1、密固達(dá)經(jīng)驗(yàn)分享1密固達(dá)-骨質(zhì)疏松治療的突破性藥物 !2019年8月17日美國(guó)批準(zhǔn)骨質(zhì)疏松治療2019年10月5日歐洲29國(guó)批準(zhǔn)骨質(zhì)疏松治療2019年: 中國(guó)上市變形性骨炎治療2009年: 中國(guó)上市骨質(zhì)疏松治療2NPOOPOHOHOHOHOHC利塞膦酸NNPOOPOHOHOHOHHOC唑來(lái)膦酸H2NPOOPOHOHOHOHOHC伊班膦酸阿倫膦酸CH3NPOOPOHOHOHOHOHC雙膦酸藥物不同的 R2 側(cè)鏈結(jié)構(gòu)3最新進(jìn)展：唑來(lái)膦酸5mg治療及預(yù)防糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥（Aclasta/Reclast）注意：在美國(guó)，唑來(lái)膦酸5mg可用于糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥的治療與預(yù)防，但是在歐盟，唑來(lái)膦酸5m

2、g僅用于糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥的治療4腸道鈣吸收 腎臟鈣排出GIOP的病理生理學(xué)糖皮質(zhì)激素血液循環(huán)中鈣離子濃度成骨細(xì)胞分化與增殖骨吸收大于骨形成51Dolan et al. Ann Rheum Dis 2019;63:183186; 2Gudbjornsson et al. Ann Rheum Dis 2019;61:3236; 3van Staa et al. J Bone Miner Res 2000;15:9931000;4Walsh et al. BMJ 2019;313:344346;5Lukert. Primer on the metabolic bone diseases and

3、 disorders of mineral metabolism 2019;pp278282.長(zhǎng)期糖皮質(zhì)激素使用: GIOP的發(fā)病率長(zhǎng)期糖皮質(zhì)激素使用多見(jiàn)于慢性炎癥性疾病的治療中，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、哮喘、皮炎與慢性腸炎等美國(guó)和歐洲約0.1-0.9%成人接受長(zhǎng)期糖皮質(zhì)激素治療1430-50%糖皮質(zhì)激素治療的患者逐漸患上骨質(zhì)疏松癥2,56長(zhǎng)期糖皮質(zhì)激素治療增加患者骨折風(fēng)險(xiǎn)2050% 接受長(zhǎng)期糖皮質(zhì)激素的患者發(fā)生脆性骨折131Gudbjornsson et al. Ann Rheum Dis 2019;61:3236; 2Cohen and Adachi. J Steroid Biochem Mol

4、Biol 2019;88:337349; 3Saag. Endocrinol Metab Clin North Am 2019;32:135157; 4van Staa. Calcif Tissue Int 2019;79:129137; 5van Staa et al. J Bone Miner Res 2000;15:9931000; 6van Staa et al. Osteoporos Int 2019;13:777787.骨折部位任意部位髖部前臂椎體風(fēng)險(xiǎn)1.331.612.601.09接受糖皮質(zhì)激素患者不同部位脆性骨折的風(fēng)險(xiǎn)467GIOP預(yù)防與治療指南接受糖皮質(zhì)激素 5 mg/日 3

5、 月者 1-4:監(jiān)測(cè)骨密度水平接受預(yù)防治療:鈣劑維生素 D雙膦酸藥物GIO患者中約61%患者接受藥物治療，約50%的患者接受雌激素、鈣劑或維生素D預(yù)防GIO，僅9%的患者接受雙膦酸藥物預(yù)防GIO6-11 1American College of Rheumatology. Arthritis Rheum 2019;39:17911801; 2Eastell et al. J Intern Med 2019;244:271292; 3National Osteoporosis Foundation. Physicians guide to the prevention an treatment

6、of osteoporosis 2000; 4Osteoporosis Task Force. Endocr Pract 2019;2:157171; 5Walker-Bone et al. Clin Med 2019;4:431436. 6.Aagaard et al. Am J Med 2019;107:456-460; Buckley et al. 7.Arthritis Rheum 2019;42:1736-1739; Cruse et al. J Clin Rheumatol 2019;12:221-225; 8.Ettinger et al. Am J Manag Care 201

7、9;7:597-605; 9.Gudbjornsson et al. Ann Rheum Dis 2019;61:3236; 10.Peat et al. Ann Rheum Dis 2019;54:66-68; 11.Walsh et al. BMJ 2019;313:344-346.8研究2306：試驗(yàn)設(shè)計(jì)在整個(gè)研究期間，所有患者接受鈣制劑 1000 mg/day 以及維生素 D 4001200 IU/day為期1年的雙盲研究唑來(lái)膦酸5 mg 對(duì)比利塞膦酸鹽5 mg招募長(zhǎng)期接受糖皮質(zhì)激素治療的男女患者 (7.5 mg/d) 治療組:糖皮質(zhì)激素治療 3 個(gè)月 預(yù)防組:糖皮質(zhì)激素治療 3 個(gè)月

