療的目的，鼻咽癌調強放射治療有以下三種：作為根治性放射治療手段，從治療開場即采用調強放射治療，即全程調強放射治療，是目前臨床最常用的方法。作為補量的手段，在常規外照射的后半程或者在外照射到達根治劑量時的殘存灶進展推量照射。此種方法雖然可以減少危及器官如腦干和脊髓的照射劑量，進步靶區內的照射劑量，但是由于腮腺等影響患者生活質量的臟器的

26、功能無法得到保護，而且腦干/脊髓的保護也沒有全程調強放射治療好，此方案已被全程放射治療替代。首程常規治療失敗后的再程治療。鼻咽癌放射治療后約有40%左右的患者部分復發。對首程常規放射治療失敗的患者進展再程放射治療時，利用調強放射治療可以降低正常組織的照射劑量，靶區劑量分布更為均勻，較之常規放射治療有明顯的優勢。4.2靶區劑量和危及器官的劑量分布很多作者對常規放射治療與三維適形和調強放射治療的劑量學參數進展了比擬，調強放射治療在靶區劑量分布和危及器官以及影響重要功能的臟器的保護有明顯的優勢3141，Garden等42復習了有關文獻，對頭頸部腫瘤包括鼻咽癌IRT中靶區涵蓋的情況，總結如表3。4.3

27、調強放射治療的療效美國南加利福尼亞大學1995年開場鼻咽癌調強放射治療，由于鼻咽癌在美國為少見病，病例積累較慢。2002年Lee等35報道了67例的治療結果，2022年中國香港Kng等43報道了33例早期病例，Ka等44報道了63例，中山醫科大學報道了60例晚期病例，還有部分病例數少、隨訪期短的報道。在所有文獻中，大部分晚期病例都同時給予以順鉑為主的同步化療輔助化療，其結果小結如表4。4.4靶區劑量提升和不同分割形式的研究鑒于常規放射治療鼻咽癌的經歷，鼻咽原發灶在常規照射70Gy后如有殘存，部分推量照射可以進步部分控制率和生存率2，6，8，47，48。應用調強放射治療，與常規放射治療相比，在不

28、增加正常組織劑量的前提下，更容易進步GTV的劑量。最近，香港Kng等49報道了部分晚期鼻咽癌原發灶推量照射的初步結果。處方劑量為：原發灶GTV總劑量76Gy，PTV70Gy，陽性淋巴結GTVn72Gy。GTV、GTVn和PTV實際到達根本一致。Lee等51報道了用增加GTV單次劑量,縮短總治療時間的調強放射治療技術siultaneusdulatedaeleratedradiatherapy,SART，以期望進步部分控制率的臨床試驗結果。GTV的處方劑量為單次2.4Gy，總量72Gy，6周完成治療，TV160Gy(2Gy/d)，TV246Gy(2Gy/d)。中位隨訪時間27個月，原發灶部分控制率

29、100%，2例患者出現遠處轉移和頸部淋巴結復發。級黏膜炎和咽炎的發生率為25%和45%，55%的患者需要靜脈營養支持或鼻飼。作者認為原發灶同步加量照射的調強放射治療技術在保護腮腺功能的同時，生物學效應可能更好。4.5腮腺功能的保護常規外照射治療鼻咽癌時，由于腮腺受到高劑量照射，功能受到嚴重損害，唾液分泌量下降，導致口干等常見并發癥，嚴重影響患者生活質量，保護腮腺功能成為鼻咽癌患者治療中的一個目的。腮腺功能損傷程度與受到的照射劑量呈正相關，三維適形和調強放射放射治療在劑量學上的優勢，使得腮腺得到保護成為可能。目前有較多的文獻研究腮腺功能劑量效應關系及調強適形放射治療對腮腺功能保護的相關結果報道表

30、5。臨床上可以觀察到在常規放射治療第1周，腮腺的分泌量可以下降50%。全腮腺受到照射劑量在25Gy30Gy時，腮腺分泌量會明顯下降，超過40Gy以上，腮腺分泌量將非常有限5254。Nishika等55報道三維適形和常規放射治療對腮腺功能影響的非隨機對照結果，三維適形放療與常規放射治療比擬，可以降低1/3的受量，40%的患者沒有或只有輕度口干，常規組所有患者都有中到重度口干。Eisbruh等54，56分析了頭頸部腫瘤適形/調強放射治療對腮腺的保護作用，分析了劑量腮腺體積功能的關系，腮腺平均劑量小于等于24Gy非刺激條件或小于26Gy刺激條件下時，腮腺大部分功能得以保護而且隨放療后時間推移而持續恢

