1、關于食品毒理學致突變 (2)第一張，PPT共一百四十五頁，創作于2022年6月2掌握致突變作用的概念和突變的類型熟悉致突變作用的后果熟悉致突變作用評價方法了解致突變作用的遺傳學基礎【目的要求】第二張，PPT共一百四十五頁，創作于2022年6月3基本概念：突變、遺傳毒理學、致突變作 用、致突變物致突變的類型：基因突變、畸變、染色體數目改變【內容】第三張，PPT共一百四十五頁，創作于2022年6月4致突變作用機制突變的后果：生殖細胞突變，體細胞突變機體對致突變作用的影響致突變試驗第四張，PPT共一百四十五頁，創作于2022年6月5第一節 概 述第五張，PPT共一百四十五頁，創作于2022年6月6遺

2、傳和變異遺傳：親代能產生與自己相似的后代的現象叫做遺傳。即俗語所說的“種瓜得瓜，種豆得豆”。遺傳是保持種族特性的根本，但遺傳的穩定性是相對的。變異：親代與子代之間、子代的個體之間，是絕對不會完全相同的，總是或多或少地存在著差異，這樣現象叫變異。即俗語所說的“一母生九子，九子各不同”。變異是生物體推陳出新的來源。 可遺傳的變異（由遺傳結構本身的變化引起的）突變 不可遺傳的變異（由環境因素引起的變化）第六張，PPT共一百四十五頁，創作于2022年6月7孟德爾為現代遺傳學奠定了基礎第七張，PPT共一百四十五頁，創作于2022年6月8孟德爾通過豌豆雜交實驗，用抽象的遺傳因子來分析實驗結果，揭示了單個性

3、狀遺傳的法則：分離定律和多個性狀遺傳的法則：自由組合定律。第八張，PPT共一百四十五頁，創作于2022年6月9基因與染色體 在孟德爾的成果獲得承認后，生物界都知道是遺傳因子（即基因）決定了生物性狀的遺傳。但是，基因究竟在細胞內的什么地方？摩爾根以果蠅為試驗對象回答了這一問題，基因在染色體上。 第九張，PPT共一百四十五頁，創作于2022年6月10摩爾根(Morgan)以黑腹果蠅為材料所進行的一系列實驗，導致了遺傳學的許多重大發現。由于在染色體遺傳理論上的貢獻，摩爾根于1933年獲諾貝爾醫學和生理學獎，這是遺傳學領域的第一個諾貝爾獎。第十張，PPT共一百四十五頁，創作于2022年6月11 摩爾根

4、在基因論中繪制了果蠅基因位置圖，首次完成了當時最新的基因概念的描述： 基因是在染色體上呈線性排列的遺傳單位，它不僅是決定性狀的功能單位，也是一個突變單位和交換單位。 至此，人們對基因概念的理解更加具體和豐富了。 第十一張，PPT共一百四十五頁，創作于2022年6月12摩爾根果蠅遺傳實驗具有劃時代意義 人類第一次把基因與染色體聯系起來，認為基因是一種物質，是染色體上的一個特定的區段。 確立并發展了染色體的遺傳理論。 第十二張，PPT共一百四十五頁，創作于2022年6月13第十三張，PPT共一百四十五頁，創作于2022年6月14第十四張，PPT共一百四十五頁，創作于2022年6月15A G T C

5、腺嘌呤 鳥嘌呤 胸腺嘧啶 胞嘧啶 第十五張，PPT共一百四十五頁，創作于2022年6月16DNA的半保留復制第十六張，PPT共一百四十五頁，創作于2022年6月17轉錄翻譯信使RNA 5端編碼鏈 3端氨基酸鏈DNA遺傳信息的轉錄和翻譯第十七張，PPT共一百四十五頁，創作于2022年6月185端3端第十八張，PPT共一百四十五頁，創作于2022年6月19突變（mutation)：是指遺傳物質本身的變化及其引起的可遺傳的變異。 因為這種變化起源于基因和染色體，因此，是可遺傳的變異1901年De Vries 首次提出突變這一術語 一、基本概念 第十九張，PPT共一百四十五頁，創作于2022年6月20

6、自發突變(spontaneous mutation):是由于普遍存在的未知因素作用下，在自然條件下發生的突變。 如1909年摩爾根發現在紅眼果蠅中有白眼果蠅特點：發生過程長、頻率很低，與物種進化有關從發生原因上，可分為：第二十張，PPT共一百四十五頁，創作于2022年6月21誘發突變(induced mutation)：是指人為地造成突變。 如太空育種特點：發生過程短、頻率高，既可被人類利用，也可能對人類產生危害第二十一張，PPT共一百四十五頁，創作于2022年6月22突變研究簡史年份事 件作者1904發現X射線可以改變生殖細胞的遺傳物質De Vries1927用X射線照射發現可以引起基因突變

