1、變更藥品制劑處方中已有藥用要求的輔料技術指導原則制劑處方中已有藥用要求的輔料變更一般包括變更輔料來源、型號或級別，變更輔料用量，變更輔料種類。處方 中輔料變更可能只涉及上述某一種狀況的變更，也可能涉及 上述多種狀況的變更，對于后者，需考慮進展各自相應的研 究工作，但爭辯工作總體上應依據技術要求較高的變更類別 進展。一總體考慮制劑處方發生變更后，需進展相應的爭辯工作，評估變更對藥品安全性、有效性和質量可控性的影響。爭辯工作宜 依據以下方面綜合進展：變更的具體狀況，變更對藥品 的影響程度，制劑的特性等。爭辯工作中重點關注以下方 面：第一，輔料的性質。變更涉及的輔料是否為影響藥物溶 出行為、釋放行為

2、，或影響制劑體內藥物吸取速度和程度的 “關鍵性”輔料。輔料有時會影響藥物的吸取速度與程度。 以口服制劑為例，大劑量使用某些輔料，如聚山梨酯 80 等外表活性劑和甘露醇、山梨醇等甜味劑可能會引起生物利用 度的轉變。而對于緩釋/控釋制劑，緩釋材料種類或用量變更對藥物釋放行為有較顯著的影響。對滲透泵等制劑而言， 調整藥物釋放的物質的種類及用量轉變對藥物釋放速度的 影響是很大的，多數狀況下可能影響其體內生物利用度。對于經皮給藥制劑，滲透促進劑種類或用量轉變可能對藥物皮膚滲透量有較顯著的影響，可能影響產品療效。因此，假設變更涉及上述“關鍵性”輔料，需考慮進展全面的爭辯工作， 全面考察變更前后產品安全性、

3、有效性和質量可控性方面的全都性。其次，制劑的特性。對于不同特性制劑，處方中已有藥用要求的輔料變更可能對質量、療效和安全性造成的影響是不同的。以口服固體制劑為例，緩釋 /控釋等特別釋放 制劑藥物需要依據臨床治療需要在較長的時間內緩慢釋放， 生產和質控難度大，這些制劑處方中輔料變更對產品的影響可能較一般制劑大，需考慮進展全面的爭辯工作。bovinespongiform處方中輔料種類變更，需使用符合藥用要求的輔料，并避 免 使 用 可 能 涉 及 BSE encephalopathy，牛海綿狀腦病問題的動物來源的輔料。二類變更1、變更輔料來源、型號或級別、具體變更狀況及前提條件這種變更指輔料種類、輔

4、料的功能和特性沒有轉變，但 輔料的來源植物源性、動物源性等、型號或級別發生轉變。例如，用植物源性或合成輔料替代動物源性輔料，如用 植物源性硬脂酸鎂替代動物源性硬脂酸鎂；包括用玉米淀粉 替代小麥淀粉；也包括用一種型號輔料替代另一種型號的相 同輔料，如用微晶纖維素 PH200 替代微晶纖維素 PH101。但對于改性淀粉如預膠化淀粉、羧甲基淀粉鈉等，由于其特性 及功能與小麥淀粉有顯著不同，它們與小麥淀粉之間的替代 不屬于此類范疇。、爭辯驗證工作輔料型號或級別變更可能引起流淌性、含量均勻度或重 量差異、藥物溶出等方面發生變化，需進展相應的爭辯驗證 工作見表 4-1。爭辯工作建議重點參照下述 2.2 項

5、對變更前后藥品進展比較爭辯。此類變更一般認為對藥物質量不會產生顯著影響。但是，假設輔料型號或級別轉變引起藥物溶出或釋放行為發生 顯著變化，可能影響藥物在體內的吸取，此時爭辯驗證工作 建議依據類變更進展。2、輔料用量變更下述輔料用量變更均按原處方單劑量理論重量計算，藥物含量按標示量的 100%計算。如片劑按原理論片重計，顆粒劑按原每袋理論重量計，軟膏劑按原每支理論重量計，溶液劑按原每瓶理論重量計。當處方中輔料變更種類多于一種 時，處方中輔料變更幅度總和以每種輔料變更量確實定值累加計算，無論輔料用量是增加還是削減。例如，某藥品處方由原料藥 A、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂組成，當乳糖量增加 2.5% 和淀

