1、 免 疫 缺 陷 病 Immunodeficiency第一頁，共八十一頁。免疫的本質識別自身，排除異己 抗 感 染去除衰老、死亡和損傷細胞維持自身穩定識別、去除突變細胞免疫監視功能第二頁，共八十一頁。免疫系統的組成免疫器官和組織免疫細胞免疫活性分子第三頁，共八十一頁。免疫器官和組織中樞免疫器官：骨髓和腺胸 T、B淋巴細胞分化成熟的場所 外周免疫器官：淋巴結、脾 成熟T、B淋巴細胞定居、免疫 應答的場所第四頁，共八十一頁。 免疫活性分子 細胞因子由免疫細胞分泌 膜蛋白分子在免疫細胞外表 - 粘附分子 - 各種受體 - 其它外表標記 其它可溶性免疫分子補體、免疫球蛋白等 第五頁，共八十一頁。免疫反

2、響 免疫細胞對抗原分子的識別、活化、發生效應的過程免疫反響類型特異性免疫反響：T和B淋巴細胞執行T細胞：細胞免疫B細胞：體液免疫非特異性免疫反響：吞噬細胞、中性粒細胞、自然殺傷細胞等執行補體等參與 第六頁，共八十一頁。免疫反響過程抗原第一階段 抗原提呈 (APCTH)第二階段 淋巴細胞增殖 (T、B)第三階段 免疫效應CTL、NK、ADCC、補體、PMN第四階段 淋巴細胞凋亡第七頁，共八十一頁。宿主免疫反響 抗原提呈 淋巴細胞增殖 去除抗原 淋巴細胞凋亡 恢復正常 MPathogen淋巴細胞凋亡TTTTTTTTTTTTTTTTTTTT TTTMPathogen第八頁，共八十一頁。免疫反響總是伴

3、有炎癥反響治療臨床疾病的目的： 保證適當的免疫反響，以去除抗原， 阻止過分的炎癥反響第九頁，共八十一頁。小兒免疫系統發育及特點T淋巴細胞及細胞因子B淋巴細胞及免疫球蛋白單核/巨噬細胞 , 樹突狀細胞 (APC)中性粒細胞補體第十頁，共八十一頁。小兒免疫系統發育及特點T淋巴細胞及細胞因子胸腺：是T細胞分化成熟的場所胚胎第6周時，由第3、4 咽囊上皮細胞發育而來出生時與體重之比最大，青春期后開始萎縮T細胞出生時數量已達成人水平，也已具有免疫應答能力CD40L , CD28表達 ,輔助B細胞合成和轉化Ig的能力受限CD45RO+T細胞, CD45RA+T細胞(97%)IL-4 , IFN- Th2細

4、胞功能較Th1細胞占優勢T細胞暫時性功能下降,與缺乏抗原刺激,記憶T細胞數量少有關,隨著抗原的反復刺激,T細胞的功能逐漸增強 第十一頁，共八十一頁。小兒免疫系統發育及特點B淋巴細胞及免疫球蛋白骨髓B細胞成熟的場所B細胞足月新生兒B細胞數量略高于成人Th細胞輔助缺乏，產生IgG的B細胞2歲時、產生IgA的 B細胞5歲時達成人水平免疫球蛋白Ig分為 IgG、IgA、IgM、IgD、IgE五類 第十二頁，共八十一頁。小兒免疫系統發育及特點IgG唯一能通過胎盤的Ig胎兒自身產生IgG的能力差臍血IgG大于或等于母體水平；早產兒較低來自母親的IgG在6個月時消失， 3個月后自身合成的逐漸增多出生后34個

5、月最低，8-10歲接近成人水平來自母體的IgG在生后數月內防止感染起著重要作用IgG2在2歲內上升慢,易患莢膜細菌感染第十三頁，共八十一頁。14 12 10 8 6 4 2g / L 0.60 1 2 3 4 5 6 7 8 9 msMaternal IgG Total IgG Baby IgG 生后9月內血清IgG動態變化第十四頁，共八十一頁。小兒免疫系統發育及特點IgM不能通過胎盤個體發育最早的免疫球蛋白胚胎第12周即能合成，新生兒臍血IgM過高提示宮內感染出生后34月為成人的50%，1歲時為75%，于68歲達成人水平IgM是抗G-桿菌主要抗體，新生兒易患G-菌感染第十五頁，共八十一頁。小