31、復，非刺激條件下腮腺分泌量平均可恢復到照射前的76%，刺激條件下腮腺分泌量平均可恢復到照射前114%。相反，假如超過此閾劑量，腮腺分泌量將很難恢復。在閾劑量程度以下，唾液分泌量不會因為平均劑量升高而降低。部分T1N010調強放射治療對腮腺功能的保護情況，GTV的處方劑量為68Gy70Gy/34F，PTV64Gy68Gy，腮腺平均劑量為38.8Gy。19例患者在放療前、放療后2個月，6個月，12個月，18個月，24個月分別測定總的刺激性唾液分泌量SS和刺激性腮腺分泌量(SPS)，調強放射治療后1年時，47.1%患者的SPS和60%患者的SS恢復到放療前至少1/4以上的程度，放療后2年，該比例上升

32、至71.4%和85.7%，唾液腺的pH值和緩沖才能也隨時間恢復。吳式琇等59報道38例鼻咽癌調強放射治療的結果說明，調強放射治療可以使健側腮腺的平均劑量為23Gy,實際腮腺功能測定顯示健側腮腺功能在治療前后無明顯變化。這些研究對目前調強放射治療時腮腺處方劑量的規定有一定的指導意義，RTG-0225方案對腮腺處方劑量的規定是平均劑量小于26Gy至少在一側腮腺滿足要求，或者兩側腮腺總體積中至少20l小于20Gy，或者至少50%的腮腺劑量小于30Gy至少在一側腮腺滿足要求。中國醫學科學院腫瘤醫院對腮腺的要求是50%腮腺體積劑量小于35Gy。5鼻咽癌調強放射治療存在的問題及其對策鼻咽癌調強放射治療已積

33、累了近十年的經歷，同其他腫瘤的調強放射治療相比，雖然有其特殊性，但也存在調強放射治療在放射物理學和放射生物學等方面面臨的共同問題，主要表如今以下幾個方面。第一，靶區GTV/TV確實定；第二，部分控制率和正常組織并發癥出現概率的分析；第三，腫瘤生物學效應；第四，頸部皮膚的保護等。IRU-50及IRU-62報告是實現調強放射治療的指導性文件，但是，在詳細操作中，我們會遇到現有影像學和臨床檢查手段提供的腫瘤信息缺乏以確定GTV/TV范圍的問題，尤其是目前大多數單位以T模擬手段獲得的影像學資料為根底確定靶區的情況下，模擬T的分辨率、比照增強的質量均會影響我們對大體腫瘤范圍確實定，RI在分辨鼻咽癌進犯范

34、圍可以比T提供更多的信息，綜合多種影響檢查手段提供的信息來確定靶區時非常必要的。目前國內很多單位T模擬機和RI分屬不同科室，各科室間沒有網絡系統連接，不能實現數據共享，影像交融技術很難在這些單位開展。因此，加強硬件設施建立，進步臨床醫生對IRU-50及IRU-62報告的理解，以及對鼻咽癌生物學行為的認識，是保障鼻咽癌調強放射治療高質量開展的必要條件。在調強放射治療中，PTV/PRV的概念提出后，可以簡單的說明靶區在空間幾何方面的不確定性，同時也帶來了難題，當應用腫瘤控制率和正常組織并發癥概率TP/NTP模型來評價治療方法時，因為他們所受到的照射是不均勻照射，缺乏腫瘤組織和正常組織準確的受照射體

35、積和劑量，在這種情況下，必須通過將正常組織受到的不均勻照射轉換為受到某一劑量照射的等效體積，增加了不確定因素。調強放射治療與常規放射治療相比，在治療的施治時間上，對單次劑量為2Gy的分次照射而言，常規照射是在劑量率為250Gy600Gy/in的條件下連續照射完成的。而調強放射治療時，雖然加速器設置的劑量率條件與常規一樣，由于照射子野多，同樣是單次劑量2Gy，早期的調強方案需要的照射時間為40in左右，目前雖然照射時間有所縮短，但仍然需要2025in左右。單次劑量2Gy在2540in的時間內以脈沖的方式完成，其生物學效應與常規方式治療是否一致？ang等61應用L-Q模型，模擬各種IRT方案，以前

