1、慢性乙型肝炎的治療原則1.在綜合治療中抗病毒治療是最重要的，是治本。2.應(yīng)進(jìn)行個(gè)體化治療:根據(jù)病人的具體情況（既往治療情況，目前肝功情況，經(jīng)濟(jì)情況，目前用藥效果，對(duì)藥物的顧慮等）選擇藥物及療程，不要受療程的限制。3.應(yīng)理解：可治性，難治性，長(zhǎng)期性。慢性乙型肝炎IFN個(gè)體化長(zhǎng)療程治療結(jié)束時(shí)效應(yīng)(191例)91.5月合計(jì)12 1.5月109(57%)282061(32%)綜合效應(yīng)142230無(wú)進(jìn)步停用1658100部分效應(yīng)繼續(xù)6個(gè)月療程 摘自駱抗先教授報(bào)告可治性治療目標(biāo)一。低標(biāo)準(zhǔn) 1.轉(zhuǎn)氨酶正常 2.e抗原陰轉(zhuǎn)，e抗體陽(yáng)轉(zhuǎn) 3.HBV DNA轉(zhuǎn)陰。半年以上。二。高標(biāo)準(zhǔn) 1.轉(zhuǎn)氨酶正常 2.表面抗原

2、陰轉(zhuǎn)，表面抗體陽(yáng)轉(zhuǎn) 3.HBV DNA轉(zhuǎn)陰。不再?gòu)?fù)發(fā)。可治性的根據(jù)1。急性乙肝痊愈后可達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)2。黑猩猩感染乙肝后也可達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)（包括cccDNA的清除）3。在臨床上也可見(jiàn)少數(shù)慢乙肝痊愈（自愈或治愈）3。這種清除都是通過(guò)自身特異性免疫的出現(xiàn)難治性的原因1。HBV cccDNA 是復(fù)發(fā)的根源，只有清除了cccDNA ，才能徹底治愈2。目前所有的抗病毒藥物對(duì)cccDNA均無(wú)效。一、CccDNA（共價(jià)閉合環(huán)狀DNA，Covalently closed cicular DNA)是乙肝復(fù)制的唯一模板 松弛環(huán)狀DNA（RcDNA) （細(xì)胞外） cccDNA（細(xì)胞核內(nèi)）1、長(zhǎng)鏈?zhǔn)悄０彐湣⒍替準(zhǔn)蔷幋a鏈，

3、RcDNA的短鏈不完整，無(wú)法做為編碼鏈，故RcDNA不能做為模板來(lái)復(fù)制HBV，而必須cccDNA 2、清除cccDNA是徹底根治乙肝的關(guān)鍵 CCC DNA mRNA 干擾素 3.5Kb 2.1Kb 2.4Kb 翻譯 拉米夫定 逆轉(zhuǎn)錄 （-）HBV DNA 結(jié)構(gòu)蛋白 Ara-AMP DNA聚合酶 膦甲酸鈉 （+）HBV DNA 雙鏈HBV DNA 完整病毒說(shuō)明：1、對(duì)ccc DNA均無(wú)作用。 2、應(yīng)用拉米夫定后常出現(xiàn)HBV DNA轉(zhuǎn)（-）而仍為大三陽(yáng)。長(zhǎng)期性的原因1。如何能徹底治愈 只有清除cccDNA2.如何清除cccDNA1）提高機(jī)體的特異性免疫 目前國(guó)內(nèi)外都在研究，但都在試驗(yàn)階段。目前只能