7、Muller1943發現芥子氣可誘發基因突變和染色體畸變Averbach & Robson1951用X射線可誘發小鼠突變1966化學物可誘發小鼠突變Russed1969成立國際環境誘變劑學會Guttanach第二十二張，PPT共一百四十五頁，創作于2022年6月23致突變作用（mutagenesis)：是指外來因素特別是化學因子引起細胞核中的遺傳物質發生改變的能力，而且此種改變可隨同細胞分裂過程而傳遞。致突變物(mutagen)：凡能引起生物體遺傳物質發生改變的化學物質或任何環境因子，又稱誘變劑。第二十三張，PPT共一百四十五頁，創作于2022年6月遺傳毒性(genotoxicity）：遺傳毒

8、性是指對基因組的損害能力，包括對基因組毒作用引起的致突變性及其他各種不同效應。遺傳毒物（genotoxic agent)：具有遺傳毒性的化學物質稱為遺傳毒物。遺傳毒性和致突變性既有聯系又有區別。遺傳毒性包括但不限于致突變性，前者更偏重于對作用機制的描述，包含的范圍更寬泛；后者偏重于對作用后果的描述，遺傳毒性的效應可能轉變（固定）為突變，也可能被修復或表現為其他后果。因此，在實際運用中兩者經常被混淆。致突變物能引起遺傳物質的改變，具有遺傳毒性，屬于遺傳毒物。第二十四張，PPT共一百四十五頁，創作于2022年6月25 1927年，Muller推測體細胞突變可致癌，直到60年代，人們才認識到致突變作

9、用和其他遺傳毒性可能給生物體帶來各種各樣的健康危害，隨之產生了一門新學科：遺傳毒理學(genetic toxicology)：研究化學性和放射性物質的致突變作用以及人類接觸致突變物可能引起的健康效應的科學第二十五張，PPT共一百四十五頁，創作于2022年6月26直接致突變物（direct-acting mutagen)： 具有很高的化學活性，其原型就可引起生物體突變的物質間接致突變物（indirect-acting mutagen)：本身不能引起突變，必須在體內經過代謝活化，才具有致突變性的物質第二十六張，PPT共一百四十五頁，創作于2022年6月27第二節 化學毒物致突變的類型從遺傳學角度或

10、突變角度分為：基因突變染色體畸變（染色體結構改變）非整倍體和多倍體（染色體數目改變）第二十七張，PPT共一百四十五頁，創作于2022年6月28也可以從機理角度分為：對DNA為靶的損傷（包括基因突變、染色體畸變）不以DNA為靶的損傷(染色體數目改變）第二十八張，PPT共一百四十五頁，創作于2022年6月29從損傷大小角度可分為：不可用光學顯微鏡觀察的：基因突變可用光學顯微鏡觀察的：染色體畸變（染色體結構改變）、非整倍體和多倍體（染色體數目改變）第二十九張，PPT共一百四十五頁，創作于2022年6月30基因突變（genetic mutation)：是指基因在結構上發生了堿基對組成和排列序列的改變（

11、point mutation)可分為堿基置換和移碼突變兩種類型 突變基因：基因內存在突變的基因野生型基因：沒有發生突變的基因 一、基因突變第三十張，PPT共一百四十五頁，創作于2022年6月31(一) 堿基置換（base subsititution)轉換(transition)：即嘌呤到嘌呤或嘧啶到 嘧啶的變化顛換(transversion):即嘌呤到嘧啶或嘧啶 到嘌呤的變化堿基置換是某一堿基配對性能改變或脫落而引起的突變，簡而言之，就是不正確的堿基取代了正確的堿基。第三十一張，PPT共一百四十五頁，創作于2022年6月32Transitions are more common than tr

12、ansversions 第三十二張，PPT共一百四十五頁，創作于2022年6月33第三十三張，PPT共一百四十五頁，創作于2022年6月34堿基置換突變的后果同義突變(synonymous mutation)：指沒有改變基因產物氨基酸序列的改變（無影響）錯義突變(missense mutation)：指堿基序列的改變引起了產物氨基酸序列的改變（嚴重程度不等）無義突變(nonsense mutation)：指某個堿基的改變使代表某個氨基酸的密碼子變為蛋白質合成的終止密碼子，導致多肽鏈在成熟之前終止合成的改變（常比較嚴重）第三十四張，PPT共一百四十五頁，創作于2022年6月35致死突變：發生在必