8、唑來(lái)膦酸5mg，每年1次 (n=416)治療組: n=272預(yù)防組: n=144利塞膦酸鹽5mg，每日1次 (n=417) 治療組: n=273預(yù)防組: n=144RR = 隨機(jī)化; RIS =利塞膦酸鹽; ZOL =唑來(lái)膦酸 Reid et al 2019; 已存檔, Novartis9基線特征: 治療亞群特 征 唑來(lái)膦酸 5 mg (n=272)利塞膦酸鹽 5mg(n=273)種族, n (%)白人254 (93.4)255 (93.4)黑人6 (2.2)3 (1.1)其它12 (4.4)15 (5.5)性別, n (%)男性/女性87 (32.0)/185 (68.0)90 (33.0)

9、/183 (67.0)年齡 (歲)平均值（標(biāo)準(zhǔn)差）53.2 (14.00)52.7 (13.72)腰椎T分?jǐn)?shù)a平均值 (標(biāo)準(zhǔn)差), 中位數(shù)-1.3 (1.34), -1.4-1.4 (1.28), -1.5股骨頸T分?jǐn)?shù)b平均值 (標(biāo)準(zhǔn)差), 中位數(shù)-1.2 (1.15), -1.4-1.2 (0.99), -1.2an=唑來(lái)膦酸 262 n=利塞膦酸鹽 262; bn=唑來(lái)膦酸 266, n=利塞膦酸鹽 263 Reid et al 2019; Data on file10基線特征: 預(yù)防亞群特 征 唑來(lái)膦酸 5 mg (n=144)利塞膦酸鹽 5mg(n=144)種族, n (%)白人137

10、 (95.1)137 (95.1)黑人3 (2.1)2 (1.4)其它4 (2.8)5 (3.5)性別, n (%)男性/女性44 (30.6)/ 100 (69.4)44 (30.6)/100 (69.4)年齡(歲)平均值 (標(biāo)準(zhǔn)差)56.3 (15.41)58.1 (14.72)腰椎 T-分?jǐn)?shù)a平均值 (標(biāo)準(zhǔn)差), 中位數(shù)-1.0 (1.45), -1.0-0.9 (1.44), -1.0股骨頸 T-分?jǐn)?shù)b平均值 (標(biāo)準(zhǔn)差), 中位數(shù)-1.1 (1.16), -1.2-1.0 (1.02), -1.0an=唑來(lái)膦酸 142 , n=利塞膦酸鹽 142; bn=唑來(lái)膦酸 139，n=利塞膦酸

11、鹽 140Reid et al 2019; Data on file11Reid et al 2019; Data on file圖表示 LS平均值以及95% 置信區(qū)間; * p-值0.01腰椎骨密度相對(duì)于基線的平均變化% 治療以及預(yù)防亞群利塞膦酸鹽治療亞群預(yù)防亞群% 相對(duì)基線的變化0612時(shí)間 (月)10123451.36*1.04*% 相對(duì)基線的變化0612時(shí)間 (月)10123451.96*1.72*95%置信區(qū)間下限非劣效邊界： - 0.7%95%置信區(qū)間下限非劣效邊界： - 1.12%唑來(lái)膦酸12Reid et al 2019; Data on file圖表示 LS平均值 以及 95

12、% 置信區(qū)間; * p-值0.05; * p-值0.01股骨頸骨密度相對(duì)于基線的平均變化% 治療以及預(yù)防亞群治療亞群預(yù)防亞群% 相對(duì)基線的變化0612時(shí)間 (月)11234501.06*0.49% 相對(duì)基線的變化0612時(shí)間 (月)11234501.33*1.03*利塞膦酸鹽唑來(lái)膦酸13Data on file圖表示 LS平均值 以及 95% 置信區(qū)間; * p-值 3 天唑來(lái)膦酸 (n=416) n (%)利塞膦酸鹽(n=417) n (%)唑來(lái)膦酸(n=416) n (%)利塞膦酸鹽(n=417)n (%)發(fā)生不良事件的患者總數(shù) 150 (36.1)60 (14.4)292 (70.2)

13、271 (65.0)發(fā)熱 47 (11.3)7 (1.7)7 (1.7)9 (2.2)肌痛33 (7.9)8 (1.9)7 (1.7)7 (1.7)流感樣疾病24 (5.8)3 (0.7)3 (0.7)2 (0.5)惡心 23 (5.5)11 (2.6)21 (5.0)28 (6.7)關(guān)節(jié)痛 23 (5.5)8 (1.9)20 (4.8)24 (5.8)無(wú)力 8 (1.9)5 (1.2)8 (1.9)10 (2.4)背痛 3 (0.7)2 (0.5)16 (3.8)24 (5.8)尿路感染1 (0.2)0 (0.0)21 (5.0)17 (4.1)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎1 (0.2)0 (0.0)25