6、兒免疫系統發育及特點IgA不能通過胎盤個體發育最遲,12歲達成人水平分泌型IgA具有粘膜局部抗感染作用,新生兒期不能測出IgD、IgE 不通過胎盤,含量極低，IgE與型變態反響有關 第十六頁，共八十一頁。 g / L14 12 10 8 6 4 2 1.8-0.6 4 8 12ms 2 4 8 10 12 yrsIgGIgMIgA免疫球蛋白的個體發育第十七頁，共八十一頁。小兒免疫系統發育及特點單核/巨噬細胞 , 樹突狀細胞 (APC)由于缺乏補體、調理素和趨化因子的輔助，新生兒APC細胞的抗原提呈功能較差中性粒細胞 數目正常,但儲存空虛,嚴重感染易發生中性粒細 胞減少 輔助因子缺乏,趨化、粘附

7、吞噬、殺菌細胞功能 暫時性低下，易發生化膿性感染第十八頁，共八十一頁。補體系統 不能通過胎盤，胎兒期已合成 新生兒補體經典、旁路途徑活性均低于成人小兒免疫系統發育及特點第十九頁，共八十一頁。小結 出生時免疫細胞及其生物學功能 已發育成熟，新生兒時期暫時性 免疫功能低下主要是由于在宮內 未接觸抗原之故。 小兒免疫系統發育及特點第二十頁，共八十一頁。定義: 由于免疫細胞或免疫分子缺陷而致免疫功能缺陷基因突變: 原發性免疫缺陷病(primary immunodeficiency, PID) 環境因素相關: 繼發性免疫缺陷病Secondary immunodeficiency ，SID) 或 免疫功能

8、低下immunocompromise 獲得性免疫缺陷綜合征Acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)免疫缺陷病第二十一頁，共八十一頁。定義 由于先天因素(多為遺傳因素)引起免疫器官、免疫 細胞和免疫活性分子等發生缺陷，致使免疫反響缺如或降低，導致機體抗感染免疫功能低下的一組臨床綜合征。發病率已發現有120種總發病率不清，估計為1:10000我國累計病例估計36萬例原發性免疫缺陷病概述第二十二頁，共八十一頁。原發性免疫缺陷病-病因病因不明，可能是多因素所致 遺傳因素：基因突變或缺失 宮內因素：感染 風疹病毒 CMV第二十三頁，共八十一頁。原發性免疫缺陷病-分

9、類命名原那么 以往以發現疾病的人名或地名來命名 現在以分子遺傳學根底或功能障礙的機制來命名 Bruton 病 X-連鎖無丙種球蛋白血癥X-linked agammaglobulinemia，XLA) Swiss 型 無丙種球蛋白血癥 嚴重聯合免疫缺陷病 Severe combined ID，SCID ) WAS 濕疹血小板減少伴免疫缺陷第二十四頁，共八十一頁。1999年國際免疫協會分類1特異性免疫缺陷病聯合免疫缺陷病以抗體缺陷為主的免疫缺陷細胞缺陷為主的免疫缺陷病伴有其他特征的免疫缺陷病免疫缺陷病合并其它先天性疾病補體缺陷吞噬功能缺陷第二十五頁，共八十一頁。T細胞/B細胞聯合缺陷 補體缺陷吞噬

10、細胞缺陷 2%50%20%10% 18%抗體缺陷原發性免疫缺陷病的構成比: T細胞缺陷第二十六頁，共八十一頁。1.以抗體缺陷為主的免疫缺陷 X-連鎖無丙種球蛋白血癥Bruton 病2.聯合免疫缺陷病 嚴重聯合免疫缺陷病SCID3.伴其他典型表現的免疫缺陷病 濕疹血小板減少伴免疫缺陷(WAS) 胸腺發育不全(DiGeorge綜合征)4.吞噬功能缺陷 慢性肉芽腫病(CGD)幾種常見的免疫缺陷病第二十七頁，共八十一頁。1.X連鎖無丙種球蛋白血癥 XLA，Bruton 病 以抗體缺陷為主的免疫缺陷 最早發現的PID，XL Xq21.3-22, Btk基因突變 Btk：Bruton酪氨酸激酶前B細胞不能

