1、肺動脈高壓研究進展1總體內容名詞概念分類流行病學發病機制診斷策略治療2名詞概念3肺循環高壓（Pulmonary pulmonary hypertension，肺高壓）是由多種心、肺或肺血管本身疾病所引起，表現為肺循環的壓力和阻力增加，包括肺動脈高壓（pulmonary arterial hypertension，PAH），肺靜脈高壓和混合性肺動脈高壓，可引起一系列臨床表現，最終導致右心功能衰竭肺循環高壓定義4肺高壓平均PAP（mmHg）休息25運動30輕度45正常成人在海平面時平均肺動脈壓力（PAP）是1216mmHg肺高壓診斷標準海平面、靜息時右心導管檢查5目前我國在肺高壓診斷中主要存在問題

2、診斷術語混亂，概念不清晰 Pulmonary hypertension Pulmonary arterial hypertension 原發性肺動脈高壓 特發性肺動脈高壓缺乏規范的診斷流程及標準不重視右心導管檢查和急性藥物試驗基本沒有開展6分鐘步行距離（6MWD）試驗7肺動脈高壓（Pulmonary arterial hypertension，PAH）靜息狀態下肺動脈平均壓大于25mmHg，運動狀態下大于30mmHg動脈型肺動脈高壓的診斷還需滿足 肺小動脈楔壓15mmHg 肺血管阻力3wood單位 心排血量正常或降低81998年WHO肺高壓分類 原發性肺動脈高壓（primary pulmona

3、ry hypertension，PPH） 肺靜脈高壓 與呼吸系統疾病和/或低氧血癥相關的肺動脈高壓 由于慢性血栓形成和/或栓塞疾病的肺動脈高壓 由于直接影響肺血管疾患造成的肺動脈高壓10 肺動脈高壓肺靜脈高壓與呼吸系統疾病或缺氧相關的肺循環高壓慢性血栓和/（或）栓塞性肺循環高血壓混合性肺循環高血壓 其中各大類總共又分為21個亞類2003年威尼斯會議肺高壓分類112003年威尼斯會議肺高壓分類1、肺動脈高壓： 2、左心疾病性肺動脈高壓 特發性肺動脈高壓 3、肺疾病和/或低氧血癥性肺動脈高壓 家族性肺動脈高壓 4、慢性血栓形成和/或栓塞性疾病所引 相關性：結締組織病 引起的肺動脈高壓 HIV感染

4、5、影響肺血管結構的其他肺動脈高壓 藥物和毒素 （如結節病） 門脈高壓 節食藥 先心病 新生兒持續性肺動脈高壓 明顯的肺靜脈和/或肺毛細血管受累12與呼吸系統疾病和/或低氧血癥相關肺動脈高壓慢性阻塞性肺病間質性肺病睡眠呼吸紊亂肺泡低通氣紊亂長期高海拔生活新生兒肺病肺泡毛細血管發育異常其他 14由于慢性血栓形成和/或栓塞疾病的肺動脈高壓近端肺動脈血栓栓塞遠端肺動脈阻塞 肺栓塞（血栓、腫瘤等） 原位血栓形成 Sickle細胞疾病15流行病學17流行病學發病率 特發性肺動脈高壓 1535人/百萬人口 左向右分流性先天性心臟病13 結締組織病（全身硬化癥）16 慢性阻塞性肺疾病20 睡眠呼吸暫停綜合征

5、2027 肺血栓栓塞性疾病3.15.0 肝硬化25 HIV感染0.518流行病學阜外心血管病醫院19962005年統計資料 10年間住院人數為106640例，其中肺動脈高壓患者為7085例，占住院患者的6.63 20042005年肺動脈高壓患者住院構成比 較以往明顯增加（P0.0001）19 流行病學阜外心血管病醫院10年各類肺動脈高壓構成比 先心病性肺動脈高壓65.93 左心疾病性肺動脈高壓22.61 血栓性肺動脈高壓5.66 特發性肺動脈高壓3.77 呼吸性肺動脈高壓0.89 膠原血管病性肺動脈高壓0.61 肺血管炎性肺動脈高壓0.51 肝病門脈高壓性肺動脈高壓0.0320流行病學自然病程

