1、劉玉峰 李 巍第四軍醫大學西京皮膚醫院特應性皮炎防治的今天和未來男，21歲，大學生干皮 彌漫性苔蘚化劇癢 潛在滲出傾向眉須脫失 毛發參差過敏性鼻炎 嚴重哮喘自卑 焦慮 封閉變態反應進程?AD 是與遺傳過敏體質有關的變態反應損傷在體表屏障組織中的泛化和蔓延透皮免疫是致敏的重要途徑花生抗原經皮膚致敏Lack G, et al. N Engl J Med. 2003;348:977-85.1923 Atopy1993 特應性皮炎異位性皮炎遺傳過敏性皮炎遺傳性濕疹遺傳過敏性濕疹特應性皮炎 (AD) 2002命 名年份地區年齡 (歲)發病率1989上海7-120.46%19988 個省份6-200.69

2、%200210 個城市1-72.78%2012上海3-68.30%田潤梅,康克非，中華皮膚科雜志1992,25:183-184 (ref2)顧恒，中華皮膚科雜志2000,33:379-382(ref3)顧恒，中華皮膚科雜志2004,37(1):29-31(ref4) Feng Xu, et al. PLoS One. 2012;7(5):e36174. (ref5) 中國的AD發病率近年來顯著增加Ring J, et al. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2012; 26(8):1045-1060.特應性皮炎的概念特應性皮炎（atopic dermatitis,

3、AD）是一種慢性、復發性、瘙癢性、炎癥性皮膚?。怀Ｅc遺傳過敏體質有關。嬰兒期、兒童期和成人期三個階段嬰兒期（1個月至2歲）：表現為嬰兒濕疹，皮損主要為滲出型和干燥型兩種，多分布于兩面頰、額部和頭皮。AD的臨床表現兒童期（2 12歲）：多由嬰兒期演變而來，也可以不經過嬰兒期，其皮損表現為濕疹型和癢疹型，多發生于肘窩、腘窩和小腿伸側。AD的臨床表現 青少年成人期（ 12歲）：皮損與兒童期類似，多為局限性干燥性皮炎損害，主要發生在肘窩、腘窩、頸前等，也可發生在面部和手背。AD的臨床表現剝脫性唇炎AD的臨床表現耳垂裂 耳后擦爛 AD的臨床表現特應性手指皮炎特應性手特應性足AD的臨床表現幼兒跖部皮炎Ju

4、venile plantar dermatosisAD的臨床表現過敏原瘙癢屏障菌群營養炎癥營養過敏原瘙癢炎癥屏障微生物營養過敏原瘙癢炎癥屏障微生物屏障物理屏障：角質層和緊密連接化學屏障：抗微生物蛋白，包括抗微生物肽等免疫屏障：天然免疫和適應性免疫系統菌群屏障：由細菌、真菌、病毒構成J Allergy Clin Immunol 2013; 131: 266-78 皮膚屏障2. Filaggrin相關的新致病基因Tmem79Flaky tail小鼠Filaggrin突變Tmem79突變Filaggrin突變小鼠屏障受損AD皮炎屏障受損Tmem79突變小鼠?屏障受損AD皮炎J Allergy Cli

5、n Immunol 2013; 132: 1111-20J Allergy Clin Immunol 2013; 132: 1121-9 屏障 皮膚屏障J Allergy Clin Immunol 2013; 132: 1111-20J Allergy Clin Immunol 2013; 132: 1121-92. Filaggrin相關的新致病基因Tmem79 屏障 愛我長城全程終生保濕勿燙搓慎洗滌勤更衣少洗澡浴后趁濕保濕不吃飯不洗手 屏障洗 不可過度潤 不能不足輕度中度皮膚干燥 外用糖皮質激素或鈣調磷酸酶抑制劑考慮二代非鎮靜性H1抗組胺藥基礎治療，包括潤膚劑+ 尿素 + 抗炎避免過敏原和

