1、胰島素的臨床應用何時起始胰島素治療特殊人群降糖藥物選擇胰島素的應用選擇中國起始胰島素的特點起始晚，患者病程長，HbA1c水平高研究顯示1，我國T2DM患者在2種或以上OADs療效不佳而起始胰島素治療時的平均HbA1c水平為9.65%距指南推薦的起始胰島素時機仍有較大差距，提示我國胰島素起始較晚口服降糖藥物療效不佳的T2DM患者及時起始胰島素治療，可減少患者暴露在高血糖中的時間，從而減少糖尿病并發癥發生風險紀立農等. 中國糖尿病雜志 2011; 19(10):746-751.及時的起始胰島素治療可使更多的 T2DM患者受益一項研究顯示：4848名原先使用2種或以上OADs血糖控制不佳的T2DM患

2、者，給予起始胰島素治療，16周后評價治療效果紀立農等. 中國糖尿病雜志 2011; 19(10):746-751.HbA1c(%)*血糖(mmol/L)*P0.001對于2型糖尿病患者而言， 盡早啟動胰島素治療的意義減輕胰島B細胞的負荷盡快糾正高血糖狀態迅速解除高糖毒性改善胰島素抵抗保護甚至逆轉殘存B細胞功能成人2型糖尿病胰島素臨床應用中國專家共識. 藥品評價 2012; 9(1):42-44.亞裔人群更適合早期起始胰島素治療亞裔人群胰島B細胞胰島素分泌儲備能力較西方白種人低糖脂毒性及氧化應激等對B細胞毒害作用更顯著成人2型糖尿病胰島素臨床應用中國專家共識. 藥品評價 2012; 9(1):4

3、2-44.何時起始胰島素治療特殊人群降糖藥物選擇胰島素的應用選擇OADs調節血糖間期長，不適合需在短期內控制血糖的患者 圍手術期 術前空腹血糖水平應控制在7.8mmol/L以下，餐后血糖控制在10mmol/L以下，當OADs對血糖控制不佳時，需及時調整為胰島素治療，以便在患者盡快完成術前準備，接受手術治療。合并感染 嚴格控制血糖為首要措施，胰島素治療為首選中國2型糖尿病防治指南 2010:p54-59.何時起始胰島素治療胰島素的應用選擇特殊人群降糖藥物選擇胰島素的發現者Frederick Grant Banting （18911941） 外科醫生歷史上第一個接受胰島素注射的患者14歲，男孩。1

4、922年1月接受注射。生存到27歲。胰島素的上市。世界糖尿病日 11月14日葡萄糖刺激的胰島素分泌模式：雙相分泌05100時間 (分鐘)第一時相第二時相胰島素分泌基礎分泌高葡萄糖濃度Polonsky KS et al. N Engl J Med 1996;334:777時間06:0010:0014:0018:0022:0002:0006:00胰島素分泌 (pmol/min)8006004002000正常人胰島素分泌模式胰島素的分子結構 ProThrglyTyrPhePheGlyArgGluGlyValLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnVa

5、lPheB1A21B30A1AsnTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerLieSerThrCysGlnGluValLieCysCysCysCysThrLys動物胰島素（豬）短效、中效、長效人胰島素（基因工程合成）短效、中效、長效胰島素類似物 賴脯胰島素（優泌樂） 門冬胰島素（諾和銳） 甘精胰島素（來得時） 地特胰島素（Detemir）Aspart B鏈28位氨基酸換為天門冬氨酸 AspProAspThrglyTyrPhePheGlyArgGluGlyValLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1A21B28B30A1A

6、snTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerLieSerThrCysGlnGluValLieCysCysCysCysThrLysLispro B鏈28、29位氨基酸交換位置 ProThrglyTyrPhePheGlyArgGluGlyValLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1A21B28B30A1AsnTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerLieSerThrCysGlnGluValLieCysCysCysCysThrLys速效胰島素類似物的優點可獲得較低的餐后1小時和2小時的血糖更好的降低HbA1c的效果低

7、血糖發生較少更靈活的生活方式在胰島素泵中使用，更有效。與人胰島素相比類似物更加模擬生理（小時）30%30%NPH預混人胰島素30/7030%精蛋白門冬胰島素可溶性門冬胰島素預混混懸液 30%可溶性人胰島素諾和銳 30 全新預混胰島素類似物諾和銳 30更好模擬餐后胰島素分泌，同時提供基礎胰島素諾和銳 3070%精蛋白門冬胰島素有效控制基礎血糖30%門冬胰島素更好控制餐后血糖30不同比例的可溶性門冬胰島素以滿足患者對于不同比例預混胰島素的需求50%50%70%30% 速效胰島素門冬胰島素中效魚精蛋白門冬胰島素預混混懸物 為了滿足患者對于不同比例預混胰島素的需求：諾和銳 30,諾和銳 50的產生諾和

8、銳 30和諾和銳 50產品說明書.指南已充分認可預混胰島素類似物的臨床優勢更好控制餐后血糖，同時低血糖風險更低隨門冬胰島素比例的增加，早期血清門冬胰島素峰濃度升高*組間門冬胰島素最高濃度(Cmax)：p0.01諾和銳 30諾和銳 50諾和銳門冬胰島素濃度 (mU/L)AUC# * 0 20 40 60 80 100 120 160 180 200 140時間(h)0481216202428#諾和銳 50 vs. 諾和銳 30：p0.01Heise et al. Diabetes Technol Ther .2008;10:47985.相比人胰島素50R，諾和銳 50 起效更快、峰濃度回落更迅速