13、需基因的重要氨基酸位點上，將嚴重影響蛋白質功能滲漏突變：突變的產物仍有部分活性，表現型介于突變型與野生型之間中性突變：突變不影響或基本不影響蛋白質的功能，性狀改變不明顯 錯義突變第三十五張，PPT共一百四十五頁，創作于2022年6月36無義突變第三十六張，PPT共一百四十五頁，創作于2022年6月37“終止密碼突變”鏈終止突變：指無義突變使肽鏈過早終止延長突變：指如果終止密碼子因突變而為氨基酸編碼，結果產生過長的肽鏈的現象第三十七張，PPT共一百四十五頁，創作于2022年6月38指發生一對或幾對不等于3的倍數的堿基減少或增加，以致從受損點開始堿基序列完全改變，形成錯誤的密碼，并轉譯為不正常的氨

14、基酸由于堿基序列所形成的一系列三聯體密碼子相互間并無標點符號，于是從受損位點開始密碼子的閱讀框架完全改變（二）移碼突變（frameshift mutation)第三十八張，PPT共一百四十五頁，創作于2022年6月39第三十九張，PPT共一百四十五頁，創作于2022年6月40移碼突變的結果：嚴重使讀碼框架改變，從原始損傷的密碼子開始一直到信息末端的氨基酸序列完全改變若其中某一點形成無義密碼，則產生一個無功能的肽鏈片段移碼產生嚴重的大范圍的錯義或無義密碼，較易成為致死性突變 第四十張，PPT共一百四十五頁，創作于2022年6月41注意：如果減少或增加堿基對剛好是3對，則基因產物的肽鏈中僅減少或增

15、加一個氨基酸，其后果與堿基置換相似，與移碼突變不一樣，不包括在移碼突變范疇，稱為密碼子的缺失或插入。第四十一張，PPT共一百四十五頁，創作于2022年6月42第四十二張，PPT共一百四十五頁，創作于2022年6月43二、染色體畸變（染色體結構異常）第四十三張，PPT共一百四十五頁，創作于2022年6月44染色體畸變（結構異常）（structural chromosome aberration）：是指由于染色體或染色單體斷裂，造成染色體或染色單體缺失或引起各種重排，從而出現染色體結構異常斷裂劑：凡能引起染色體斷裂的物質斷裂作用：染色體斷裂的發生或過程第四十四張，PPT共一百四十五頁，創作于202

16、2年6月45染色體畸變又可分為染色體型畸變（chromosome-type aberrations)：指染色體中兩條染色單體同一位點受損后所產生的結構異常染色單體型畸變（chromatid-type aberrations)：指畸變涉及復制后的染色體中兩條染色單體中的一條 產生何種畸變取決于損傷發生在染色體復制前還是復制后。第四十五張，PPT共一百四十五頁，創作于2022年6月46(1) 裂隙和斷裂：都是指染色體上狹窄的非染色帶 過去以帶寬超過染色單體寬度為斷裂，不超過者為裂隙染色體畸變的類型第四十六張，PPT共一百四十五頁，創作于2022年6月47(2) 無著絲粒斷片和缺失（deletion

17、) 一個染色體發生一次或多次斷裂而不重接，并且這些已斷裂的節段遠遠分開，就會出現一個或多個無著絲粒斷片和一個缺失了部分染色質并帶有著絲粒的異常染色體，后者稱為帶著絲粒斷片 第四十七張，PPT共一百四十五頁，創作于2022年6月48常將無著絲粒斷片簡稱為斷片，在下一次細胞分裂時斷片因無著絲粒，故不能進入分裂的核中而滯留在細胞質中，稱為微核如斷片很小，小于染色單體寬度，則稱為微小體第四十八張，PPT共一百四十五頁，創作于2022年6月49(3) 環狀染色體：染色體兩臂各發生一次斷裂，其帶有著絲粒的節段的兩斷端連接形成一個環時，稱為環狀染色體(4)易位(translocation)：從某個染色體斷下

18、的節段接到另一染色體上稱為易位第四十九張，PPT共一百四十五頁，創作于2022年6月50(5) 插入和重復：當同一對染色體中發生三處斷裂，帶有兩斷端的斷片插入到另一臂或另一染色體的斷裂處重接起來，稱為插入缺失插入和重復倒位(6)倒位(inversion)：當某一染色體發生兩次斷裂后，其中間節段倒轉180再重接，稱為倒位第五十張，PPT共一百四十五頁，創作于2022年6月51染色體畸變（結構異常）是染色體或染色單體斷裂所致。 當斷端不發生重接或雖重接而不在原處，即可出現染色體畸變。第五十一張，PPT共一百四十五頁，創作于2022年6月52三、非整倍體和多倍體（染色體數目異常）Normal hum

19、an Karyotype:46,XY動物正常體細胞染色體數目2n為標準，為二倍體，又稱雙體（disomy）。第五十二張，PPT共一百四十五頁，創作于2022年6月53 染色體數目異常可能表現為：整倍性畸變：可能出現單倍體、三倍體或四倍體。超過二倍體的整倍性畸變也統稱為多倍體。非整倍性畸變：系指比二倍體多或少一條或多條染色體第五十三張，PPT共一百四十五頁，創作于2022年6月54整倍性畸變第五十四張，PPT共一百四十五頁，創作于2022年6月55缺體是指缺少一對同源染色體，單體或三體系指某一對同源染色體相應地少或多一個，四體則指其比同源染色體多一對；于是在染色體數目上相應為2n-2、2n-1，