6、刺激 考慮免疫治療系統治療或UV-光療特應性皮炎的防治重度 屏障營養過敏原瘙癢炎癥屏障微生物微生物 菌群：“newly discovered organ菌群數量十倍于人體細胞，重達1-2千克；參與免疫系統的穩態維持及應答調控與多種疾病相關：自身免疫病(糖尿病、類風濕、多發性硬化)、腫瘤、神經及精神疾病等；/node/21560559 微生物 感 染J Allergy Clin Immunol 2014; 133: 1041-7AD患者伴發疣的概率增高AD患者伴發皮膚以外感染幾率增加，如咽喉痛、感冒等 提示 菌群與AD患者的屏障和免疫異常有關 微生物 皮膚菌群與疾病90%的AD患者都能培養出金黃

7、色葡萄球菌。金黃色葡萄球菌的密度與AD的嚴重程度密切相關。菌群多樣性下降Kong, H.H., et al., Temporal shifts in the skin microbiome associated with disease flares and treatment in children with atopic dermatitis. Genome Res, 2012. 特應性皮炎 微生物 皮膚菌群J Invest Dermatol 2014; 134: 96-104外用非致病性細菌的裂解產物能減輕AD患者的皮膚炎癥外用非致病性細菌的裂解產物可有效治療AD小鼠模型外用非致病性細菌

8、的裂解產物能誘導皮膚耐受性DC和Treg細胞的產生 皮膚通過TLR2識別非致病性細菌 微生物改變皮膚菌群以調整皮膚免疫功能可能是未來治療AD的新策略。 皮膚菌群 微生物營養過敏原瘙癢炎癥屏障微生物過敏原對“過敏”的治療 過敏原132食物過敏吸入物過敏接觸物過敏如果確診吸入物過敏 變應性鼻炎 變應性支氣管哮喘 特異性皮炎(濕疹) SIT的適應癥 過敏原 免疫治療的目的病因治療：控制非特異性炎癥，降低特異性敏感度，從而：減輕或消除癥狀減少或終止對癥治療藥物的使用，降低總治療費用長期療效阻斷疾病的進展：濕疹 變應性鼻炎 哮喘防止出現新的致敏變應原 過敏原 特應性皮炎：SIT的新適應癥Darsow U

9、. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2012結果顯示： 對塵螨、牧草、樺樹致敏 AD 患者有效 對重度 AD （SCORAD 50）患者有效 斑貼試驗陽性者有效 過敏原 過敏原特異性免疫治療（SIT）J Allergy Clin Immunol 2013;132:110-7 8個隨機雙盲試驗（證據級別高）最終納入分析； 219 個患者接受 SIT治療，166個患者接受安慰劑加常規治療。薈萃分析顯示SIT治療AD的有效性 (OR, 5.35; 95% CI, 1.61-17.77);治療機制： 誘導過敏原特異性調節T細胞產生，從而抑制TH2型細胞免疫反應； 針對一種

10、過敏原進行脫敏，可下調對多種過敏原敏感的AD患者免疫反應和減輕臨床癥狀； 降低過敏原特異性IgE:IgG4比率； 升高過敏原特異性IgG4水平，以阻斷過敏原特異性IgE效應。中重度AD治療SIT是治療中重度AD有效手段之一 過敏原營養過敏原瘙癢炎癥屏障微生物營養J Allergy Clin Immunol 2014; 133: 1373-82 營養懷孕期間吃花生多，孩子花生過敏發生率低喝牛奶多，降低哮喘、鼻炎的風險吃小麥多，降低AD的風險J Allergy Clin Immunol 2014; 133: 1056-64幼兒1歲之前添加輔食的多樣性與AD發生呈負相關 與哮喘、過敏性鼻炎、食物過敏

11、等呈負相關輔食多樣性與Treg的水平呈正相關 營養 維生素DJ Allergy Clin Immunol 2014; 133: 1048-55 營養韓國成人AD患者的維生素D水平低于正常人群與哮喘和過敏性鼻炎沒有相關性J Allergy Clin Immunol 2014;134:831-5 營養 維生素D研究顯示 維生素D缺乏與AD發病密切相關，冬季發病和皮膚易感的AD患者血清中維生素D水平偏低?？诜S生素D (1000IU/day) 補充治療1個月可以改善冬季AD患者病情。治療機理：可以刺激內皮細胞抗微生物肽的表達，抑制DCs活化，抗原遞呈和細胞因子分泌，有助巨噬細胞防御機會性感染。由于適

