1、抗帕金森病藥第1頁，共30頁，2022年，5月20日，13點31分，星期三帕金森病（Parkinsons disease，PD）又稱震顫麻痹（paralysis agitants），是錐體外系功能紊亂引起的一種慢性進(jìn)行性中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。該病典型臨床癥狀為靜止震顫、肌肉僵直、運動遲緩和姿勢反射受損，嚴(yán)重患者伴有記憶障礙和癡呆等癥狀，如不進(jìn)行及時有效的治療，病情呈慢性進(jìn)行性加重，晚期往往全身僵硬，活動受限，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。第2頁，共30頁，2022年，5月20日，13點31分，星期三 臨床上PD分為原發(fā)性、動脈硬化性、老年性、腦炎后遺癥及化學(xué)藥物中毒性等四類。 化學(xué)藥物中毒例如CO、錳中

2、毒、抗精神病藥中毒（吩噻嗪類、丁酰苯類等）第3頁，共30頁，2022年，5月20日，13點31分，星期三（1）多巴胺（DA）學(xué)說（公認(rèn)）（2）興奮性神經(jīng)毒性學(xué)說（3）氧自由基學(xué)說（4）線粒體功能障礙學(xué)說第4頁，共30頁，2022年，5月20日，13點31分，星期三黑質(zhì)紋狀體DA能神經(jīng)元變性壞死 DA能神經(jīng)通路 維持機體正常運動功能錐體外系相互調(diào)節(jié)、動態(tài)平衡DA Ach 錐體外系反應(yīng)（震顫麻痹）DA Ach 不自主運動，手足徐動癥、舞蹈病膽堿能神經(jīng)通路（）（+）第5頁，共30頁，2022年，5月20日，13點31分，星期三第6頁，共30頁，2022年，5月20日，13點31分，星期三根據(jù)以上發(fā)病

3、機制，提出PD治療思路 增強中樞DA神經(jīng)功能 阻斷中樞膽堿受體 治療帕金森病第7頁，共30頁，2022年，5月20日，13點31分，星期三擬多巴胺類藥： 1. 多巴胺的前體藥： 左旋多巴 2. 左旋多巴的增效藥 ：卡比多巴促進(jìn)多巴胺的釋放及激動多巴胺受體藥 1. 多巴胺受體激動藥：溴隱亭 2. 促多巴胺釋放藥：金剛烷胺中樞抗膽堿藥 苯海索（安坦）、苯扎托品第8頁，共30頁，2022年，5月20日，13點31分，星期三 一、擬多巴胺藥（增加腦內(nèi)多巴胺濃度的藥物) 左旋多巴（levodopa, L-dopa）第9頁，共30頁，2022年，5月20日，13點31分，星期三體內(nèi)過程 口服后迅速吸收，t

4、1/2為13小時。吸收率與胃排空時間和胃液的pH值有關(guān)。如胃排空延緩和胃內(nèi)酸度增加，均可降低其生物利用度。左旋多巴在體內(nèi)代謝后，大部分轉(zhuǎn)變?yōu)槎喟桶罚渲饕x物為3,4-二羥基苯乙酸和高香草酸，并迅速經(jīng)尿排泄。第10頁，共30頁，2022年，5月20日，13點31分，星期三由于95以上的左旋多巴在外周被多巴脫羧酶所脫羧，再加上肝的首過消除，因而只有1的原形藥物到達(dá)腦循環(huán)。外周脫羧酶抑制劑可顯著增加原形藥物通過血腦屏障而進(jìn)入腦內(nèi)。 因此，提出與外周多巴脫羧酶抑制劑合用達(dá)到增效，減少不良反應(yīng)，還可減少左旋多巴的用量。第11頁，共30頁，2022年，5月20日，13點31分，星期三左旋多巴易透過血腦