20、2n+1和2n+2 人類中常見有三種三體： （1）21-三體，即Down氏綜合征； （2）18-三體，即Edward綜合征 （3）13-三體，即Patau綜合征。 第五十五張，PPT共一百四十五頁，創作于2022年6月56類型公式染色體組整倍體單倍體n(ABCD)二倍體2n(ABCD) (ABCD)三倍體3n(ABCD) (ABCD) (ABCD) 四倍體4n(ABCD) (ABCD) (ABCD) (ABCD) 非整倍體單體2n-1(ABCD) (ABC)三體2n+1(ABCD) (ABCD) (A)四體2n+2(ABCD) (ABCD) (AA) 雙三體2n+1+1(ABCD) (ABCD

21、) (AB) 缺體2n-2(ABC) (ABC)注：A、B、C、D代表非同源染色體染色體數目異常的基本類型第五十六張，PPT共一百四十五頁，創作于2022年6月57 染色體分裂過程異常是產生非整倍體和多倍體的原因！第五十七張，PPT共一百四十五頁，創作于2022年6月58非整倍性畸變第五十八張，PPT共一百四十五頁，創作于2022年6月59第三節 化學毒物致突變作用的機制及后果第五十九張，PPT共一百四十五頁，創作于2022年6月60（一）堿基損傷 1.烷化劑(alkylating agent):是指對DNA和蛋白質具有強烈烷化作用的物質 一般情況下甲基化乙基化高碳烷基化烷化劑所致甲基化易產生

22、堿基錯配，引起突變烷化堿基易脫落，形成AP位點，引起突變N位烷化可引起染色體畸變一、引起突變的DNA變化(以DNA為靶的損傷機制)第六十張，PPT共一百四十五頁，創作于2022年6月61目前認為最常受到烷化的是鳥嘌呤的N7位，其次是O6位腺嘌呤的N1、N3和N7也易烷化腺嘌呤 鳥嘌呤 第六十一張，PPT共一百四十五頁，創作于2022年6月62AP位點（apurinic or apyrimidinic site)：是指丟失堿基的DNA留下了一個無嘌呤或無嘧啶的位點第六十二張，PPT共一百四十五頁，創作于2022年6月63有些化學物的結構與堿基非常相似，稱堿基類似物它們能在S期中可與天然堿基競爭，

23、并取代其位置，取代后堿基類似物常造成錯誤配對，發生堿基置換例如5溴脫氧尿嘧啶核苷能取代胸腺嘧啶；2氨基嘌呤(2-AP）能取代鳥嘌呤2.堿基類似物取代 第六十三張，PPT共一百四十五頁，創作于2022年6月64化學物可對堿基產生氧化作用，從而破壞或改變堿基的結構，進而引起堿基置換，有時還引起鏈斷裂有些化學物質可在體內形成有機過氧化物或自由基，如甲醛、氨基甲酸乙酯和乙氧咖啡堿等，可間接使嘌呤的化學結構破壞，容易出現DNA鏈斷裂3.堿基的化學結構的改變或破壞第六十四張，PPT共一百四十五頁，創作于2022年6月65嵌入劑（intercalating agent)：指能以靜電吸附形式嵌入DNA單鏈的堿

24、基之間或DNA雙螺旋結構的相鄰多核苷酸鏈之間的物質如丫啶類染料分子多數是多環的平面結構，特別是三環結構，其長度為6.8102nm，恰好是DNA單鏈相鄰堿基距離的兩倍通常引起移碼突變（二）平面大分子嵌入DNA鏈第六十五張，PPT共一百四十五頁，創作于2022年6月66（三）DNA鏈受損1.二聚體的形成：紫外線 環丁烷嘧啶和 4-6光產物 阻止DNA復制 引起細胞死亡第六十六張，PPT共一百四十五頁，創作于2022年6月67活性化學物質與細胞 大分子之間通過共價鍵形成的穩定復合物，難以解離。如生物毒素、多環芳烴和芳香胺類致癌物可使DNA形成大加合物，使DNA的立體構象發生明顯變化，阻斷受損部位的半