6、 美國NIH 194例特發性肺動脈高壓患者：平均生存期僅2.8年，1年、3年和5年生存率分別為68、48和34 結締組織疾病并發肺動脈高壓患者中位數壽命僅為1年，其中系統性硬化癥所致的肺動脈高壓2年生存率為40%55 WHO功能分級I和II級患者平均生存時間為58.6月，而III級為31.5月21 流行病學蘇格蘭調查死亡率 膠原血管疾病相關的肺動脈高壓1年病死率為25，而5年病死率則升至70 慢性栓塞性肺動脈高壓患者，肺動脈平均壓30mmHg者3年病死率達9022發病機制 遺傳機制（genetic background） 低氧（hypoxia） 鉀通道（potassium channel） 體

7、液調控（humoral control） 24遺傳機制 BMPR-II基因編碼細胞表面II型骨形成蛋白受體（bone morphogenetic protein type II receptor -II ,BMPR-II）BMPR-II配體先結合于II型受體，然后聚集到I型受體，通過調控基因轉錄，抑制血管生長BMPR-II雜合子突變是家族性肺動脈高壓的基礎， BMPR-II雜合子突變導致細胞增殖和血管重塑大約60%家族性肺動脈高壓和26%散發病例有BMPR-II基因雜合子突變 25低 氧27鉀通道 血管平滑肌表面的鉀通道調控細胞內鈣離子濃度，因此調控肌肉收縮的程度電壓門控鉀通道（voltage

8、-gated potassium channel，Kv）是參與肺動脈平滑肌細胞低氧收縮反應的主要亞型 急性低氧抑制Kv功能，慢性低氧減少肺動脈平滑肌細胞Kv通道的表達 28鉀通道PPH Kv1.5表達選擇性地減少，Kv通道功能受害，導致膜去極化和血管收縮 食欲抑制劑右芬氟拉明通過抑制Kv2.1通道活性，導致肺動脈高壓發生 HIV感染則通過蛋白激酶C依賴形式直接抑制Kv1.3的表達來誘發血管收縮29鉀通道30體液調控 肺血管收縮和舒張是由循環中收縮因子和舒張因子共同調控收縮因子：血栓素A2（TXA2）和內皮素-1（ET-1）舒張因子：前列環素（PGI2）和一氧化氮（NO）慢性肺動脈高壓：內皮細胞

9、受損，血管收縮/舒張失衡，血管收縮占優勢 31體液調控32內皮損傷血管舒張因子表達下降（PGI2、NO、肝素樣物質）血管收縮的因子過度表達（ET-1、TXA2、5-HT血管收縮、重塑和原位血栓形成體液調控 33前列環素（PGI2）血管內皮細胞產生強力的血管擴張劑和血小板聚集抑制劑，抑制ET-1釋放重度肺動脈高壓病人：花生四烯酸代謝失衡，PGI2合成酶表達減少PGI2及其類似物還可抑制血管平滑肌細胞增生PGI2合成酶基因轉染可抑制血管重構 34內皮素（ET） 內皮細胞和上皮細胞是肺內ET-1的主要來源 強效的血管收縮劑和有絲分裂原 內皮素通過兩種G蛋白偶聯受體ETA和ETB發揮作用 ETA：近端

10、肺動脈，介導血管收縮和增殖ETB：末梢阻力血管，調控ET-1在肺部的清除，并通過釋放NO、前列環素和抑制內皮素轉換酶（ECE）表達使血管擴張35一氧化氮（NO）NO通過NO合成酶（NOS）從L-精氨酸合成擴張系統和肺血管抑制血管細胞生長和遷移吸煙者肺動脈內皮細胞NO合成酶表達降低24% 36體液調控37體液調控38病 理 內皮細胞功能失調導致血管收縮增強和血管舒張減弱平滑肌細胞增生引起肺血管重構造成疾病不可逆肺血管床進行性閉塞進行性右心衰竭和死亡 39病 理內膜細胞增生中層平滑肌肥厚細動脈肌化原位血栓形成致叢樣病變（plexiform lesion）有作者認為PPH實際上是肺動脈內皮細胞瘤 4