36、列腺癌為例，分次時間從045in不等，分別計算等效均一劑量equivalentunifrdse，EUD)和腫瘤控制可能性turntrlprbability，TP)。結果顯示對一個處方劑量為81Gy，1.8Gy/F的形式，EUD相當于常規外照射的78Gy，調強放射治療在30in內完成，EUD只有69Gy，分次治療的時間延長會顯著影響那些低/比值，以及短半修復時間腫瘤的控制率。中國醫學科學院腫瘤醫院放射治療科放射生物室就這一問題進展了初步討論，用鼻咽癌細胞系模擬臨床調強放射治療的照射方式，單次劑量2Gy，分別以一樣劑量率在5in內常規照射方式，15in和30in內模擬調強照射方式照射細胞，分析不同

37、照射方式的生物學效應。初步結果說明另外，調強放射治療的劑量分布為高度適形，在TV/PTV邊緣呈現快速劑量跌落區，危及器官的限定劑量為常規放射治療獲得經歷數據，如脊髓，我們通常規定其最高耐受劑量不超過40Gy，在調強放射治療的執行過程中，脊髓受到的照射是部分體積受到照射，而且單次量低于2Gy的方式完成的。這種照射方式的放射生物學效應與常規放射治療時是不同的。han等62對調強放射治療的分次劑量問題根據L-Q模型進展過討論。其目的是在進步腫瘤劑量的同時在靶區外和包含靶區內正常組織得到適宜的保護。結果說明分段IRT先大野后縮野比擬與同步IRT(不同靶區在一樣分次照射條件下滿足不同劑量要求，SIB-I

38、RT)的方法，SIB-IRT在劑量分布上更加適形，在TV以外的正常組織由于受到單次低劑量照射，總生物學效應下降，損傷的危險性下降；但包含在靶區內的正常組織由于受到單次劑量高于2Gy的照射，總生物學效應增加，晚期損傷的危險性增加。在臨床理論中應該考慮這一問題。鼻咽癌常規放射治療時，皮膚反響是常見的急性反響，尤其在同步放化療時出現概率增加，嚴重程度加重，少數患者因為度皮膚反響需要中斷放射治療。理論上，鼻咽癌調強放射治療中可以對皮膚的起到保護。但是在早期臨床理論中，由于對皮膚的保護沒有像腮腺一樣重視，Lee等63的研究發現，使用頭頸肩熱塑膜固定的調強放射治療患者與常規放射治療比擬，頸部皮膚的劑量明顯

39、增加，皮膚反響的嚴重程度也隨之增加。原因有以下幾個方面，第一，熱塑膜起到組織補償物的作用，皮膚建成區的劑量增加約18%；第二，在調強放射治療中，通常使用79個照射野，有多個切線野，增加了射線的照射間隔 ，使皮膚的劑量相應增加19%27%；第三，錯誤地把皮膚作為靶區的一部分，使皮膚劑量進步約17%25%。在認識到造成皮膚劑量過高的原因后，臨床理論中，從兩個方面來預防頸部皮膚的放射損傷，第一，通過在容易出現皮膚損傷的部位中下頸交界，皮膚皺褶較多處將熱塑膜開窗。第二，在頸部沒有淋巴結轉移時或淋巴結沒有侵及皮膚時，盡量保護皮膚，不將皮膚劃入靶區內，或者將皮膚定義為危及器官加以保護。6開展趨勢影像介導的

40、調強放射治療目前的調強放射治療存在幾方面的不確定性，包括：靶區定位的不確定性SDt，主要由器官運動和醫學影像設備分辨才能的局限所致。患者的擺位誤差SDps，主要由患者體位變化、患者身體狀況如體重變化、激光燈和光距尺的誤差等所致。射野位置誤差SDbs等。上述不確定性的存在使得調強放射治療時，需要外放一個邊界來在保證TV受到確定劑量照射，上述三個不確定度合成為總的不確定度SDttal，其計算公式為：SD=按照統計學原那么，假如要求TV有95%的概率在外放的邊界內，那么需要外放的邊界為1.65SDttal。TV根底上外放邊界形成PTV，PTV越大，對正常組織和危及器官的保護越困難。因此，調強放射治療

41、的方向是明確不確定性的因素，盡量減少和控制不確定性。假如每次治療前獲得腫瘤和正常組織的影像，將其與治療方案的影像比擬，調整治療射野，實現每一次治療給予的劑量分布都與方案設計相吻合，就可以縮小TV外放的邊界，到達進步腫瘤劑量同時降低正常組織劑量，減少治療相關的并發癥的要求，這種治療方式稱影像介導的調強放射治療(iage-guidedraditherapy,IGRT)，是調強放射治療的開展方向。對鼻咽癌而言，由于其部位屬于剛性器官，器官運動包括單次治療時間內和不同治療分次之間的運動相對較小，導致不確定性的主要原因是擺位誤差和射野位置誤差。目前大多數單位可以做到的是通過正側位1010大小射野圖與調強

