1、兒童哮喘的管理策略馬冬均烏魯木齊市第一人民醫(yī)院內(nèi) 容兒童哮喘是一種慢性氣道炎癥和平滑肌功能障礙并存的疾病以達(dá)到“哮喘控制”為治療目標(biāo)，GINA指南推薦的哮喘常用控制藥物ICS白三烯調(diào)節(jié)劑LABA舒利迭能使80%的患兒達(dá)到哮喘控制支氣管高反應(yīng)性平滑肌增生/體積增大炎癥介質(zhì)釋放增多炎癥細(xì)胞數(shù)增加黏膜水腫支氣管高反應(yīng)性氣道分泌物增加上皮損傷細(xì)胞增生 （平滑肌細(xì)胞、黏液腺）基質(zhì)蛋白沉積增加基膜增厚血管新生平滑肌功能障礙氣道炎癥氣道重塑哮喘的病理生理機制Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prev

2、ention. Updated 2011.支氣管高反應(yīng)性平滑肌增生/體積增大炎癥介質(zhì)釋放增多炎癥細(xì)胞數(shù)增加黏膜水腫支氣管高反應(yīng)氣道分泌物增加上皮損傷細(xì)胞增生 （平滑肌細(xì)胞、黏液腺）基質(zhì)蛋白沉積增加基膜增厚血管新生平滑肌功能障礙氣道炎癥氣道重塑哮喘的病理生理機制Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention. Updated 2011.哮喘患者的氣道痙攣、水腫、滲出正常人哮喘患者氣道平滑肌：支氣管平滑肌收縮，導(dǎo)致氣道狹窄；氣道水腫：炎癥介質(zhì)提高微血管滲漏，導(dǎo)致水腫；粘液分泌物增加

3、：粘液分泌增加和炎癥滲出物可導(dǎo)致管腔阻塞Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention. Updated 2011.支氣管高反應(yīng)性平滑肌增生/體積增大炎癥介質(zhì)釋放增多炎癥細(xì)胞數(shù)增加黏膜水腫支氣管高反應(yīng)氣道分泌物增加上皮損傷細(xì)胞增生 （平滑肌細(xì)胞、黏液腺）基質(zhì)蛋白沉積增加基膜增厚血管新生平滑肌功能障礙氣道炎癥氣道重塑哮喘的病理生理機制Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and pr

4、evention. Updated 2011.Barbato A,et al. Am J Respir Crit Care Med . 2006;174:975981.兒童哮喘亦存在氣道重塑，提示疾病存在不完全可逆的病變網(wǎng)狀基底膜厚度(m)哮喘組（n=17）過敏組（n=12）6 5 4 3 2 1 0 P=0.0057研究入選了17例輕/中度哮喘患兒(年齡2-15歲)、12例有過敏但無哮喘的患兒(年齡1-11歲)和15名對照兒童(年齡1-14歲)，運用組織學(xué)、免疫組織學(xué)方法對基底膜厚度進行定量檢測。對照組（n=15）P=0.0002P=0.053年齡6歲S：接受吸入激素治療的哮喘患兒內(nèi) 容兒童

5、哮喘是一種慢性氣道炎癥和平滑肌功能障礙并存的疾病以達(dá)到“哮喘控制”為治療目標(biāo)，GINA指南推薦的哮喘常用控制藥物ICS白三烯調(diào)節(jié)劑LABA舒利迭能使80%的患兒達(dá)到哮喘控制中國兒童支氣管哮喘診斷與防治指南：主要的哮喘控制藥物哮喘控制藥物：通過抗炎作用達(dá)到控制哮喘的目的，需要每日用藥并長期使用，主要包括：中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會呼吸學(xué)組.中華兒科雜志.2008;46(10):745-53以達(dá)到“哮喘控制”為治療目標(biāo)，GINA指南推薦的哮喘常用控制藥物ICS/LABAICS白三烯調(diào)節(jié)劑LABAVs. ICS多環(huán)節(jié)阻斷炎癥反應(yīng)，發(fā)揮高效抗炎作用謝燦茂.吸人性糖皮質(zhì)激素治 療哮喘的概況.國外醫(yī)學(xué)內(nèi)科學(xué)分冊

6、1997年第24卷第5期林江濤等,哮喘防治新進展專題筆談.人民衛(wèi)生出版社 第1版.P133過敏原肥大細(xì)胞樹突狀細(xì)胞骨髓嗜酸性粒細(xì)胞T-淋巴細(xì)胞支氣管上內(nèi)皮白細(xì)胞B-淋巴細(xì)胞組胺、白三烯、前列腺素白三烯、白介素、堿基蛋白、緩激肽、細(xì)胞因子速發(fā)相癥狀：喘息、氣急、咳嗽、胸悶等遲發(fā)相癥狀：氣道高反應(yīng)、氣道重塑炎癥細(xì)胞炎癥介質(zhì)(細(xì)胞因子)臨床癥狀表現(xiàn)已受損上皮:ICS糖皮質(zhì)激素抑制炎癥過程中的多個環(huán)節(jié)，產(chǎn)生強烈的抗炎作用1，增加抗炎蛋白的表達(dá)，抑制炎癥介質(zhì)如前列腺素和白三烯的合成2，減少致炎蛋白的合成，使細(xì)胞因子、趨化因子、黏附因子和炎性介質(zhì)合成酶等致炎蛋白減少Global Initiative fo