4、作為輔助治療。2）徹底抑制病毒復(fù)制，等待cccDNA和/或受染肝細(xì)胞耗竭，據(jù)推算至少需要數(shù)年，有人認(rèn)為14年。或等待機(jī)體特異性免疫 的恢復(fù)（個(gè)體差異很大）長(zhǎng)期治療有沒(méi)有壞處1。很多疾病都需要長(zhǎng)期（甚至終生）治療。如糖尿病，高血壓 等，為什么慢乙肝不可以。2。有兩個(gè)問(wèn)題需要解決1）會(huì)不會(huì)有嚴(yán)重不良反應(yīng) 據(jù)了解一些核苷類(lèi)似物是相當(dāng)安全的。干擾素也似乎可以較長(zhǎng)期應(yīng)用2）病毒會(huì)不會(huì)變異而耐藥 目前有一些新的核苷類(lèi)似物出現(xiàn)，也基本解決了。如何長(zhǎng)期應(yīng)用核苷類(lèi)似物： 長(zhǎng)期連續(xù)應(yīng)用，耐藥再換藥干擾素 ：達(dá)到低標(biāo)準(zhǔn)后，逐漸減量，長(zhǎng)期小量維持；或間歇3-6月（每月復(fù)查）后進(jìn)行3-6月抗復(fù)發(fā)治療，逐漸延長(zhǎng)間歇期，縮

5、短治療期。（均需要探索）幾個(gè)具體問(wèn)題抗病毒藥物有哪幾種，如何選用免疫治療的現(xiàn)狀慢性乙肝病毒攜帶者如何處理母嬰傳播的預(yù)防防癌問(wèn)題直接抗病毒治療直接抗病毒藥物上市III 期試驗(yàn)II 期試驗(yàn)Interferon-（干擾素）Lamivudine）拉米夫定） Adefovir dipivoxil（阿地福韋酯）(國(guó)內(nèi)已批準(zhǔn)即將上市)恩地卡(endicavir)（國(guó)內(nèi)已批準(zhǔn)即將上市）單磷酸阿糖腺苷膦甲酸鈉苦參素PEG-IFN- 2a(pegasys,派羅新)PEG-IFN- 2b(PEG-Intron A,佩樂(lè)能)EntecavirTelbivudine (LdT)Emtricitabine (FTC)Cl

6、evudine(克拉夫定)Valtorcitabine (LdC)Remofovir干擾素治療慢性乙肝共識(shí) 適應(yīng)證：ALT升高(210ULN)、 HBV DNA 陽(yáng)性和HBeAg(+)或(-) 的慢性乙型肝炎； 禁忌證：重型肝炎和失代償期肝硬化 不宜用于慢性HBV攜帶者 劑量和療程：5 MU tiw , 療程：6個(gè)月或更長(zhǎng), HBeAg陰性的慢性乙型肝炎應(yīng)延長(zhǎng)療程至少1年抗病毒部分有效的病例，延長(zhǎng)療程能提高療效。應(yīng)個(gè)體化治療（劑量，療程應(yīng)因人而異）。 完全應(yīng)答者多數(shù)可獲持久療效 干擾素應(yīng)答者可降低肝硬化和肝細(xì)胞性肝癌的發(fā)生 不良反應(yīng)較多、較大 干擾素的療效干擾素對(duì)慢性乙型肝炎治療結(jié)束(即時(shí))完

7、全應(yīng)答率為40%60%。持久應(yīng)答率為30%40%。聚乙二醇干擾素PEGylated Interferons PEG (40kDa) IFN a-2a (PEGASYS ,派羅新) PEG (12kDa) IFN a-2b (PEG-Intron ,佩樂(lè)能)干擾素治療慢性乙型肝炎的優(yōu)點(diǎn) 1.有抗HBV及免疫調(diào)節(jié)作用2.完全應(yīng)答者有持久應(yīng)答3.治療后一般無(wú)病毒變異 4.減少肝硬化和肝癌的發(fā)生干擾素治療慢性乙型肝炎的缺點(diǎn) 1.抑制HBV的療效較弱、較慢2.失代償性肝病者禁用 3.不良反應(yīng)較多，較重 4.須注射治療，使用不方便拉米夫定的優(yōu)缺點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)：1、對(duì)HBV-DNA的作用迅速、高效2、炎癥迅速緩解3