11、發育為成熟B細胞幾種常見的免疫缺陷病抗體缺陷病第二十八頁，共八十一頁。1.X連鎖無丙種球蛋白血癥Bruton 病 僅見于男孩，生后412個月開始出現感染病癥反復、嚴重的細菌感染，口服脊灰活疫苗可引起癱瘓 易發生過敏性和自身免疫性疾病扁桃體小或缺如，淺表淋巴結和脾不能觸及外周血缺乏B細胞和Ig成熟 B 細胞CD19、CD20缺如血清總Ig2g/L，IgM、IgG、IgA和IgE極低， 同族血凝素缺如缺乏抗體應答，不能產生特異性抗體抗體缺陷病第二十九頁，共八十一頁。 XLA病例，19歲第三十頁，共八十一頁。 抗體缺陷病2.選擇性IgA缺乏癥：最常見的PID發病率白種人：1/2231/1000日本：

12、1/18500我國：19841990年SIgAD患病率0.24常顯/常隱遺傳,男女都可發生B細胞不能合成轉換IgA,只缺乏血清IgA分泌型IgA可無病癥或患反復呼吸道感染、腹瀉、吸收障礙 輸全血、血液制品、IVIG出現過敏 50%伴自身免疫疾病和過敏性疾病預后大多較好第三十一頁，共八十一頁。聯合免疫缺陷病嚴重聯合免疫缺陷病SCIDAR/X連鎖遺傳發病早，病情重，常于12歲內死亡臨床表現頻繁發生中耳炎、肺炎、敗血癥、腹瀉和皮膚感染易發生白色念珠菌、卡氏肺囊蟲和CMV感染可發生致死性疫苗病處于GVH高危狀態全身淋巴組織發育不良，胸腺甚小實驗室檢查外周血T、B細胞數量均顯著降低血清Ig水平低或缺如幾

13、乎全無細胞免疫功能第三十二頁，共八十一頁。伴其他典型表現的免疫缺陷病1.濕疹血小板減少伴免疫缺陷 WASX-連鎖隱性遺傳Xp11.22)WASP基因突變發病率：1/10萬1/20萬臨床表現出血傾向 濕疹感染 其他實驗室檢查B細胞數量增多，T細胞數量明顯減少IgM下降,同族血凝素低下,IgA和IgE升高,IgG正常或降低缺乏皮膚遲發性超敏反響血小板減少,體積小第三十三頁，共八十一頁。WAS病例，男，10月，家族史陽性第三十四頁，共八十一頁。2.胸腺發育不全(DiGeorge綜合征)多為散發，也可呈AD遺傳咽腭弓復合畸形胸腺發育不全低毒力、時機性病原體感染易發生GVH低鈣血癥：不易糾正的低鈣抽搐先

14、天性心臟病面部畸形T細胞減少，增殖反響缺如或降低，Ig正常 胸片胸腺影消失伴其他典型表現的免疫缺陷病第三十五頁，共八十一頁。胸腺發育不全特殊面容面部較長球形鼻尖顴骨扁平腭裂耳廓發育不全第三十六頁，共八十一頁。慢性肉芽腫病(CGD) AR/XL，發病率1/25萬 吞噬細胞復原型輔酶II (DAPDH)氧化酶缺 陷，不能殺滅被吞噬的病原體 臨床表現：皮膚、消化道、泌尿道感染， 并在反復感染部位形成肉芽腫 淋巴結腫大、肉芽腫形成 硝基四唑氮藍(NBT)復原試驗：復原率1%吞噬功能缺陷第三十七頁，共八十一頁。補體缺陷：大多為AR，少數AD，臨床表現為發生化膿性細菌感染和自身免疫病C3缺陷與抗體缺陷相似

15、C2、C4缺陷多有SLE和膜性增殖性腎炎補體缺陷第三十八頁，共八十一頁。原發性免疫缺陷病-臨床表現共同臨床表現反復感染自身免疫疾病易患腫瘤第三十九頁，共八十一頁。反復感染-是最常見的表現 特點: 反復 嚴重 持久感染的部位：呼吸道、胃腸道、皮膚、全身以呼吸道最常見原發性免疫缺陷病-臨床表現第四十頁，共八十一頁。病原體抗體缺陷G+菌化膿性感染T細胞缺陷病毒、真菌、結核和沙門菌屬 等細胞內病原體感染補體成分缺陷奈瑟菌屬中性粒細胞功能缺陷金葡球菌 多重、時機感染多原發性免疫缺陷病-臨床表現第四十一頁，共八十一頁。原發性免疫缺陷病-臨床表現 感染的時間： T細胞缺陷和聯合免疫缺陷生后不久發病, 抗體缺