14、 (6.0)21 (5.0)研究藥物靜脈注射3天內(nèi)發(fā)生的最常見(jiàn)不良事件（任何組5.0% ）對(duì)比研究藥物靜脈注射3天后發(fā)生的最常見(jiàn)不良事件安全人群Reid et al 2019; Data on file15研究 2306: 結(jié)論唑來(lái)膦酸在兩個(gè)亞群的12個(gè)月治療過(guò)程中，唑來(lái)膦酸在增加腰椎骨密度方面的表現(xiàn)優(yōu)于利塞膦酸鹽在治療亞群的12個(gè)月治療過(guò)程中，唑來(lái)膦酸在增加股骨頸骨密度方面的表現(xiàn)優(yōu)于利塞膦酸鹽總體安全，耐受性好 唑來(lái)膦酸治療組的不良事件總發(fā)生率較高，但主要為用藥后暫時(shí)癥狀 兩個(gè)治療組間的不良事件總發(fā)生率相似 無(wú)證據(jù)顯示經(jīng)過(guò)唑來(lái)膦酸12個(gè)月治療后，患者發(fā)生腎功能衰竭的風(fēng)險(xiǎn)增大 Reid et

15、al 2019; Data on file16研究（國(guó)家）接受GIO治療藥物的患者比 (%)Aagard et al. 2019 (USA)58Buckley et al. 2019 (USA)40Chantler et al. 2019 (UK)47Dolan et al. 2019 (UK)34Ettinger et al. 2019 (USA)8.8Feldstein et al. 2019 (USA)38Gudbjornsson et al. 2019 (Iceland)23Peat et al. 2019 (Scotland)5.6Ryan et al. 2019 (Ireland)

16、46Walsh et al. 2019 (UK)14Yood et al. 2019 (USA)62662% 應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的患者接受抗骨質(zhì)疏松藥物治療17患者偏好問(wèn)卷調(diào)查治療以及預(yù)防亞群020406080100更方便 更滿意更愿意長(zhǎng)期服用 總體偏好1年1次，靜脈注射.每日1次口服1粒效果相同% 患者百分比78.3%81.2%84.2%83.8%10.1%9.3%6.5%6.1%8.2%13.5%10%8.7%Data on file18對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)療法（安慰劑，鈣制劑以及維生素D）:對(duì)幾乎所有年齡（50-80歲）及T分?jǐn)?shù)（-1.5至-3.0）組合患者的二級(jí)預(yù)防中，具有良好的性價(jià)比。為年齡80歲，

17、T分?jǐn)?shù)-2.0的患者節(jié)省治療費(fèi)用。對(duì)所有年齡骨質(zhì)疏松人群（T分?jǐn)?shù)=-2.5或-3.0），以及50和80年齡組且T分?jǐn)?shù)為-2.0的患者的一級(jí)預(yù)防中，具有良好的性價(jià)比；為年齡80歲的嚴(yán)重骨質(zhì)疏松癥患者（T分?jǐn)?shù)-3.0）節(jié)約治療費(fèi)用對(duì)比利塞膦酸鹽:在二級(jí)預(yù)防方面，唑來(lái)膦酸5mg對(duì)幾乎所有年齡/T分?jǐn)?shù)組合的性價(jià)比優(yōu)于利塞膦酸鹽，同時(shí)在一級(jí)預(yù)防方面，唑來(lái)膦酸5毫克對(duì)幾乎所有年齡/T分?jǐn)?shù)組合的性價(jià)比亦優(yōu)于利塞膦酸鹽 可能由于其對(duì)多種骨折（包括髖部骨折）有顯著效果，而利塞膦酸鹽僅僅對(duì)椎體骨折有效。唑來(lái)膦酸5mg對(duì)多數(shù)年齡/T分?jǐn)?shù)組合的骨質(zhì)疏松癥患者的原發(fā)性以及繼發(fā)性骨折預(yù)防具有良好的性價(jià)比（節(jié)約費(fèi)用）19密固達(dá)典型病例1患者類型：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎繼發(fā)骨質(zhì)疏松女性58歲風(fēng)濕科：住院病人，未服用糖皮質(zhì)激素就診前檢查：骨密度：T-score: -3.56腎功能：正常使用密固達(dá)的原因：因胃腸道副作用不能用福善美患者對(duì)其他藥物的依從性降低20密固達(dá)典型病例1協(xié)同用藥：阿法迪三鈣劑患者對(duì)密固達(dá)的總體反應(yīng)：良好不良反應(yīng)：無(wú)醫(yī)生對(duì)密固達(dá)的總體反應(yīng)：好其他需要說(shuō)明的問(wèn)題：無(wú)21密固達(dá)典型病例2患者類型：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎繼發(fā)GIOP女性72歲住院病人，長(zhǎng)期服用潑尼松5-10mg/d就診前檢查：骨密度：T-scor