25、保留復制和轉錄，可引起基因突變，活化癌基因，影響抑癌基因等表達2.DNA加合物形成第六十七張，PPT共一百四十五頁，創作于2022年6月684.DNA-蛋白質交聯（DNA-protein crosslinks，DPC） ：對DNA構象和功能產生嚴重影響。如亞硝酸、絲裂霉素C、氮和硫的芥子氣以及各種鉑的衍生物3.DNA-DNA交聯（DNA-DNA crosslinks，DDC）：DNA分子上一條鏈的堿基與互補鏈上的相應堿基形成共價連接第六十八張，PPT共一百四十五頁，創作于2022年6月69二、引起突變的細胞分裂過程改變（不以DNA為靶的損傷機制）是染色體數目改變的原因a是中心粒，b是紡錘絲，c

26、是染色體，d是著絲點。紡錘絲把著絲點（內部已經一分為二）拉開，復制過的染色體就一分為二了。 第六十九張，PPT共一百四十五頁，創作于2022年6月70一些化學物能作用于紡錘體，中心粒或其他核內細胞器，從而干擾有絲分裂過程，誘發這種作用的物質稱為有絲分裂毒物，又稱干擾劑。有些干擾劑僅使細胞群體的有絲分裂數減少，被稱之為抗有絲分裂劑。第七十張，PPT共一百四十五頁，創作于2022年6月71 無論紡錘體是部分或完全受抑制，都稱為有絲分裂效應。完全抑制時細胞分裂完全抑制，細胞停滯于分裂中期。秋水仙堿是典型的引起細胞分裂完全抑制的物質，因此這種效應又稱秋水仙堿效應。第七十一張，PPT共一百四十五頁，創作

27、于2022年6月72 致突變物對紡錘體功能的干擾可包括與微管蛋白二聚體結合與微管上的巰基結合破壞已組裝的微管妨礙中心粒移動其他作用第七十二張，PPT共一百四十五頁，創作于2022年6月731.不分離（nondisjunction)一種是同源染色體在減數分裂第一次分裂中期聯會復合中不分離（可能聯會復合體受損），不分離的結果是紡錘體的一極接受了一對同源染色體，而另一極則沒有。第七十三張，PPT共一百四十五頁，創作于2022年6月74另一種是姊妹染色單體在有絲分裂中或減數分裂第二次分裂中因著絲粒受損未縱裂而不分離，兩條姊妹染色單體進入同一個子細胞，而另一個子細胞中則沒有該染色單體第七十四張，PPT共

28、一百四十五頁，創作于2022年6月752.染色體丟失（chromosome loss)紡錘體形成的不完全障礙或著絲粒受損使細胞分裂過程中個別染色體行動滯后沒有進入子細胞核3.聯會復合體形成障礙和減數分裂第一次分裂時著絲粒早熟分離而產生非整倍性第七十五張，PPT共一百四十五頁，創作于2022年6月764.核內復制和減數分裂失敗引起整倍體（endoreduplication)核內復制是指在一次細胞分裂時，核膜不發生分裂，或者是染色體復制兩次或多次，這是發生核內多倍化的原因。在細胞增殖過程，細胞周期正常染色體復制，但在接下來的有絲分裂期，染色體分裂時，由于某些原因，染色單體不能分離，產生一個4倍體的

29、細胞。在配子形成過程中，由于分裂錯誤，減數分裂失敗，配子為2倍體，而不是單倍體，所以會產生一個多倍體的受精卵，隨之產生一個多倍體的子代。第七十六張，PPT共一百四十五頁，創作于2022年6月77三、其他的致突變途徑對DNA合成和修復有關的酶系統的作用一些氨基酸類似物可使與DNA合成有關的酶系統遭受破壞從而誘發突變，脫氧核糖核苷三磷酸在DNA合成時的不平衡也可誘發突變鈹和錳除可直接與DNA相互作用外，還可與酶促防錯修復系統相作用而產生突變 對組蛋白和非組蛋白功能的影響第七十七張，PPT共一百四十五頁，創作于2022年6月78四、突變的后果突變的后果取決于化學毒物所作用的靶細胞體細胞：其影響僅能在

30、直接接觸該物質的個體身體上表現出來，不可能遺傳到下一代（如腫瘤）生殖細胞：其影響有可能遺傳到下一代 （如遺傳性疾病）第七十八張，PPT共一百四十五頁，創作于2022年6月79DNA損傷修復障礙體細胞突變生殖細胞突變良性腫瘤惡性轉化細胞衰老未分化的胚胎細胞分化的胚胎細胞受損顯性致死隱性致死存活突變動脈硬化未知疾病癌變老化出生缺陷（功能或結構畸形）癌變流產/死胎, 出生缺陷（功能或結構畸形）流產死產出生缺陷基因負荷先天性疾病化學物遺傳危害示意圖第七十九張，PPT共一百四十五頁，創作于2022年6月80（1）致死性突變：顯性致死：精子不能受精，或突變配子與正常配子結合后，在著床前或著床后的早期胚胎死