16、陷為主，因存母體抗體，612月后發病 感染的治療： 抑菌劑無效，需殺菌劑、聯合、長療程才有效第四十二頁，共八十一頁。原發性免疫缺陷病-臨床表現 自身免疫性疾病 溶血性貧血、血小板減少性紫癜、系統性血管炎、系統性紅斑狼瘡、皮肌炎、免疫復合物性腎炎、I型糖尿病、免疫性甲狀腺功能低下和關節炎等腫瘤 淋巴系統腫瘤(尤其B細胞淋巴瘤)最常見第四十三頁，共八十一頁。病史感染史發病年齡過去史：疫苗病 臍帶脫落延遲 GVH其他臨床特征家族史：家譜調查體檢和X線皮膚淋巴結、扁桃體、肝脾毛細血管擴張先天畸形X線：胸腺原發性免疫缺陷病-診斷第四十四頁，共八十一頁。初篩再篩特殊檢查B細胞缺陷血清Ig測定B細胞計數B細

17、胞標記檢測血型抗體IgG亞類測定淋巴結活檢ASO血清特異性抗體測定(百白破)體外Ig合成基因分析T細胞缺陷外周血淋巴細胞計數T細胞及亞群計數T細胞標記測定及細胞活性測定,IL及受體X線:胸腺影T細胞功能測定:增殖反應活檢遲發型皮膚超敏反應HLA定型、染色體分析基因突變分析吞噬細胞缺陷WBC計數：PMN功能測定：移動或趨化；吞噬或殺菌功能：粘附分子、酶活性測定基因突變分析補體缺陷、其他補體成分測定及其功能補體旁路、功能測定原發性免疫缺陷病的篩查第四十五頁，共八十一頁。B細胞檢測血清Ig量測定* 總Ig 4g/L, IgG 2 g/L提示缺陷抗體檢測*天然抗體：抗A、抗B血型抗體IgMASO、嗜異

18、凝集素： IgG 抗體反響白喉/破傷風疫苗B細胞計數CD19、CD20原發性免疫缺陷病-篩查第四十六頁，共八十一頁。T細胞檢測外周血淋巴細胞計數*1.5X109/L提示T細胞減少遲發皮膚超敏反響*代表TH1細胞功能應同時進行5種以上抗原皮試T細胞及其亞群數量檢測CD3、CD4、CD8T細胞功能檢測原發性免疫缺陷病-篩查第四十七頁，共八十一頁。吞噬作用檢測外周血中性粒細胞計數1.0X109/L,中性粒細胞減少癥硝基四唑氮藍染料(NBT)復原試驗 正常人刺激后90%，CGD1%原發性免疫缺陷病-篩查第四十八頁，共八十一頁。補體檢測血清C3含量測定總補體溶血力(CH50)測定原理：血清補體能通過經典

19、途徑溶解被抗體結合的綿羊紅細胞正常值：50100u/ml原發性免疫缺陷病-篩查第四十九頁，共八十一頁。慢性肉芽腫病(CYBB)備解素缺陷（PFC）濕疹血小板減少伴免疫缺陷(WASP)X-連鎖無丙種球蛋白血癥（btk）X-連鎖 淋巴增生性疾病 (XLP）X-連鎖高IgM血癥（CD40L）22.322.221.1 2111.411.311.211.2 12 13 21 22 23 24 25 26 27 28pq基因診斷嚴重聯合免疫缺陷病（IL-2RG）第五十頁，共八十一頁。一般治療原發性免疫缺陷病-治療 預防和治療感染保護性隔離預防用藥用殺菌劑,療程和劑量大心理學支持鼓勵正常的學習和生活嚴重免疫