5、屏障進(jìn)入腦組織，在腦內(nèi)脫羧酶的作用下生成DA，補充紋狀體中DA的不足，產(chǎn)生治療帕金森病的作用。 DA不易透過血腦屏障進(jìn)入腦組織，因此服用DA不具有抗帕金森病的作用。不用于由吩噻嗪類藥物引起的帕金森綜合征第12頁，共30頁，2022年，5月20日，13點31分，星期三1、治療帕金森病 - 對大多數(shù)帕金森病患者具有顯著療效，起病初期用藥療效更為顯著。 作用特點：奏效慢，用藥23周后才出現(xiàn)體征的改善，16個月后才獲得最大療效；對輕癥及年輕患者療效較好，而對重癥及年長者患者效果較差。第13頁，共30頁，2022年，5月20日，13點31分，星期三2、肝昏迷 正常情況下，機體蛋白質(zhì)的代謝產(chǎn)物苯乙胺和酪胺

6、都在肝內(nèi)被氧化解毒。 肝臟功能受損苯乙胺、酪胺 腦內(nèi)假性神經(jīng)遞質(zhì)苯乙醇胺、羥苯乙醇胺 CNS功能紊亂-肝昏迷L-dopa在中樞轉(zhuǎn)化為NA，對抗偽遞質(zhì)的作用第14頁，共30頁，2022年，5月20日，13點31分，星期三不良反應(yīng)早期 1.胃腸道反應(yīng)：惡心、嘔吐、食欲低下等； 2.心血管反應(yīng) 體位性低血壓，心律不齊 長期 3. 異常不隨意運動，還可出現(xiàn)“開關(guān)現(xiàn) 象”； 4.精神障礙。部分患者可出現(xiàn)幻覺、妄想、躁狂、失眠、焦慮、惡夢和情感抑郁等 即病人突然多動不安（開），而后又出現(xiàn)肌強直運動不能（關(guān)），兩種現(xiàn)象可交替出現(xiàn)，嚴(yán)重妨礙患者的日常活動。 第15頁，共30頁，2022年，5月20日，13點3

7、1分，星期三【相互作用】抗帕金森病藥 -多巴 1、維生素B6是多巴脫羧酶的輔酶，可增強外周組織脫羧酶的活性，使DA生成增多，副作用加重。2、抗精神病藥和利血平都可產(chǎn)生類似震顫麻痹的癥狀，前者阻斷DA受體，后者耗竭中樞DA，它們都能使左旋多巴失效，因此不宜與之合用。第16頁，共30頁，2022年，5月20日，13點31分，星期三左旋多巴的增效藥作用機制 多巴脫羧酶抑制藥 不能通過血腦屏障僅在外周發(fā)揮抑制多巴脫 羧酶作用 與左旋多巴合用可使左旋多巴更多進(jìn)入中樞 生成多巴胺發(fā)揮作用 抑制左旋多巴在外周生成多巴胺而減少了它 的外周不良反應(yīng)carbidopaL-dopa第17頁，共30頁，2022年，5

8、月20日，13點31分，星期三用法: carbidopa與levodopa之比 1:10合劑：sinemetB：L-dopa與carbidopa合用A：單獨應(yīng)用L-dopa第18頁，共30頁，2022年，5月20日，13點31分，星期三多年來，中樞抗膽堿藥一直是治療帕金森病的最有效的藥物。但由于左旋多巴的問世，抗膽堿藥已經(jīng)降為次要位置。然而，抗膽堿藥對輕癥患者、由于副作用或禁忌證不能耐受左旋多巴以及左旋多巴治療無效的患者仍然有效。此外，抗膽堿藥與左旋多巴合用時，可使半數(shù)以上的患者得到進(jìn)一步改善。抗膽堿藥對抗精神病藥引起的帕金森綜合征也有效。 第19頁，共30頁，2022年，5月20日，13點3

9、1分，星期三通過阻斷膽堿受體而減弱黑質(zhì)-紋狀體通路中ACh的作用，抗震顫效果好，也能改善運動障礙和肌肉強直。對僵直及運動遲緩的療效較差。第20頁，共30頁，2022年，5月20日，13點31分，星期三【臨床應(yīng)用】 1）輕度帕金森氏病2）不能耐受左旋多巴的病人3）和左旋多巴合用協(xié)同4) 治療抗精神病藥引起帕金森綜合征第21頁，共30頁，2022年，5月20日，13點31分，星期三溴隱亭 bromocriptine對多巴胺受體有直接激動作用由于其不良反應(yīng)較多，僅適合不能耐受左旋多巴治療的帕金森病患者。第22頁，共30頁，2022年，5月20日，13點31分，星期三三、促進(jìn)中樞多巴胺的釋放 及激動多

