1、 高泌乳素血癥診療指南高泌乳素血癥定義高泌乳素血癥HPRL：各種原因引起的外周血清泌乳素水平持續高于正常值的狀態稱為HPRL。正常育齡婦女PRL水平不超過1.14-1.36nmol/l（各實驗室有自己的正常值）。泌乳素PRL的分泌、調節和功能PRL的分泌與調節：PRL 由垂體前葉的泌乳素細胞合成和分泌，受小丘腦多巴胺能途徑調控，多巴胺作用于DA2R，抑制PRL的合成與分泌。任何減少DA的因素都會導致PRL升高。PRL分泌影響因素1、晝夜變化：入睡后逐漸升高，晨睡醒前達高峰，醒后迅速下降，上午10點至下午2點至谷值。2、年齡性別：出生嬰兒高水平可達4.55nmol/l，3個月降至正常。青春期輕度

2、升高至成人水平。成年女性始終比同齡男性高。3、月經周期中變化：變化不明顯。部分女性在月經中期升高，卵泡期降低，排卵期輕度升高可能引起不孕。PRL分泌影響因素4、妊娠期的變化：妊娠期垂體增大，PRL增多；妊娠末期，PRL上升至非妊娠期10倍；分娩后下降。正常PRL分泌細胞占腺垂體15-20%，末期可達70%。5、產后泌乳：不哺乳，產后4周恢復正常；哺乳，產后4-6周基礎PRL分泌持續升高，此后4-12周，基礎PRL逐漸降至正常，隨每次哺乳身高幅度逐漸減小。產后3-6個月基礎和哺乳下PRL水平下降。6、應激：緊張、寒冷、運動時垂體釋放應激激素包括PRL、ACTH、GH。PRL升高數倍，持續不到1小

3、時。HPRL流行學特征：HPRL是年輕女性常見下丘腦-垂體軸內分泌紊亂。正常人群，HPRL發生率0.4%；計劃生育門診，HPRL發生率5%；單純性閉經，HPRL發生率15%；閉經伴溢乳患者，HPRL 70%；無排卵婦女，HPRL 15%；無排卵伴溢乳者，HPRL 43%；PCOS ，HPRL 3-10%。HPRL流行學特征垂體瘤占所有顱內腫瘤10-15%，PRL瘤是最常見的垂體功能性腺瘤，約占垂體腺瘤45%，示臨床上病理性HPRL最常見原因。PRL腺瘤多為良性腫瘤，根據分為微腺瘤1cm。PRL瘤年發生率6/百萬-10/百萬，患病率60/百萬-100/百萬。PRL瘤患病率可能遠不止于此，在此基礎

4、上增加3-5倍。HPRL的原因 藥物性拮抗下丘腦PIF或興奮PRF的藥物，多巴胺是典型的內源性PIF，少許藥物可能對PRL細胞有直接影響。多4.55nmol/l，長期服用可達22.75nmol/l，引起泌乳閉經。多巴胺耗竭劑：甲多巴、利血平；多巴胺轉化抑制劑：阿片肽、嗎啡、可卡因；多巴胺重吸收阻斷劑：諾米芬辛；二苯氮類衍生物：苯妥因、安定等；組胺和組胺H1、H2受體拮抗劑：5HT、苯丙胺、甲氰咪胍類；單胺氧化酶抑制劑：苯乙肼；ACEI：依那普利等；激素類藥物：雌激素、避孕藥、抗雄激素類藥物、CRH；中草藥：六味地黃丸、安宮牛黃丸；其他：異煙肼、達那唑等。HPRL的原因 特發性多因患者下丘腦-垂

5、體功能紊亂，從而導致PRL分泌增加，其中大多數人表現為PRL輕度升高，長期觀察可恢復正常。臨床上無病因可循，可診斷特發性PRL。HPRL診斷男性HPRL臨床表現1、勃起功能障礙。2、性欲減退。3、生精能力減退及不育。4、第二性征減退。5、其他：雄激素降低導致骨質疏松。HPRL診斷垂體前葉腫瘤壓迫癥狀： 腫瘤占位的臨床表現包括頭痛、視力下降、視野缺損和其他顱神經壓迫癥狀、癲癇發作、腦脊液鼻漏。 15-20%存在微腺瘤內自發出血，少數可發生急性垂體卒中，表現突然劇烈頭痛、嘔吐、視力下降、動眼神經麻痹等神經系統癥狀，甚至蛛網膜下腔出血、昏迷等。HPRL診斷血清PRL水平異常升高。要求安靜清醒狀態下、