20、缺陷、細胞免疫缺陷者禁用活疫苗防止GVH選擇性IgA缺乏者禁忌輸血和血制品第五十一頁，共八十一頁。替代治療 靜脈注射丙種球蛋白(IVIG)：有低IgG血癥高效價免疫血清球蛋白(SIG)用于嚴重感染及預防血漿:輸注白細胞: 用于吞噬細胞缺陷伴嚴重感染細胞因子：胸腺素、轉移因子、IFN-酶:原發性免疫缺陷病-治療第五十二頁，共八十一頁。 免疫重建 胎兒胸腺移植/胸腺上皮移植 骨髓移植 HLA-同型移植 HLA-半合子移植 無關配型移植 臍血干細胞移植 外周血干細胞移植 胎兒肝臟移植 基因治療 (尚處于探索階段)原發性免疫缺陷病-治療干細胞移植第五十三頁，共八十一頁。遺傳咨詢:檢出致病基因攜帶者，給

21、遺傳學指導;產前檢查:對生育過性聯遺傳免疫缺陷病患兒再 次懷孕者;原發性免疫缺陷病-預防第五十四頁，共八十一頁。免疫缺陷病的最常見的臨床表現是反復慢性感染；確診免疫缺陷病必須進行免疫學檢查；原發性免疫缺陷病是單基因遺傳病，治療原那么是替代、干細胞移植和基因治療繼發性免疫缺陷病是最常見的免疫缺陷病, 去除病因后免疫功能即可恢復?？?結第五十五頁，共八十一頁。問與答第五十六頁，共八十一頁。新生兒血清IgG水平 A明顯低于正常成人B較其母體高10%-15%C與正常成人相似D未成熟兒高于成熟兒E以上都不是 第五十七頁，共八十一頁。新生兒血清IgG水平 A明顯低于正常成人B較其母體高10%-15%C與正

22、常成人相似D未成熟兒高于成熟兒E以上都不是 第五十八頁，共八十一頁。免疫球蛋白/抗體缺陷為主者，占整個原發性免疫缺陷病的 A80%B60%C50%D30%E10% 第五十九頁，共八十一頁。免疫球蛋白/抗體缺陷為主者，占整個原發性免疫缺陷病的 A80%B60%C50%D30%E10% 第六十頁，共八十一頁。個體發育最快的免疫球蛋白是 AIgMBIgDCIgGDIgAEIgE 第六十一頁，共八十一頁。個體發育最快的免疫球蛋白是 AIgMBIgDCIgGDIgAEIgE 第六十二頁，共八十一頁。能通過胎盤的免疫球蛋白是 AIgMBIgDCIgGDIgAEIgE 第六十三頁，共八十一頁。能通過胎盤的免

23、疫球蛋白是 AIgMBIgDCIgGDIgAEIgE 第六十四頁，共八十一頁。全部免疫活性細胞均來源于 A樹突狀細胞B單核巨噬細胞C骨殖多能干細胞D胚胎多能干細胞E淋巴干細胞 第六十五頁，共八十一頁。全部免疫活性細胞均來源于 A樹突狀細胞B單核巨噬細胞C骨殖多能干細胞D胚胎多能干細胞E淋巴干細胞 第六十六頁，共八十一頁。嬰兒體內的母體IgG完全消失的時間是出生后 A15-29天B30-59天C60-89天D90-120天E121-150天 第六十七頁，共八十一頁。嬰兒體內的母體IgG完全消失的時間是出生后 A15-29天B30-59天C60-89天D90-120天E121-150天 第六十八頁

24、，共八十一頁。以下哪項關于新生兒T細胞功能的描述是錯誤的 A細胞毒性T細胞功能缺乏B輔助B細胞的分化功能缺乏C分泌細胞因子缺乏D缺乏抗原刺激使T細胞功能缺乏E TH2細胞功能缺乏 第六十九頁，共八十一頁。以下哪項關于新生兒T細胞功能的描述是錯誤的 A細胞毒性T細胞功能缺乏B輔助B細胞的分化功能缺乏C分泌細胞因子缺乏D缺乏抗原刺激使T細胞功能缺乏ETH2細胞功能缺乏 第七十頁，共八十一頁。成熟B細胞的外表標記是 ACD3BCD4CCD8DCD19ECD45 第七十一頁，共八十一頁。成熟B細胞的外表標記是 ACD3BCD4CCD8DCD19ECD45 第七十二頁，共八十一頁。原發性免疫缺陷病最常見的臨床表現是 A自身免疫性疾病B反復或