11、0診斷策略41 診斷策略評估病因確診疑診42疑診-癥狀43疑診-體征44疑診-心電圖電軸右偏右心室肥厚：V1導聯出現大R波和小S波，R/S比值1。V5或V6導聯出現大S波和小R波，R/S比值2.5mm） 45疑診-胸部影像檢查主肺動脈及肺門動脈擴張外周肺血管稀疏（截斷征）右心房室擴大 46疑診-胸部影像檢查47疑診-胸部CT通過CT掃描測定主肺動脈直徑可預測肺動脈高壓平均肺動脈直徑29mm，預測肺動脈高壓有87%的敏感性和89%的特異性平均肺動脈直徑29mm，同時3/4個肺葉動脈/支氣管比例1：1，則特異性升至100%48肺動脈直徑/主動脈直徑1（rPA1），與平均肺動脈壓力升高顯著相關原發性

12、和繼發性肺動脈高壓病人HRCT掃描可發現馬賽克（mosaic）征，這種征象提示肺實質灌注的區域性差異 疑診-胸部CT49疑診-血清標記物 BNP（腦鈉肽）：正常血漿水平45 mmHg62評估-靶器官損害 右心結構和功能改變超聲心動圖右心導管檢查63評估-功能分級 紐約心臟學會（NYHA）心功能分級標準I級：體力活動不受限，日常活動不引起過度的呼吸困難、乏力、胸痛或暈厥II級：體力活動輕度受限，休息時無癥狀，日常活動即可引起呼吸困難、乏力、胸痛或暈厥III級：體力活動明顯受限，休息時無癥狀，輕于日常活動即可引起上述癥狀IV級：不能從事任何體力活動，休息時亦有呼吸困難、乏力等癥狀以及右心衰竭體征，

13、任何體力活動后加重64評估-運動耐量 6分鐘步行試驗（6-min walk test，6-MWT）心肺運動試驗 65評估-生物標記物 BNP與肺動脈高壓患者功能狀態和預后相關，BNP可作為肺動脈高壓病人隨訪評價的參數66治 療67治 療 肺動脈高壓發病機制：血管收縮 血管增殖治療的選擇：血管擴張劑 抗增殖活性制劑 68治療-血管擴張試驗 采用安全、短效血管擴張劑最理想的血管擴張劑是吸入NO（對肺血管床呈高度特異性，對系統循環無效應）平均肺動脈壓力（PAP）降低超過10mmHg，心輸出量沒有改變甚至增加提示陽性69治療-血管擴張試驗大部分肺動脈高壓病人（75%）急性血管擴張試驗陰性血管擴張試驗陽

14、性病人可口服鈣通道阻滯劑擴張血管 70治療-前列腺素（靜脈）持續靜脈注射依前列醇（Epoprostenol）是肺動脈高壓最有效的方法血管擴張試驗陰性者也有改善，提示長期治療可能影響細胞增殖FDA：PPH或與硬化癥相關肺動脈高壓依前列醇可應用于肺動脈高壓但肺實質和左心功能正常的病人伊洛前列素（Iloprost）半衰期較長（2030分鐘） 71治療-前列腺素（皮下）經皮Treprostinil（UT-15）可通過微泵系統作持續經皮輸注Treprostinil靜脈給藥時半衰期為45分鐘，而經皮下給藥時34小時急性血液動力學效應與靜脈前列環素相似 72貝前列素（Beraprost）：口服前列環素口服達

15、峰時間在30分鐘內，半衰期為3040分鐘貝前列素應僅限于較輕肺動脈高壓病人，如NYHA II和NYHA III早期病人 治療-前列腺素（口服）73霧化伊洛前列素是強效的肺血管擴張劑在降低肺動脈壓力和增加心臟輸出方面比吸入NO更有效藥物作用時間短是其主要缺點，需吸入612次/天以保持臨床反應 治療-前列腺素（霧化）74吸入伊洛前列環素治療嚴重肺動脈高壓Olschewski H等 N Engl J Med 2002；347（5）：322329203例患者NYHA III或IV級特發性肺動脈高壓、膠原血管性疾病和無手術適應癥的慢性血栓栓塞性肺動脈高壓的患者治療方法及療程：伊洛前列環素治療組每日吸入依