6、上午10-11點取血測定。如PRL顯著升高，1次檢查即可，當PRL低于正常上限3倍時，至少應檢測2次。某些患者PRL升高而無臨床癥狀，或癥狀小能解釋其升高程度時，需要考慮巨分子PRL血癥。個別患者有典型HPRL和垂體瘤表現，而化驗值低，可能因PRL水平過高造成鉤子HOOK現象，需要比稀釋反復重復測定。HPRL診斷HPRL病因診斷1、病史采集2、實驗室檢查3、影像學檢查HPRL影像學檢查流程圖PRL水平升高MRI平掃隨診或動態增強MRI除外微腺瘤動態增強MRI常規增強MRIHPRL鞍區CT了解鈣化和骨質情況表現正常可疑征象異常征象診斷明確診斷不明確可疑HPRL治療 HPRL的治療目標控制HPRL

7、、恢復女性正常月經和排卵功能或恢復男性性功能、減少泌乳及改善其他癥狀如頭痛和視功能障礙燈。HPRL治療 確定HPRL后，首現決定是否需要治療。垂體PRL大腺瘤及伴有閉經、泌乳、不孕和或不育、頭痛、骨質疏松等臨床表現的微腺瘤患者都需要治療； 僅有PRL升高無上述表現者，可隨診； 垂體PRL瘤無論大小都可首選多巴胺激動劑治療；對于藥物療效欠佳，不能耐受藥物不良反應或拒絕藥物治療者可選擇手術治療。HPRL藥物治療1、溴隱亭 臨床第一個應用的多巴胺激動劑。小劑量逐漸增加，1.25mg開始，遞增到需要的治療劑量。常用劑量為2.5-10.0mg/d，分為2-3次，大多數患者5.0-7.5mg/d已顯效。劑

8、量的調整依據是血清PRL水平。達到療效后，可分次減量至維持量，通常1.25-25mg/d。70-90%有良好效果，表現為血清PRL水平降至正常、泌乳現象消失或減少、垂體腺瘤縮小、恢復規律月經和生育能力。HPRL藥物治療 溴隱亭只可使垂體PRL腺瘤可逆性縮小、抑制腫瘤細胞生長，長期治療后腫瘤纖維化。但停止治療，會恢復生長，導致HPRL再次出現，需要長期治療；只有少數病例長期治療后達到臨床治愈。 不良反應：惡心、嘔吐、頭暈、頭痛、便秘，多數可短期內消失。逐漸增加劑量，減少不良反應。大劑量時可能發生雷諾現象和心律異常。最重要的不良反應是初始治療時體位性低血壓、意識喪失，避免起始時突然起立、熱水淋浴、

9、盆浴。不要同時服用升高PRL的藥物。長期超過30mg/d，可導致腹膜后纖維化。 10%患者對溴隱亭不敏感，或有嚴重頭痛、頭暈、胃腸反應，便秘，應更換藥物或手術治療。HPRL藥物治療藥物治療后的隨診：多巴胺受體激動劑治療HPRL、垂體PRL腺瘤時，無論是降低PRL水平還是使腫瘤體積縮小，都是可逆性的，需要長期用藥才能維持療效。給予初始治療劑量達到血清PRL水平正常，月經恢復，原治療劑量可維持不變，3-6月后微腺瘤患者即可開始減量；大腺瘤患者此時需要復查MRI，確認腫瘤已明顯縮小，血清PRL正常后也開始減量。減量應緩慢分次，2個月左右，每次1.25mg，以保證血清PRL水平正常的最小劑量為維持量。