7、r Asthma. Global strategy for asthma management and prevention. Updated 2011.中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會呼吸學(xué)組.中華兒科雜志.2008;46(10):745-53吸入糖皮質(zhì)激素是目前最有效的控制藥物，是所有年齡兒童哮喘治療的首選藥物 由于ICS在哮喘治療中應(yīng)用，哮喘死亡率和住院率均顯著下降雖然哮喘發(fā)病率逐年上升，但是由于ICS的規(guī)律使用，使得哮喘死亡率和住院率顯著下降Haahtela T et al.Thorax 2001;56:806814哮喘患者人口比例數(shù)哮喘患者因哮喘死亡率哮喘患者因哮喘住院天數(shù)（指數(shù)，1981=10

8、0）年份以達(dá)到“哮喘控制”為治療目標(biāo)，GINA指南推薦的哮喘常用控制藥物ICS/LABAICS白三烯調(diào)節(jié)劑LABAVs. 白三烯受體拮抗劑（LTRA）作用于單一炎癥介質(zhì)白三烯謝燦茂.吸人性糖皮質(zhì)激素治 療哮喘的概況.國外醫(yī)學(xué)內(nèi)科學(xué)分冊1997年第24卷第5期林江濤等,哮喘防治新進展專題筆談.人民衛(wèi)生出版社 第1版.P133過敏原肥大細(xì)胞樹突狀細(xì)胞骨髓嗜酸性粒細(xì)胞T-淋巴細(xì)胞支氣管上內(nèi)皮白細(xì)胞B-淋巴細(xì)胞組胺、白三烯、前列腺素白三烯、白介素、堿基蛋白、緩激肽、細(xì)胞因子速發(fā)相癥狀：喘息、氣急、咳嗽、胸悶等遲發(fā)相癥狀：氣道高反應(yīng)、氣道重塑炎癥細(xì)胞炎癥介質(zhì)(細(xì)胞因子)臨床癥狀表現(xiàn)已受損上皮:LTRA

9、18項研究的薈萃分析： 需要使用潑尼松龍的急性加重的風(fēng)險Jose A Castro-Rodriguez and Gustavo J Rodrigo. Arch Dis Child 2010;95:365370.薈萃分析：ICS療效優(yōu)于孟魯司特ICS優(yōu)于孟魯司特：急性加重肺功能清晨PEF停藥 (藥效不佳)需要使用緩解藥物無哮喘的天數(shù)癥狀評分ICS比孟魯司特療效更顯著以達(dá)到“哮喘控制”為治療目標(biāo)，GINA指南推薦的哮喘常用控制藥物ICS/LABAICS白三烯調(diào)節(jié)劑LABAVs. 除了舒張氣道，LABA對哮喘還有多重作用Barnes PJ. Eur Respir J 2002; 19: 182191

10、LABA肥大細(xì)胞支氣管收縮血漿滲漏感覺神經(jīng)激活氟替卡松和沙美特羅二者互補，同時治療哮喘的兩大基礎(chǔ)病因Barnes PJ. Eur Respir J 2002; 19: 182191Barnes PJ. Eur Respir J 2002; 19: 182191沙美特羅和氟替卡松具有協(xié)同作用，兩藥聯(lián)用比任何一種成分單獨使用都更有效沙美特羅：增強氟替卡松的抗炎作用，從而減少糖皮質(zhì)激素使用量氟替卡松：增加2受體的表達(dá)，從而減少和降低2受體的脫敏和耐受GINA 2011指出“在ICS基礎(chǔ)上添加吸入性LABA的每日治療方案，與單用ICS相比，能更好改善癥狀評分，減少夜間哮喘發(fā)作，改善肺功能，減少吸入性S

11、ABA的使用，減少急性加重次數(shù)，使更多患者，更快，以更低激素劑量達(dá)到哮喘控制”作為單用，白三烯調(diào)節(jié)劑總體療效低于低劑量ICS。Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention. Updated 2011ICS/LABA單用ICS白三烯調(diào)節(jié)劑中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會呼吸學(xué)組.中華兒科雜志.2008;46(10):745-535歲兒童的長期治療方案推薦階梯式治療方案控制部分控制未控制急性加重控制水平維持治療并明確最低治療級別考慮升級治療，以達(dá)到控制升級治療直至達(dá)到控制按急性加重治療治療措

