1、免疫檢查點抑制劑a brief story目錄引子：講故事的人第一部分 背景第一章 因他而起：James P. Allison第二章 免疫檢查點第三章 腫瘤的策略第四章 我們的對策第二部分 免疫檢查點抑制劑第一章 Ipilimumab第二章 Nivolumab第三章 Pembrolizumab第三部分 展望第一章 組合療法第二章 Biomarkers第三章 值得思考的問題尾聲：獵鯊引子講故事的人：路易斯卡羅爾你知道，蛇鯊是一種可怕的怪物。獵鯊記第一部分：背景第一章：因他而起 James P. AllisonScience 雜志2013年十大突破2014年生命科學突破獎2015年拉斯克獎For

2、the discovery and development of a monoclonal antibody therapy that unleashes the immune system to combat cancer.2015.12.14. http:/awards/2015_c_description.htm第二章 免疫檢查點免疫檢查點：免疫系統中的一些“抑制性信號”，限制免疫應答的持續時間和范圍。Pardoll DM. Nat Rev Cancer. 2012 Mar 22;12(4):252-64CTLA-4 與 PD-1/PD-L1Pardoll DM. Nat Rev Can

3、cer. 2012 Mar 22;12(4):252-64第三章 腫瘤的策略Pardoll DM. Nat Rev Cancer. 2012 Mar 22;12(4):252-64第四章 我們的對策Releasing the Brakes!James P. AllisonSharma P and Allison JP. Science. 2015 Apr 3;348(6230):56-6第二部分：免疫檢查點抑制劑第一章 Ipilimumab 基本資料通用名：Ipilimumab商品名：Yervoy首個免疫檢查點抑制劑2000年開始臨床試驗2011年FDA批準上市作用靶點：CTLA-4公司：百時

4、美施貴寶適應癥：無法手術切除或轉移性黑色素瘤Hodi FS et al. N Engl J Med 2010;363:711-723.2010NEJM Phase 3方法（Treated）3：Ipi(3mg/kg)+gp1001：Ipi(3mg/kg)+placebo1：gp100+placebo藥效OS：10.0m:10.1m:6.4m1年生存率：43.6%:45.6%:25.3%副作用（3、4級）總計：45.5%:45.8%:48%irAE：10.3%:14.5%:3.0%Hodi FS et al. N Engl J Med 2010;363:711-723.2011NEJM PHASE

5、 3 Robert C et al. N Engl J Med 2011;364:2517-2526.方法(Untreated)1：Ipi(10mg/kg)+dacarbazine1：dacarbazine+placebo藥效OS：11.2m:9.1m副作用（3、4級）總計：56.3%:27.5%irAE：41.7%:6.0%Robert C et al. N Engl J Med 2011;364:2517-2526.長期努力的碩果Ott PA et al. Clin Cancer Res.2013 Oct 1;19(19):5300-9長期努力的碩果Pardoll DM. Nat Rev

6、Cancer. 2012 Mar 22;12(4):252-64Swaika A et al. Mol Immunol.2015 Oct;67(2 Pt A):4-17約20%的病人生存至少3年，最長者到達10年對非小細胞肺癌、前列腺癌、胰腺癌有效2015年10月28日，FDA批準Ipilimumab作為黑色素瘤的輔助治療手段（非晚期患者！）第二章 NIVOLUMAB基本資料通用名：Nivolumab商品名：Opdivo2014年12月22日FDA批準上市2015年10月9日FDA批準治療轉移性非小細胞肺癌作用靶點：PD-1公司：百時美施貴寶適應癥：無法手術切除或轉移性黑色素瘤 轉移性非小細胞

7、肺癌2015lancet phase 3方法(Ipi治療后發生進展)2：Niv(3mg/kg)1：ICC藥效OR：31.7%:10.6%Median duration：8.4m(NR):3.5m副作用（3、4級）9%:31%在前期臨床試驗的基礎上，FDA基于本試驗，批準Nivolumab上市Weber JS et al.Lancet Oncol 2015;16:37584Nivolumab對其他腫瘤的表現時間癌癥類型臨床試驗分期研究方法療效3、4級副作用2015.01霍奇金淋巴瘤1無對比藥物OR:87%17%完全緩解52%2015.02非小細胞鱗狀肺癌2無對比藥物OR:14.5%17%2015

8、.05非小細胞鱗狀肺癌3與Docetaxel對比OS:9.2m:6.0m7%:55%2015.09非小細胞非鱗狀肺癌3與Docetaxel對比OS:12.2m:9.4m10%:54%2015.09腎癌3與Everolimus對比OS:25.0m:19.6m19%:37%Ansell SM et al. N Engl J Med 2015;372:311-319.Rizvi NA et al. Lancet Oncol 2015;16: 25765Brahmer J et al. N Engl J Med 2015;373:123-135Borghaei H et al. N Engl J Me

9、d 2015;373:1627-1639.Motzer RJ et al. N Engl J Med 2015;373:1803-1813.第三章 PEMBROLIZUMAB基本資料通用名：Pembrolizumab商品名：Keytruda2014年9月10日FDA批準上市2015年10月2日FDA批準治療轉移性非小細胞肺癌作用靶點：PD-1公司：默克適應癥：無法手術切除或轉移性黑色素瘤 轉移性非小細胞肺癌2015NEJM PHASE 3方法(晚期黑色素瘤，34.2%接受過治療)1：Pem(10mg/kg, 兩周一次)1：Pem(10mg/kg, 三周一次)1：Ipi(3mg/kg, 三周一次

10、)藥效PFS：47.3%:46.4%:26.5%1年生存率：74.1%:68.4%:58.2%副作用（3、4級）13.3%:10.1%:19.9%Robert C et al. N Engl J Med 2015;372:2521-2532.第三部分：展望第一章 組合療法2期臨床試驗2015年9月30日，FDA批準該混合療法，用于治療無法手術切除或轉移性黑色素瘤長期療效值得關注副作用相對大：54%:24%Postow MA et al. N Engl J Med 2015;372:2006-17Sharma P and Allison JP. Science. 2015 Apr 3;348(6230):56-6第二章 BIOMARKERsSunshine J and Taube JM. Curr Opin Pharmacol.2015 Aug;23:32-8Snyder A et al. N Engl J Med 2014;371:2189-2199.四肽標簽？第三章 值得思考的問題評價標準RECIST v.s. irRC副作用皮疹腹瀉肝臟毒性內分泌病劑量、療程費用80kg，Ipi12周療程，US$115,200皮質醇！Post