16、洛前列環素69次，每次2.5或5ug，療程3個月治療-前列腺素（霧化）756分鐘步行距離：治療組步行距離平均增加36米NYHA功能分級：較對照組降低I-II級Malher呼吸困難指數：較對照組明顯改善肺動脈壓力：治療組明顯下降肺血管阻力：肺血管阻力明顯下降臨床惡化和死亡情況：與對照組相比無差異 吸入伊洛前列環素對于心功能III或IV級的重度肺動脈高壓患者是有效的治療-前列腺素（霧化）76治療-前列腺素（霧化） 平均步行距離變化77治療-內皮素（ET）受體拮抗劑 波生坦（Bosentan）為非選擇性ETA/ETB拮抗劑長期口服可改善肺動脈高壓病人的運動能力和血液動力學聯合內皮素拮抗劑和PGI2類

17、似物可能比單一制劑更有效 78Bosentan治療肺動脈高壓療效的雙盲、安慰劑對照研究 Rubin N Engl J Med 2002；346（12）：896903213例患者NYHA III或IV級特發性肺動脈高壓或結締組織相關性PAH患者，均有嚴重的肺動脈高壓癥狀所有患者隨機分成安慰劑對照組以及Bosentan 125mg bid治療組和Bosentan 250mg bid治療組。至少治療16周，最初4周的劑量為62.5 mg bid，隨后增加至目標劑量。對照組則接受相同劑量的安慰劑治療-內皮素（ET）受體拮抗劑 79治療-內皮素（ET）受體拮抗劑步行距離變化 80125mg bid Bo

18、sentan治療肺動脈高壓是安全有效的治療-內皮素（ET）受體拮抗劑 81治療-吸入NO 快速有效的肺血管舒張劑，選擇性作用于肺血管吸入NO后血管擴張僅發生于通氣區域，改善了通氣/灌注（V/Q）的匹配，有利于氧合吸入NO生物半衰期短（35秒），其生物作用通過與血紅蛋白相互反應被快速消除，不會引起全身血壓下降，優于鈣離子拮抗劑和其它血管舒張劑82目前吸入NO已成功地用于急性病人，可作為末期肺動脈高壓病人肺移植前的一個橋梁因為NO是通過NO合成酶從L-精氨酸合成，補充L-精氨酸對肺動脈高壓病人可能有利 治療-吸入NO 83治療-鈣通道阻滯劑 選擇性地阻滯細胞膜慢通道，減少鈣離子內流，使血管平滑肌舒

19、張僅有1/4的病人有反應用量比治療全身高血壓或冠心病的劑量要大僅用于血管擴張試驗陽性的病人鈣通道阻滯劑不能用于有顯著心功能不全的病人 84急性血管反應性試驗陽性且無右心功能衰竭肺動脈高壓患者可選用鈣離子拮抗劑，如地爾硫卓或氨氯地平地爾硫卓的起始劑量為30mg tid；如患者未出現嚴重副作用，如低血壓、心動過緩等，則逐漸加量至120mg tid，3個月后若反應良好，可繼續加量氨氯地平可由2.5mg qd逐漸加量至10mg qd治療-鈣通道阻滯劑 85Olivier Sitbon 557例特發性肺動脈高壓患者進行急性肺血管反應性試驗70例反應陽性患者（僅占12.6）接受鈣離子拮抗劑（地爾硫卓或尼群地平）治療，其中僅38例患者長期獲益（6.82）經（7.04.1）年觀察，38例（6.9）反應良好患者有37例（6.6）存活，且NYHA功能在I或II級及血流動力學指標持續改善。而32（5.7）例鈣離子拮抗劑治療無效患者5年生存率為48治療-鈣通道阻滯劑 86治療-磷酸二酯酶（PDE）抑制劑 PDE在調控組織cAMP水平上起中心作用PDE-5/6抑制劑西地那非，是一個有效的肺血管舒張劑西地那非不僅增加細胞內cGMP濃度，同時也增加cAMP濃度 87西地那非治療肺動脈