9、諾和銳 50人胰島素50RNam Yoo Kim, 11 歲, 韓國“One day, friends came to our house and my mother bought us pizza.Before I eat pizza, I need to get an injection of insulin. All my friends waited for me until I could start to eat with them.I hope that one day, I can eat everything I want to; when I want to!”諾和諾德糖尿

10、病小朋友繪畫大賽獲獎作品諾和銳 50可緊鄰餐前注射，靈活方便注射后無需等待30分鐘諾和銳 50產品說明書.中效人胰島素（NPH）的缺陷為結晶體，注射前需要重懸，吸收不穩定有峰值，注射后57小時，易發生低血糖不能覆蓋24小時長效胰島素類似物 甘精胰島素在人胰島素B31-B32-增加了2個精氨酸，A21位由甘氨酸替代天門冬氨酸甘精胰島素緩慢釋放的機制酸性溶液 (pH 4.0)皮下(pH 7.4)注射后 沉淀析出 六聚體緩慢釋放 作用時間持久 Clear Solution pH4pH 7.4PrecipitationDissolutionCapillary MembraneInsulin in Bl

11、oodHexamersDimersMonomers10-3 M10-5M10-8 M諾和平 的分子結構地特胰島素去掉了B30的蘇氨酸，在B29的賴氨酸上連接了?；氖耐樗酺hrglyTyrPhePheGlyArgGluGlyValLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1A21B29A1AspTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerIleSerThrCysGlnGluValIleCysCysCysCysB28LysProProLysB30Thr十四烷酸des-threonine B30 myristilated = de

12、temirKarsholm & Ludvigsen. Receptor 1995;5:1-8.Capillary membrane6聚體的穩定性雙6聚體的形成白蛋白的結合稀釋Capillary blood皮下組織 中性澄清液PH=7.42聚體105M6聚體103M單體108M諾和平在血液中血漿白蛋白結合38諾和平 的作用機制諾和平延遲作用的位點不再延遲與受體結合主要的延遲作用增加自我聚合皮下組織 血液循環組織間液次要的延遲作用與白蛋白可逆性結合緩沖吸收的差異長效胰島素的用法與劑量調整諾和平劑量調整諾和平說明書什么是理想基礎胰島素？作用時間長，一天一次注射理想的空腹血糖控制變異性低，血糖波動小低

13、血糖風險小能夠減少體重增加胰島素分類小結速效胰島素類似物 門冬胰島素、賴脯胰島素短效人胰島素 諾和靈R、優泌林R 、重和林R餐時胰島素基礎胰島素長效胰島素類似物 地特胰島素、甘精胰島素 中效人胰島素 諾和靈N、優泌林N、重和林N 預混胰島素胰島素類似物 門冬30、50，賴脯胰島素25、50預混人胰島素 諾和靈30R、優泌林70/30、 諾和靈50R 重和林30M胰島素的治療方案模擬生理性胰島素基礎-餐時分泌模式根據不同患者制定個體化方案控制血糖在理想范圍糖尿病胰島素治療的策略口服藥+基礎胰島素治療方案睡前注射基礎胰島素能夠減少夜間肝糖原的產生和降低空腹血糖；口服藥控制餐后血糖4:0025507

14、516:0020:00 24:004:00午餐晚餐胰島素水平 U/ml 8:0012:008:00時間基礎胰島素口服藥口服藥口服藥早餐基礎胰島素治療方案基礎胰島素雙胍類格列奈類/磺脲類-糖苷酶抑制劑4:0025507516:0020:00 24:004:00胰島素水平 U/ml 8:0012:008:00時間 預混胰島素 預混胰島素生理胰島素分泌預混胰島素藥代模擬曲線短效/速效成分中效成分早餐午餐晚餐一種胰島素可同時提供基礎和餐時胰島素，全面控制血糖，減少注射次數，平衡療效與方便性預混胰島素2次/日的治療方案飲食、運動和口服降糖藥治療的基礎上，HbA1c較高的T2DM患者，可直接使用預混胰島素

15、起始停用胰島素促泌劑初始劑量為0.40.6 U/kg/日，按1:1比例分配到早餐前和晚餐前監測血糖，根據患者空腹、早餐后血糖和晚餐前后血糖分別調整晚餐前及早餐前胰島素用量35日調整一次劑量，每次調整量在14U直至血糖達標預混胰島素作為胰島素起始治療方案午飯后血糖不好控制 解決辦法： 1.午餐時加用格列奈類、-糖苷酶抑制劑或二甲雙胍 2.午餐前注射速效胰島素類似物或預混胰島素類似物晚餐前中效成份過量- 前半夜低血糖 不足- 次日空腹血糖不滿意 解決辦法： 監測睡前血糖，將血糖控制在56mmol/L兩次預混胰島素類似物的不足之處白天諾和銳30一天三次注射中效部分疊加少，且午餐一般從小劑量開始由于一天三次注射平均了全天的注射劑量，基礎也平均三次給藥，基礎胰島素的鋪墊可能也更加平坦午餐夜間諾和銳30每日三次更加模擬生理注射模式圖諾和銳 30人胰島素 30R諾和銳30諾和銳30諾和銳30胰島素水平諾和銳30早餐午餐晚餐一天兩次注射HbA1C仍不達標（6.5%）的患者，可以轉為諾和銳30每日三次強化治療方案諾和銳30 每日兩次注射的患者，午餐前加用3單位注射諾和銳30(每日三次)起始劑量常用的基礎+餐時胰島素治療方案三餐短效胰島素 短效人胰島素：諾和靈、優泌林、重合林 或超短效胰島素類似物：門冬胰島素 賴脯胰島素基礎胰島素：甘精胰島素、地特胰島素 中效胰島素（N）常用的