12、應性免疫系統大多數細胞表達維生素D受體，因此維生素D可發揮廣泛作用：抑制T細胞增殖、抑制Th17功能、增強調節T細胞功能，阻抑B細胞增殖和免疫球蛋白產生。 營養 維生素D營養過敏原瘙癢炎癥屏障微生物瘙癢 瘙 癢J Allergy Clin Immunol 2012; 132: 1358-67 瘙癢AD皮損角質形成細胞的組胺受體(HR4)表達增高組胺可通過HR4促進角質形成細胞的增殖1. Okamura et al. Br J Pharmacol. 2000;129:115.2. Simons. N Engl J Med. 2004;351:2203.3. Food and Drug Admin

13、istration. Fed Regist. 2002;67:72555.4. Vargas et al. J Int Med Res. 1989;17:157.5. Hamelin et al. Clin Pharmacol Ther. 2000;67:466.6. Diphenhydramine PI. 第一代抗組胺藥的藥理特性推薦劑量下有明顯的鎮靜作用1-3臨床上有顯著的抗膽堿能/抗毒蕈堿作用2,4通過細胞色素酶P450(CYP 2D6)代謝5顯著的藥物相互作用潛在可能性5,6 瘙癢 抗瘙癢治療 瘙癢抗組胺藥抗炎止癢短甲 長袖 手套 拍打 手掐 冷敷營養過敏原瘙癢炎癥屏障微生物炎癥如何選

14、擇外用抗炎治療外用糖皮質激素外用鈣調磷酸酶抑制劑緩解期主動治療 炎癥 如何選擇外用抗炎治療外用糖皮質激素外用鈣調磷酸酶抑制劑緩解期主動治療 炎癥Wollenberg et al, Proactive treatment of atopic dermatitis in adults with 0.1%tacrolimus ointment, 2008主動維持治療被動治療 出現首次疾病急性發作的時間患者比例（%） 炎癥疾病控制階段結束時，主動治療組患者瘙癢自基線顯著改善20.0%Wollenberg A, Reitamo S, Girolomoni G, et al. Allergy 2008;

15、63:742-50 主動維持治療顯著改善瘙癢癥狀主動治療 被動治療 炎癥Wollenberg A, Sidhu MK, Odeyemi I, et al. Br J Dermatol 2008; 159: 1322-30患者總計花費p.a. 中度: 主動治療 1,525 (1,081) vs 被動治療 1,729 (1,209) 重度: 主動治療 2,045 (2,013) vs 被動治療 2,904 (1,510) 中度 ADSevere AD= proactive= reactiveproactivereactive 主動維持治療性價比優于被動治療 炎癥這兩種藥物的相對分子質量適中，經皮吸

16、收適中。吡美莫司的親脂性大于他克莫司，與皮膚親和力更強 Reitamo S, et al. J Allergy Clin Immunol 2002; 109: 547555.Chen Sl, et al. J Dermatolog Treat 2010; 21: 144156. 鈣調磷酸酶抑制劑藥效的結構基礎 炎癥吡美莫司: 抗炎作用具有高度選擇性 糖皮質激素: 抗炎作用廣泛，不良反應居多 AD抗炎治療機制比較Grassberger M, et al. Br J Dermatol 1999;141:264-73; Zuberbier T, et al. J Allergy Clin Immun

17、ol 2001;108:275-80; Meingassner JG, et al. Br J Dermatol 1997;137:568-76; Cheer SM, et al. Am J Clin Dermatol 2001;2:389-406; Goodwin JS, et al. J Clin Invest 1986;77:1244-50 炎癥 外用治療新理念：Proactive therapy傳統的外用原則：Reactive 皮損出現時用藥，皮損好轉后減量至停藥外用治療新觀點：Proactive 緩解期長期、小劑量、長間隔用藥，結合保濕藥物 炎癥鈣調神經磷酸酶抑制劑 (吡美莫司1%)

18、辣椒素受體神經肽P物質活化T-細胞核因子免疫細胞白細胞介素-2，-4，腫瘤壞死因子a炎癥瘙癢炎癥作用機制 炎癥吡美莫司乳膏1%能夠修復受損的皮膚屏障在近50%的患者中，吡美莫司甚至能夠逆轉激素所導致的皮膚萎縮*1* Patients who have skin atrophy at baseline due to use of TCS為期六周的雙盲試驗入組由激素導致的皮膚萎縮患者，治療前后與基線的對比1*1. Murrell DF et al. Br J Dermatol 2007; 157(5):954-959%患者62 炎癥AD嬰兒是否安全？遠期療效及安全性如何？是否影響嬰兒免疫系統功能？