31、亡。基因的致死作用在雜合子中即可表現的稱為顯性致死。 隱性致死：需要純合子或半合子才能出現死亡效應，雜合子則不出現死亡。1.生殖細胞突變的后果第八十張，PPT共一百四十五頁，創作于2022年6月81（2）非致死性突變（可遺傳的改變）先天畸形等遺傳性疾病遺傳易感性改變致死性突變將導致死胎，它影響后代的數量而非質量。非致死性突變主要影響后代的質量。第八十一張，PPT共一百四十五頁，創作于2022年6月82生物個體生殖細胞發生突變或染色體畸變后，有些可能會在世代傳遞、選擇過程中在人群中固定下來，增加人類的遺傳負荷遺傳負荷（genetic load)：指人群中每個個體所攜帶有害基因或致死基因的平均水平

32、 第八十二張，PPT共一百四十五頁，創作于2022年6月83（1）癌變：體細胞突變是細胞癌變的重要基礎，在許多腫瘤中，都可觀察到癌基因的活化和抑癌基因的失活，并存在缺失、易位、倒位等染色體畸變2.體細胞突變的后果第八十三張，PPT共一百四十五頁，創作于2022年6月84第八十四張，PPT共一百四十五頁，創作于2022年6月85（2）致畸胎：致突變物可透過胎盤作用于胚胎體細胞引起畸胎，所以致畸作用不完全是親代生殖細胞突變的后果（3）其他不良后果：動脈粥樣硬化、衰老 第八十五張，PPT共一百四十五頁，創作于2022年6月86常染色體異常Down syndrome (trisomy 21):先天愚型

33、或唐氏綜合征 第八十六張，PPT共一百四十五頁，創作于2022年6月87Patau syndrome (trisomy 13)帕陶氏綜合征 :serious eye, brain, circulatory defects as well as cleft palate. Children rarely live more than a few months. 第八十七張，PPT共一百四十五頁，創作于2022年6月88Edwards syndrome (trisomy 18)愛德華氏綜合征 :almost every organ system affected. Children with fu

34、ll Trisomy 18 generally do not live more than a few months. 第八十八張，PPT共一百四十五頁，創作于2022年6月89性染色體不分離（X和Y染色體）Klinefelter syndrome: 47, XXY 克蘭費爾特綜合征males. Male sex organs; unusually small testes, sterile. Breast enlargement and other feminine body characteristics. Normal intelligence. 第八十九張，PPT共一百四十五頁，創作于

35、2022年6月9047, XYY males: Individuals are somewhat taller than average and often have below normal intelligence. Trisomy X: 47, XXX females. healthy and fertile - usually cannot be distinguished from normal female except by karyotype 第九十張，PPT共一百四十五頁，創作于2022年6月91Monosomy X (Turners syndrome)特納氏綜合癥 : th

36、e only viable monosomy in humans - women with Turners have only 45 chromosomes! XO individuals are genetically female, however, they do not mature sexually during puberty and are sterile. Short stature and normal intelligence. (98% of these fetuses die before birth)第九十一張，PPT共一百四十五頁，創作于2022年6月92染色體結構

37、改變Deletion:cry of the cat A specific deletion of a small portion of chromosome 5; these children have severe mental retardation, a small head with unusual facial features, and a cry that sounds like a distressed cat. 第九十二張，PPT共一百四十五頁，創作于2022年6月93Duplication: Fragile X: the most common form of mental

38、 retardation. The X chromosome of some people is unusually fragile at one tip - seen hanging by a thread under a microscope. Most people have 29 repeats at this end of their X-chromosome, those with Fragile X have over 700 repeats due to duplications. Affects 1:1500 males, 1:2500 females.第九十三張，PPT共一

39、百四十五頁，創作于2022年6月94Translocation: cause difficulties in egg or sperm development and normal development of a zygote. Acute Myelogenous Leukemia is caused by this translocation:第九十四張，PPT共一百四十五頁，創作于2022年6月95第四節 機體對致突變作用的影響第九十五張，PPT共一百四十五頁，創作于2022年6月96DNA執行高保真的復制 修復DNA損傷 損傷耐受機制:是指DNA遺傳可繞過那些阻止DNA復制的DNA損傷

40、機制修復機制：直接修復和切除修復遺傳信息代代相傳，并且高度保真 第九十六張，PPT共一百四十五頁，創作于2022年6月971.DNA損傷不僅可因外源性因素所致，也可因內源性因素所致2.不同類型DNA損傷通過不同的DNA修復途徑修復DNA損傷修復的一般特點第九十七張，PPT共一百四十五頁，創作于2022年6月983.不同類型DNA損傷修復速度是不同的4.DNA損傷修復機制有些是基本的，有些是可誘導的5.DNA損傷修復功能存在物種和個體差異第九十八張，PPT共一百四十五頁，創作于2022年6月99一、DNA損傷的修復1.光復活（photoreactivation)：修復紫外線損傷產生的胸腺嘧啶二聚