10、每年至少隨診2次。小劑量溴隱亭治療期間，PRL正常，腺瘤基本消失者，5年后可試停藥。HPRL藥物治療PRL大腺瘤，多巴胺受體激動劑治療后，如PRL正常，而體積不縮小，應重新考慮是否診斷為非PRL腺瘤或混合性垂體瘤，是否手術。治療前存在視野受損者，初期應復查視野，嚴重者每周查2次。如藥物有效，2周內可改善視野，但存在個體差異。對視野改善無效或僅部分改善者，應治療后1-3周內復查MRI，決定是否手術。HPRL手術治療手術適應癥：藥物治療無效或效果欠佳；藥物治療反應大不能耐受者；巨大垂體腺瘤伴有明顯視力、視野障礙，藥物治療一段時間后無明顯改善；侵襲性垂體腺瘤伴有腦脊液鼻漏者；拒絕長期服用藥物者。HP

11、RL手術治療經蝶鞍入路的手術死亡率和病死率分別為0.5%和2.2%，并發癥主要涉及內分泌功能、局部解剖和醫源性三方面。1、內分泌：垂體前葉功能低下和暫時性或永久性尿崩癥、抗利尿激素分泌紊亂；2、解剖：神經損傷、周圍神經及血管損傷、腦脊液鼻漏、鼻中隔穿孔、鼻竇炎、顱底骨折等，其中頸動脈海綿竇損傷時最嚴重并發癥，可危及生命。3、其他：深靜脈血栓、肺炎。HPRL手術治療術后隨訪：全面評估垂體功能，必要給予內分泌激素治療。3個月后行影像學檢查。視情況每半年或1年復查。術后有腫瘤殘余者，進一步藥物或放療。HPRL放療隨著藥物與手術發作，放療越來越少。主要適用于大的侵犯性腫瘤、術后殘留或復發腫瘤、藥物無效

12、或不能耐受，存在手術禁忌或拒絕手術者及部分不愿意長期服藥者。多巴胺受體激動劑可能具有放射保護作用，放療時應停用。HPRL放療放療療效評價：包括局部腫瘤控制及PRL下降情況。通常局部腫瘤控制率較高，而PRL恢復較慢。即便立體定向放療，2年內僅25-29%PRL恢復正常，需要更長期隨訪及服用藥物。放療并發癥：傳統放療后2-10年，有12-100%患者出現垂體功能低下，1-2%患者出現視力障礙或放射性顳葉壞死。立體定向放療也可能出現視力障礙和垂體功能低下。此外應評估對生育的影響。HPRL合并妊娠基本處理原則是將胎兒對藥物的暴露限制在盡可能少的時間內。未治療的PRL微腺瘤幻化妊娠后，約5%會發生視交叉

13、壓迫，而大腺瘤者可達25%以上。明確妊娠后應停用溴隱亭，因為腫瘤增大的風險較小。定期測量PRL及檢查視野。一旦發現視野缺損或海綿竇綜合征，立即加用溴隱亭，可望1周內改善癥狀，如無好轉，應考慮手術。HPRL合并妊娠大腺瘤婦女，需經溴隱亭治療腺瘤縮小后方可妊娠；每2個月評估1次。腺瘤再次增大者，給予溴隱亭仍能抑制其生長，整個孕期堅持用藥至分娩。藥物對母親和胎兒的影響可能比手術小，但應檢測。藥物無效，應經蝶竇手術并盡早終止妊娠。HPRL合并妊娠HPRL及PRL腺瘤婦女應用溴隱亭期間妊娠，自發流產、宮內死胎、胎兒畸形等發生率14%，與正常婦女相近。沒有證據支持哺乳刺激腫瘤生長，但哺乳期應停止服藥。妊娠前放療不建議。女性HPRL不孕不育治療1.枸櫞酸氯米芬促排卵。2、Gn促排卵。男性HPRL不育治療男性HPRL藥物治療后PRL降至正常，生育能力逐漸恢復。部分患者因腫瘤壓迫，導致Gn細胞功能障礙，應補充雄激素。也可用多巴胺受體拮抗劑、如吩噻嗪類、丁酰苯類、甲氧氯普胺、多潘立酮、舒必利等。HPRL排除生理性、藥物性或其他繼發性H