42、方案重建出的正側位圖像進展等中心校對。這種射野影像指導下的等中心調整雖然可以減少擺位誤差，但只是二維方向上進展調整，不能從三維的擺位誤差校正。Hng等23介紹了一種利用射野影像圖獲得X、Y、Z三個軸擺位誤差的數據，同時利用一個高精度的光學介導定位系統，獲得在X、Y、Z的每一個軸上的旋轉誤差，一共6個方向的擺位誤差，假如將這6個自由度方向上的擺位誤差進展調整，將進一步減少PTV所需要外放的范圍。目前的開展趨勢是通過在加速器上增加影像獲得裝置ne-beaT,來獲得照射范圍內的靶區和正常組織的構造圖像，與治療方案的圖像進展比擬和調整，從而實現真正意義上的影像介導的調強放射治療。影像介導的調強放射治療

43、的另外一個研究熱點和方向是功能影像介導的調強放射治療。隨著放射生物學研究的進展，人們日益認識到腫瘤乏氧對預后的影響，尤其是在頭頸腫瘤中，乏氧是獨立的預后影響因素，糾正乏氧可以進步腫瘤的部分控制率和生存率，在鼻咽癌中也有報道證明鼻咽癌中存在乏氧細胞。隨著分子生物學和免疫組織化學在放射治療領域的廣泛應用，人們可以標記乏氧區域的腫瘤細胞或者乏氧腫瘤細胞的代謝產物，從而認識和證明乏氧細胞的存在和治療過程中的變化情況。利用PET的乏氧細胞或乏氧細胞代謝產物的示蹤劑，我們可以獲得腫瘤乏氧細胞存在的解剖區域和范圍，與T-PET結合，更加準確定位，這種腫瘤功能影像檢查可以使得我們在將來的調強放射治療中設計腫瘤

44、生物學靶區bilgialtargetvlue，BTV，給予腫瘤乏氧區域更高劑量，以進步腫瘤控制率。將來在圖像引導的調強放射治療iage-guidedraditherapy，IGRT中，還可以使得腫瘤的生物學靶區隨治療過程中的乏氧區域的變化而變化，使腫瘤的放射治療更趨完美，這些研究正在進展中。對于一個實體瘤而言，由于腫瘤內血管的構造和新血管生成與腫瘤細胞的生長速度的不平衡，導致在腫瘤組織內部，腫瘤細胞與血管的間隔 不同而出現富氧區、乏氧區和腫瘤壞死區，免疫組織化學技術的進步，可以通過多重染色在同一切片上顯示上述不同區域64。由于乏氧細胞對放射線抗拒，假如可以理解它在腫瘤內的分布，并通過調強放射治

45、療給予該區域較高劑量，有望可以進步腫瘤部分控制率。目前，應用乏氧示蹤劑結合PET來顯示乏氧區域在實體瘤中分布已經在臨床上得到應用。ha等65報道了應用腫瘤乏氧細胞示蹤劑u-甲基縮氨基硫脲u()-diaetylbis(N4-ethylthiseiarbazne，u-ATS)，通過PET來顯示腫瘤內部乏氧區。然后，通過圖像交融技術，將腫瘤乏氧區顯示到調強治療方案的模擬T圖像上，實現了根據腫瘤組織內部不同功能亞區給予不同劑量的功能影像介導的調強放射治療。這一方案可以通過給予乏氧區更高的劑量來到達進步部分控制率的目的。盡管腫瘤組織在受到照射后，乏氧區域和乏氧程度會發生很大變化，使得其在臨床上的應用受到

46、一定的限制，但檢驗技術和經濟開展到一定程度時，可以通過每次治療前確定乏氧區域，通過新的調強放射治療方案，每次照射保證給予乏氧區域合理的高劑量照射，從物理影像和功能影像兩方面實現真正意義上的影像介導的調強放射治療，必將實現放射治療的兩大目的進步腫瘤的控制率和保護正常組織。【參考文獻】1徐國鎮，嚴潔華.鼻咽癌A.殷蔚伯，谷銑之.腫瘤放射治療學.第3版.北京:中國協和醫科大學出版社出版,2002.2YIJL,HuangXD,GaL,etal.Naspharyngealarinatreatedbyradialraditherapyalne:ten-yearexperienefasingleinstit

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