41、體，廣泛存在原核和真核生物體內2.“適應性”反應：主要是O6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉移酶（MGMT)修復鳥嘌呤O6位的烷基化損傷第九十九張，PPT共一百四十五頁，創作于2022年6月100第一百張，PPT共一百四十五頁，創作于2022年6月1013.切除修復 切除修復分為：堿基切除修復（BER)：核苷酸切除修復（NER)：總基因組修復（GGR)；轉錄偶聯修復（TCR)錯配修復（mismatch repair，MMR)：識別并切除錯配的堿基對，如G:T和A:C第一百零一張，PPT共一百四十五頁，創作于2022年6月102（1）識別：糖基化酶識別異常的堿基，隨后使異常嘌呤的N-9位或異常嘧啶的N

42、-3位與脫氧核糖之間的鍵發生水解，形成無嘌呤或嘧啶的位點（apurinic-apyrimidinic site, AP位點）（2）AP內切酶將DNA鏈切斷（3）DNA聚合酶合成DNA片段，填補空缺（4）DNA連接酶將新合成的補片接上第一百零二張，PPT共一百四十五頁，創作于2022年6月103堿基切除修復第一百零三張，PPT共一百四十五頁，創作于2022年6月104核苷酸切除修復第一百零四張，PPT共一百四十五頁，創作于2022年6月1054.DNA雙鏈斷裂修復同源重組修復（homology recombination，HR) 非同源末端連接(non-homology end joining，

43、NHEJ)(實質上是耐受過程，易錯。)第一百零五張，PPT共一百四十五頁，創作于2022年6月106（1）誘導性修復（2）修復過程有明顯的錯誤（3）SOS系統為多基因控制特點5.呼救性修復（SOS修復） 一種能夠引起誤差修復的緊急呼救修復，是在無模板DNA 情況下合成酶的誘導修復。正常情況下無活性有關酶系，DNA受損傷而復制又受到抑制情況下發出信號，激活有關酶系，對DNA損傷進行修復，其中DNA多聚酶起重要作用，在無模板情況下，進行DNA修復再合成，并將DNA片段插入受損DNA空隙處，其原則是：喪失某些信息而存活總比死亡好一些。 第一百零六張，PPT共一百四十五頁，創作于2022年6月107易

44、錯修復（error-prone repair)：是指突變作為修復的結果或作為損傷旁路發生的DNA修復光復活、適應性修復和切除修復傾向于無誤修復SOS修復就是易錯修復，是DNA受到嚴重損傷、細胞處于危急狀態時所誘導的一種DNA修復方式，修復結果只是能維持基因組的完整性，提高細胞的生存率，但留下的錯誤較多，故又稱為錯誤傾向修復（error-prone repair），使細胞有較高的突變率。 第一百零七張，PPT共一百四十五頁，創作于2022年6月108第一百零八張，PPT共一百四十五頁，創作于2022年6月109DNA損傷、修復及后果第一百零九張，PPT共一百四十五頁，創作于2022年6月110遺

45、傳毒物終致突變物+DNA解毒 加合物DNA損傷修復無錯易錯修復復制后修復細胞死亡、靜止狀態的細胞DNA復制加合的堿基錯配損傷正在復制的DNA 突 變細胞存活細胞存活第一百一十張，PPT共一百四十五頁，創作于2022年6月111突變模式： DNA損傷-修復-突變任何DNA損傷，只要修復無誤，突變就不會發生，如果修復錯誤或未經修復，損傷就固定下來，于是發生突變第一百一十一張，PPT共一百四十五頁，創作于2022年6月112第五節 觀察化學毒物致突變 作用 的基本方法（致突變試驗/遺傳毒性試驗）第一百一十二張，PPT共一百四十五頁，創作于2022年6月113 檢測外源化學物的致突變性(遺傳毒性)，預

46、測其對哺乳動物和人的潛在致癌性，以及其他不良效應。致突變試驗/遺傳毒性試驗的目的第一百一十三張，PPT共一百四十五頁，創作于2022年6月114一、觀察項目的選擇1.觀察效應終點（遺傳學終點）的類型：（1）DNA堿基序列改變（基因突變）（2）染色體結構改變（染色體畸變）（3）染色體數目改變（非整倍體和多倍體）（4）DNA原始損傷、重組、交換等（致突變過程中發生的其他事件，間接反映致突變的可能性）第一百一十四張，PPT共一百四十五頁，創作于2022年6月115在實際工作中，沒有一項致突變試驗能涵蓋所有的遺傳學終點，故需用一組試驗配套進行檢測。最理想的試驗組應包括每一類型的遺傳學終點，如回復突變試