6、粉量削減 2.5%,或乳糖量和淀粉量同時增加 2.5%，處方中乳糖和淀粉變更總量實際為原處方單劑量理論重量的 5%。、具體變更狀況及前提條件一般固體制劑崩解劑用量變更，以原處方單劑量理論重量計算，一般淀粉允許變更幅度為6%w/w，其他為2%w/w，無論其在制劑中是否同時具有其他功能，如一種崩解劑同時還可能是黏合劑。包衣液用量變更，以原處方單劑量理論重量計算，一般允許變更幅度為2%w/w，但包衣液組成不能變化。潤滑劑用量變更，以原處方單劑量理論重量計算，一般硬脂酸鎂、硬脂酸鈣允許變更幅度為0.5%w/w，其他為2%w/w。助流劑用量變更，以原處方單劑量理論重量計算，一般滑石粉允許變更幅度為2%w

7、/w，其他為0.2%w/w。片劑填充劑用量變更，以原處方單劑量理論重量計算，一般允許變更幅度為10%w/w。對于治療窗窄的藥物，或低溶解性及低通透性藥物，填充劑用量變更一般 允許調整幅度為5%(w/w)。制粒溶液體積發生變更，但其中固體物質總量 沒有轉變，只調整了溶劑用量，如 1%PVP 溶液體積 10L，可變為 0.8%PVP 溶液體積 12.5L；或制粒溶液組成不變，用量允許變更幅度為10%w/w。刪除著色劑或降低著色劑用量，刪除或削減著色劑中的一種或多種組分。上述處方中輔料變更種類多于一種時，處方中輔料變更 幅度總和一般在 10%以內。口服緩釋/控釋制劑、腸溶制劑對于此類制劑，需要結合制

8、劑藥物釋放機制和生產工藝等因素進展綜合分析，確定哪些是對藥物釋放有顯著影響的輔料，即釋藥把握性輔料，哪些是對藥物釋放影響不大的輔料，即非釋藥把握性輔料。以膜控型緩釋片為例，緩釋包衣材料乙基纖維素、增塑劑、致孔劑都可歸為釋藥把握性輔料， 而片芯填充劑微晶纖維素等輔料屬于非釋藥把握性輔料。兩類輔料用量變更計算方法不同，變更允許限度也是不同的， 具體為：非釋藥把握性輔料用量變更，以原處方單劑量理論重量計算，一般允許變更幅度為10%w/w。釋藥把握性輔料用量變更，以原處方中單劑量釋藥控制性輔料總量計算，一般允許變更幅度為10%w/w。對于治療窗窄的藥物，釋藥把握性輔料用量變更一般允許調整幅度為5%w/

9、w。以上述膜控性緩釋片為例，乙基纖維素用量變更應以變更前處方乙基纖維素、增塑劑、 致孔劑三者理論用量之和計算，而非按原理論片重計算。刪除著色劑或降低著色劑用量，刪除或削減著色劑中的一種或多種組分。半固體制劑半固體制劑包括凝膠劑、乳膏劑、軟膏劑等非無菌局部 用藥制劑刪除或降低矯味劑、著色劑、香精等用量。輔料用量變更以原處方單劑量理論重量計算， 一般允許變更幅度為10%w/w，但由于處方轉變而導致稀釋劑如水用量變更幅度允許超出此范圍。非無菌液體制劑非無菌液體制劑包括口服溶液劑等。刪除或降低矯味劑、著色劑、香精等用量。處方中增粘劑用量變更，以原處方單劑量理論重量計算，一般允許變更幅度為10%w/w。

10、如其他輔料用量發生變更，這些輔料應不屬于可能影響藥物體內吸取的如聚山梨酯 80、甘露醇、山梨醇等，其用量變更幅度可參照增粘劑的用量變更。但由于處方轉變而導致稀釋劑如 水的用量變更幅度允許超出此范疇。對于混懸型口服液體制劑，還需留意輔料變更不引起藥 物粒度分布及晶型的轉變。、爭辯驗證工作此類變更可能會對藥品質量產生肯定影響，需進展相應的爭辯驗證工作見表 4-1。爭辯工作宜重點依據劑型特性和藥物性質，選擇適當的 工程對變更前后藥品進展比較爭辯。對于片劑、膠囊及模壓 栓、陰道栓及植入劑等固體制劑而言，建議重點考察變更前 后溶出、釋放行為的相像性，可參照附錄一方法進展。對于 藥物以非均一態存在的半固體