12、施升級治療級別降級升級第1級第2級第3級第4級第5級降級5歲兒童的長期治療方案推薦階梯式治療方案治療級別哮喘教育環(huán)境因素控制按需使用速效2 激動劑 按需使用速效2激動劑 控制治療方案選擇1種選擇1種增加1種 或1種以上增加1種 或1種以上低劑量ICS低劑量ICS長效2激動劑中高劑量ICS長效2激動劑口服糖皮質(zhì)激素（最低劑量）白三烯調(diào)節(jié)劑中高劑量ICS白三烯調(diào)節(jié)劑抗IgE治療低劑量ICS白三烯調(diào)節(jié)劑緩釋茶堿低劑量ICS緩釋茶堿初始治療：對于從未經(jīng)治療的哮喘患者，從第2級開始治療；如癥狀明顯，屬哮喘未控制，從第3級開始治療，首選使用ICS/LABA治療中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會呼吸學(xué)組.中華兒科雜志.2

13、008;46(10):745-53舒利迭可使80%的哮喘患兒達(dá)到哮喘控制- PEACE studyPEACE研究是一項隨機、雙盲、雙模擬、平行分組研究，入組的584例6-14歲的持續(xù)性哮喘患兒(FEV155%-80%預(yù)計值，可逆性12%)隨機接受舒利迭50/100 g BID (n = 281)或5 mg孟魯司特 QD (n = 267)治療12周。Maspero J et al. Clinical Therapeutics.2008;30(8):1492-504孟魯司特哮喘未控制的風(fēng)險是舒利迭的3倍 - PEACE studyPedersen S, et al. Pediatr Pulmon

14、ol. 2011 Jul 12. doi: 10.1002/ppul.21499. P0.001(n=281)(n=267)OR:2.94P0.001總體控制：治療最后8周中有7周達(dá)到GOAL研究中定義的良好控制使用孟魯司特的哮喘急性發(fā)作風(fēng)險較舒利迭顯著增加 - PEACE studyP0.001(n=281)(n=267)Pedersen S, et al. Pediatr Pulmonol. 2011 Jul 12. doi: 10.1002/ppul.21499. 舒利迭治療比單用ICS，使患者更快達(dá)到哮喘控制對4項多中心、隨機、雙盲、平行組研究進行分析，共入選了1099 例12歲的支氣

15、管哮喘患者，分別給予SFC 50/100g和FP100g治療。2項哮喘指標(biāo)未控制3項哮喘指標(biāo)未控制達(dá)到首個哮喘良好控制周的中位時間(天)* 與丙酸氟替卡松相比，P=0.004*與丙酸氟替卡松相比，P0.001根據(jù)基線時哮喘表現(xiàn)區(qū)分的患者亞群舒利迭 50/100 g丙酸氟替卡松 100 g169723001020304050607080NC Barns. Respiratory Medicine 2007;101:2358-2365入選標(biāo)準(zhǔn) 4-11歲兒童 6月哮喘病史FEV1/PEF可逆性 15%BDP 400g/天FP 100 g bd導(dǎo)入期4 周SFC 100/50 g bd(n=160)

16、FP 200 g bd(n=161)治療期12 周隨機化2周內(nèi)哮喘未達(dá)到良好控制的患兒FP：丙酸氟替卡松SFC：沙美特羅/丙酸氟替卡松主要終點：治療12周，清晨PEF與基線相比的平均改變舒利迭優(yōu)于單用雙倍劑量ICSDe Blic 12周研究De Blic J,et al, Pediatric Allergy Immunolol 2009;103(9):1383-91SFC 100FP 200調(diào)整后的平均改變 p = 0.012051015202530SFCFPL/minDe Blic J,et al, Pediatric Allergy Immunolol 2009;103(9):1383-9

17、1舒利迭使用更少的ICS更好地改善肺功能: 清晨PEF清晨PEF較基線的平均變化(L/min)時間（周）舒利迭使用更少的ICS更好地改善肺功能: MEF50MEF50：50%肺活量時的最大呼氣流量，是反映小氣道病變的較好指標(biāo)。SFC-FP差異=0.17L, P=0.011De Blic J,et al, Pediatric Allergy Immunolol 2009;103(9):1383-91舒利迭較雙倍劑量ICS耐受性良好：藥物相關(guān)不良事件更低De Blic J,et al, Allergy 2007.62(Suppl.83):397入選標(biāo)準(zhǔn)6-17歲兒童輕-中度哮喘FEV1 60%(擴

18、張劑使用前)且可逆性 12%或?qū)е翭EV1下降20%的乙酰甲膽堿激發(fā)濃度12.5mg/mLFP 100 g bd（n=182）導(dǎo)入期2至8 周SFC 100/50 g bdFP 250 g bd 治療期48周隨機化哮喘未達(dá)到良好控制的患兒Lemanske RF,et al, N Engl J Med. 2010;18;362(11):975-85FP：丙酸氟替卡松SFC：沙美特羅/丙酸氟替卡松LTRA：孟魯司特終點：采用了三重交叉法，并通過觀察包含三個結(jié)果的復(fù)合指標(biāo)（急性加重，哮喘控制天數(shù)，第一秒用力呼氣量）來判斷對不同升級治療的差異反應(yīng)的頻率是否高于25%。BADGER研究：對低劑量ICS未能達(dá)到哮喘控制的6-17歲患者進行升級治療ICS 100/g bd+ LTRA 5或10mg qd每治療16周后交叉治療BADGER