47、驗、微核試驗、細菌DNA修復試驗和體外姐妹染色單體交換試驗（SCE)，這一組試驗包括主要類型遺傳學終點。2.試驗組合的原則第一百一十五張，PPT共一百四十五頁，創作于2022年6月116試驗組應包括體內試驗與體外試驗（+S9和-S9），體細胞突變試驗和生殖細胞突變試驗試驗組中的指示生物應包括幾個進化階段，至少要包括原核細胞與真核細胞兩個系統第一百一十六張，PPT共一百四十五頁，創作于2022年6月117例如：食品安全性毒理學評價明確要求 “遺傳毒性試驗的組合必須考慮原核細胞和真核細胞、生殖細胞和體細胞、體內和體外試驗相結合的原則” 從Ames試驗或V79/HGPRT基因突變試驗、骨髓細胞微核試

48、驗或哺乳動物骨髓細胞染色體畸變試驗、TK基因突變試驗或“小鼠精子畸形分析或睪丸染色體畸變分析”中分別各選一項。P143用何種方法組合來評價化學毒物，主要取決于具體樣品測試所依據的國家標準或規范第一百一十七張，PPT共一百四十五頁，創作于2022年6月118二、常用的致突變試驗1.鼠傷寒沙門氏菌回復突變試驗（Ames試驗）原理：檢測受試物誘發鼠傷寒沙門氏菌組氨酸營養缺陷型突變株(his-)回復突變成野生型(his+)的能力第一百一十八張，PPT共一百四十五頁，創作于2022年6月119組氨酸突變菌(his-) ：在不含組氨酸的最低營養平皿上不能生長回復突變成野生型(his+)：可在不含組氨酸的最

49、低營養平皿上生長第一百一十九張，PPT共一百四十五頁，創作于2022年6月120第一百二十張，PPT共一百四十五頁，創作于2022年6月121標準試驗菌株有四種：TA97和TA98檢測移碼突變、TA100檢測堿基置換突變、TA102對醛、過氧化物及DNA交聯劑較敏感這四個試驗菌株除了含有his-突變，還有一些附加突變，以提高敏感性第一百二十一張，PPT共一百四十五頁，創作于2022年6月122只要在一種試驗菌株得到陽性結果，即認為受試物是致突變物僅當四種試驗菌株均得到陰性結果，才認為受試物是非致突變物結果判斷第一百二十二張，PPT共一百四十五頁，創作于2022年6月123不加S9混合液得到陽性

50、結果，說明受試物是直接致突變物加S9混合液才得到陽性結果，說明該受試物是間接致突變物第一百二十三張，PPT共一百四十五頁，創作于2022年6月1242.微核試驗（micronucleus test，MNT)微核（micronucleus):是指染色體無著絲點斷片或因紡錘體受損傷而丟失的整個染色體在細胞分裂的后期仍留在子細胞的胞質內，成為一個或幾個規則的次核第一百二十四張，PPT共一百四十五頁，創作于2022年6月125第一百二十五張，PPT共一百四十五頁，創作于2022年6月126 正常細胞、微核細胞和核異常細胞 指示正常細胞； 指示微核細胞； 指示核異常細胞 （2.5100） 第一百二十六張

51、，PPT共一百四十五頁，創作于2022年6月127常用嚙齒類動物骨髓嗜多染紅細胞(PCE)做微核試驗PCE是紅細胞成熟的一個階段，此時紅細胞的主核已排出，微核容易辯認，PCE胞質含RNA，染色與成熟紅細胞易于區別，故為骨髓微核試驗的首選細胞群第一百二十七張，PPT共一百四十五頁，創作于2022年6月128 正常細胞、微核細胞 第一百二十八張，PPT共一百四十五頁，創作于2022年6月1293、染色體畸變分析chromosome aberration assay觀察染色體形態結構和數目改變，又稱細胞遺傳學試驗。將觀察細胞停留在細胞分裂中期相，用顯微鏡檢查染色體畸變和染色體分離異常。第一百二十九張

52、，PPT共一百四十五頁，創作于2022年6月1304、顯性致死試驗Dominant lethal test顯性致死突變指哺乳動物生殖細胞染色體發生結構和數目變化，出現的受精卵在著床前死亡和胚胎早期死亡。它是評價化學毒物對雄性動物的生殖細胞遺傳毒性較好的方法之一。第一百三十張，PPT共一百四十五頁，創作于2022年6月1315、果蠅伴性隱性致死試驗Sex-linked recessive lethal test, SLRL利用隱性基因在伴性遺傳中具有交叉遺傳特征，選擇黑腹果蠅，給雄蠅受試物，如雄蠅的X染色體有突變，傳給F1代雌蠅，再通過F1代雌蠅傳給F2代雄蠅，使位于X染色體上的隱性基因在半合型雄蠅表現出來。第一百三十一張，PPT共一百四十五頁，創作于2022年6月132第一百三十二張，PPT共一百四十五頁，創作于2022年6月13