10、巴胺受體藥作用機制與促進(jìn)多巴胺能神經(jīng)末梢釋放多巴胺有關(guān)。具有抗震顫麻痹作用，與其它藥物合用產(chǎn)生協(xié)同作用。應(yīng)用當(dāng)患者不能耐受L-DOPA時可選用本藥。第23頁，共30頁，2022年，5月20日，13點31分，星期三司來吉蘭（selegiline）是高選擇性的MAO-B抑制劑。體內(nèi)MAO有兩種，即存在于腸道的MAO-A型和主要存在中樞的MAO-B型，它們共同參與酪胺和DA的降解。此藥可選擇性抑制B型，抑制紋狀體中DA降解，其結(jié)果是基底神經(jīng)節(jié)中保存了DA。本藥又是抗氧化劑，阻滯DA氧化應(yīng)激過程中氧自由基的形成，從而保護(hù)黑質(zhì)DA神經(jīng)元，延緩PD癥狀的發(fā)展。與左旋多巴合用，可增強療效，減少后者的劑量和副

11、作用，使 “開-關(guān)”現(xiàn)象消失。第24頁，共30頁，2022年，5月20日，13點31分，星期三1左旋多巴屬于（ ） A抗膽堿藥B多巴胺受體激動藥 C促多巴胺釋放藥 D多巴胺前體藥物 E膽堿酯酶抑制藥2.左旋多巴治療帕金森病的機制是（ ） A激動中樞膽堿受體 B.補充紋狀體中DA的不足 C減少NE的再攝取 D抑制腦內(nèi)DA的降解 E阻斷DA受體第25頁，共30頁，2022年，5月20日，13點31分，星期三3.下列哪項不是左旋多巴治療帕金森病的特點（ ） A長期用藥療效下降 B可用于各種類型PD人 C卡比多巴可增強其療效 D對肌肉僵直療效差 E對震顫療效差4.左旋多巴治療帕金森病初期最常見的不良反

12、應(yīng)是（） A過敏反應(yīng) B胃腸道反應(yīng) C直立性低血壓 D運動障礙 E精神障礙5.用左旋多巴治療帕金森病時，應(yīng)與下列何藥合用（ ） A維生素B6 B多巴 C氯丙嗪 D卡比多巴 E多巴胺第26頁，共30頁，2022年，5月20日，13點31分，星期三6.卡比多巴與左旋多巴合用的理由是（ ） A使進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的左旋多巴增加 B減慢左旋多巴由腎臟排泄 C直接激動多巴胺受體 D抑制多巴胺的再攝取 E加速左旋多巴吸收7.卡比多巴的作用機制是（ ） A激動中樞DA受體 B抑制外周多巴脫羧酶活性 C阻斷中樞M受體 D抑制多巴胺的代謝 E使多巴胺受體增敏8.苯海索治療帕金森病的作用機制是（ ）A.促多巴胺釋放

13、 B.激動D2受體 C.抑制膽堿酯酶D.阻斷中樞M膽堿受體 E.抑制氨基酸脫羧酶第27頁，共30頁，2022年，5月20日，13點31分，星期三多選1.左旋多巴的不良反應(yīng)有（ABCD）A.胃腸道反應(yīng) B.體位性低血壓 C.開關(guān)現(xiàn)象D.精神障礙 E.肝昏迷2.下列不可與左旋多巴合用的藥物是（ABE）A.維生素B6 B.利血平 C.司來吉蘭D.卡比多巴 E.氯丙嗪3.下列關(guān)于苯海索的描述正確的是（ABCDE）A.又名安坦 B.屬于膽堿受體阻斷藥 C.可以阻斷中樞膽堿受體 D.可以減弱紋狀體中乙酰膽堿的作用E.療效不如左旋多巴第28頁，共30頁，2022年，5月20日，13點31分，星期三左旋多巴通過補充_內(nèi)_的含量而產(chǎn)生抗帕金森病作用。(紋狀體、DA)卡比多巴選擇性地抑制外周_，臨床上常與_合用治療帕金森病和帕金森綜合征。（多巴脫羧酶、 左旋多巴）簡述左旋多巴治療帕金森病的原理、主要不良反應(yīng)。第29頁，共30頁，2022年，5月20日，1