11、制劑和液體制劑，建議選擇適 當的試驗方法證明變更前后藥物粒度分布沒有轉變，晶型保 持全都,假設晶型檢查承受的非注冊標準的方法，留意應承受至少兩種方法進展檢查，其中一種方法可從差熱分析DTA或差示掃描量熱法DSC中選擇。半固體制劑多由水相/油相兩相組成，原料藥可能溶解或 分散在其中一相或二相中。半固體制劑的物理性質與分散相 粒徑、界面張力、原料藥安排系數、原料藥晶型、原料藥溶 解性、制劑流變學性質等多因素有關。因此，半固體制劑比 較爭辯工作需留意選擇適宜的考察指標。鑒于半固體制劑體 外藥物釋放行為是原料藥溶解性、原料藥粒度及制劑流變學 性質等理化因素的綜合表達，也是保證半固體制劑給藥全都 性的重

12、要指標，建議爭辯中可酌情考慮對變更前后藥品體外 藥物釋放行為進展比較爭辯。穩定性試驗一般參照表 41 進展。假設藥品穩定性差， 建議承受 3 批產品進展穩定性考察，加速試驗時間延長為 6 個月，并與變更前藥品穩定性狀況進展比較。3、變更輔料種類、具體變更狀況及前提條件著色劑、芳香劑、矯味劑變更變更包括增加或刪除著色劑、芳香劑、矯味劑，但著色劑、芳香劑、矯味劑在處方中含量不多于 2%w/w或 2%w/v。固體制劑增加水溶性薄膜包衣材料或增加制劑外 觀拋光材料等、爭辯驗證工作為考察變更對藥品質量的影響。需進展相應的爭辯驗證 工作見表 4-1。爭辯工作建議重點參照上述 2.2 項對變更前后藥品進展比

13、較爭辯。變更狀況前提條件爭辯驗證工作固體制劑增加水溶性薄膜包衣材料或增加制劑外觀拋光表 4-1 變更藥品制劑處方中已有藥用要求的輔料類變更變更輔料來源、型號或級別1,2,31,2,3,4輔料用量變更1(其他見正文) ,21,2,3,4變更輔料種類著色劑、芳香劑、矯味劑變1,2,41,2,3,4更1,21,2,3,4材料等前提條件1 變更前后藥物溶出/釋放行為保持全都，或與體內吸取和療效有關的重要理化性質和指標保持全都。2除產品外形外，變更后藥品質量標準沒有轉變或更加嚴 格。3輔料的功能特性全都。4處方中著色劑、芳香劑、矯味劑含量一般小于2%w/w或w/v爭辯驗證工作1說明變更具體狀況。對處方進

14、展相應爭辯。2對變更前后產品進展比較爭辯，重點證明變更前后藥物溶 出/釋放行為，或與體內吸取和療效有關的重要理化性質和 指標保持全都。3對連續生產的三批樣品按現行質量標準進展檢驗。4對至少12批樣品進展36個月加速及長期留樣考察，并 與原產品穩定性狀況進展比較。三類變更此類變更一般認為對藥品質量可能產生較顯著的影響。具體狀況如緩釋控釋制劑中釋藥控釋性輔料用量變化幅度大于 10%，或釋藥控釋性輔料種類發生變化；一般片劑處方中輔料種類、用量發生重大變化；半固體制劑添加了的滲 透促進劑；制備混懸型半固體制劑原料藥的晶型發生轉變； 注射劑輔料種類或用量發生變更等。這些變更需要進展全面 的爭辯和驗證工作

15、。爭辯驗證工作主要有：1、說明變更的必要性，詳述變更前后狀況。通過詳盡的處方爭辯，證明變更的合理性。涉及生產過程變更的，需 對的生產過程進展爭辯和驗證。2、建議依據變更具體狀況，制劑特點及藥物性質，選擇適當的工程對變更前后藥品進展比較爭辯，重點證明處方 中輔料變更并未引起產品與體內吸取和療效有關的重要物理參數或指標的轉變，爭辯工作可參照上述 3.2 項進展。對于定量吸入氣霧劑和吸入粉霧劑，建議對變更前后有 效部位藥物沉積量進展比較爭辯，證明未發生轉變。如爭辯覺察變更后消滅雜質，需留意爭辯和分析雜質 的毒性。3、對連續生產的三批樣品按現行質量標準進展檢驗。如標準其他工程同時變更，需按本指導原則相關章節進展研 究，以供給充分的試驗