19、是否可減少TCS的使用？吡美莫司乳膏1% 需要進一步了解的問題 炎癥Safety and Efficacy of Pimecrolimus in Atopic Dermatitis: A 5-Year Randomized Trial.Sigurgeirsson B1, Boznanski A2, Todd G3, Vertruyen A4, Schuttelaar ML5, Zhu X6, Schauer U7, Qaqundah P8, Poulin Y9, Kristjansson S10, von Berg A11, Nieto A12, Boguniewicz M13, Paller

20、 AS14, Dakovic R15, Ring J16, Luger T17.CONCLUSIONS Long-term management of mild-to-moderate AD in infants with PIM or TCSs was safe without any effect on the immune system. PIM was steroid-sparing. The data suggest PIM had similar efficacy to TCS and support the use of PIM as a first-line treatment

21、 of mild-to-moderate AD in infants and children.Pediatrics. 2015 Mar 23. pii: peds.2014-1990. 年齡最小地域最廣規模最大時間最長多中心 開放性 隨機 平行 對照臨床試驗迄今最大的特應性皮炎的對比實驗 2,439嬰兒參與實驗迄今時間最長的特應性皮炎對比研究 5年，多中心，開放型隨機研究直接對比 吡美莫司與中效或弱效激素的對比 PETITE研究：特應性皮炎治療的里程碑 炎癥亞洲：267例歐洲：1167例北美：332例南美：548例非洲：104例PETITE研究：研究目的多中心，開放性，隨機，平行對照臨床試驗

22、 (28個國家，191臨床中心)，時間跨度：5年吡美莫司1%(PIM) vs 弱效(醋酸氫化可的松)及中效(丙酸氟替卡松)TCS 主要研究目的- 吡美莫司 vs 局部糖皮質激素 安全性評估不良反應(AEs)免疫系統功能生長速度次要研究目的- 吡美莫司 遠期效果 炎癥PETITE研究：治療方案臨床癥狀及體征吡美莫司局部糖皮質激素皮膚干燥常規潤膚劑常規潤膚劑首發癥狀及體征搔抓，持續性紅斑，(不)伴水腫吡美莫司必要時加用常規潤膚劑 局部糖皮質激素必要時加用常規潤膚劑 急性加重期*無法耐受的瘙癢及相關臨床癥狀停用吡美莫司，改用局部糖皮質激素治療急性加重期若皮損繼續加重， 安排門診就診門診就診可疑感染細

23、菌，真菌，病毒，膿皰，滲血，結痂，嚴重紅斑系統性/外用抗生素，抗病毒或抗真菌藥物局部糖皮質激素(醫師指導下)*Systemic therapy (oral steroids, cyclosporine, UVA/B treatment) resulted in patient discontinuationAD, atopic dermatitis; 炎癥研究結果: TCS的使用情況PIM組為7天 TCS組為178天兩組TCS使用的中位時間36% 炎癥PETITE研究：有效性評價吡美莫司1%治療輕至中度AD患兒短期及遠期(5年)療效相當于弱至中效激素吡美莫司乳膏1%與激素相比有確切的同等療效

24、炎癥85% 患者總體特應性皮炎消失95% 患者面部特應性皮炎消失PETITE研究： 安全性評價兩組不良反應發生率 (AEs) 相似： 96.4% PIM, 95.6% TCS最常見AEs：鼻咽炎，發熱，支氣管炎，中耳炎，腹瀉，上呼吸道感染，咳嗽吡美莫司可顯著減少激素的使用36% 吡美莫司患兒不需加用激素激素使用時間中位數：吡美莫司組為7天，激素組為178天不良反應所致停藥率： 0.6% 吡美莫司組, 1.1% 激素組無法判斷吡美莫司組的不良反應是由吡美莫司直接所致或加用激素所致AE, adverse event; SAE, serious adverse event 炎癥260周時檢測破傷風、乙肝、麻疹、水痘免疫接種后抗體滴度; HIB疫苗接種30天后，第三次接種前檢測抗體滴度；水痘抗體滴度結果來自美國臨床研究中心CI, confidence interval; HIB, Haemophilus influenza type b; PIM, pimec