8、、無(wú)毒副反應(yīng)缺點(diǎn)：1、對(duì)HBV抑制而不能清除，故必須長(zhǎng)期應(yīng)用2、長(zhǎng)期應(yīng)用會(huì)出現(xiàn)YMDD變異拉米夫定的應(yīng)用原則1、無(wú)明顯的禁忌癥：大人、小兒、肝硬變、重癥，只要有HBV復(fù)制者均可應(yīng)用。孕婦尚待研究。2、肝功正常者療效也不好。3、盡量不單獨(dú)應(yīng)用，與其他能促使eAg陰轉(zhuǎn)的藥物合用。4、療程盡可能的長(zhǎng)一些。5、器官移植、化療、應(yīng)用免疫抑制劑等可合用以減少HBV復(fù)制上升。YMDD（酪氨酸、甲硫氨酸、天門(mén)冬氨酸、天門(mén)冬氨酸）變異治療6-9個(gè)月后開(kāi)始出現(xiàn)YMDD區(qū)變異治療5年的病人中有70% 發(fā)生YMDD變異YMDD變異株的出現(xiàn)常伴有HBV-DNA的復(fù)現(xiàn)和ALT水平的增高必須與由于順應(yīng)性差及假藥造成的病毒量

9、反跳相區(qū)別可能出現(xiàn)病情惡化 （特別是肝硬化患者） 拉米夫定治療中出現(xiàn)YMDD變異者的處理通常是繼續(xù)拉米夫定治療以抑制或是阻止野生型HBV的反跳；阿德福韋和恩替卡韋對(duì)有YMDD變異的病人有效最好不停藥而加用其他抗病毒藥，有效后再停拉米夫定阿德福韋(Adefovir)腺嘌呤核苷類(lèi)似物阿地福韋雙酯(adefovir dipivoxil)為阿地福韋前體藥及口服劑口服吸收后，迅速轉(zhuǎn)化為阿地福韋，經(jīng)腺苷激酶作用，磷酸化后成為雙磷酸阿德福韋，有抗病毒作用。體外能抑制HBV、HIV、HSV、CMV的作用，尤其對(duì)拉米夫定引起的YMDD變異株感染，有明顯療效。臨床治療推薦劑量為10mg/d，劑量30mg/d，可產(chǎn)

10、生腎毒性，使血清肌酐升高。Lai CL et al. Clin Infect Dis. 2003;36:687-696. Westland CE, et al. Hepatology.2003.Angus P, et al. Gastroenterology. 2003;125:292-297. Qi et al. EASL 20040%2%3.9%ADV耐藥的累積率阿徳福韋治療后病毒變異耐藥的治療rtN236T 突變 降低了對(duì) ADV的敏感性，而在體內(nèi)和體 外對(duì)拉米夫定敏感，長(zhǎng)期治療5年的耐藥突變的臨床觀察，正在進(jìn)行中Lai CL et al. Clin Infect Dis. 2003;3

11、6:687-696. Westland CE, et al. Hepatology.2003.Angus P, et al. Gastroenterology. 2003;125:292-297. Qi et al. EASL 2004 Yang et al .AASLD (2003) poster # 1141苦參素（氧化苦參堿）1、經(jīng)驗(yàn)還不太多，療效似不如干擾素、拉米夫定肯定，起效可能更慢2、似可先靜脈，后肌肉，穩(wěn)定后再口服3、用后血清膽鹼酯酶減低4、無(wú)明顯的禁忌癥5、苦參堿似也有作用，正在觀察中膦甲酸鈉（可耐）1、對(duì)HBV有一定抑制作用2、3g靜滴，日兩次3、水化以避免腎毒性，可連用2個(gè)

12、月，4、常用于重癥肝炎，慢乙肝亦可用。5、說(shuō)明書(shū)上無(wú)肝炎適應(yīng)癥。單磷酸阿糖腺苷1、也是核苷類(lèi)似物2、400mg（2支），肌注，可連用2個(gè)月，3、量太大和/或療程太長(zhǎng)，主要有神經(jīng)肌肉痛的不良反應(yīng)4、對(duì)HBV有一定抑制作用抗病毒藥物的聯(lián)合或序貫治療1、拉米夫定+干擾素（聯(lián)合或序貫）:有不同意見(jiàn)2、拉米夫定與阿地福韋序貫可能有效，聯(lián)合似難再提高療效免疫治療-間接抗病毒治療（一）樹(shù)突狀細(xì)胞治療1、專(zhuān)職抗原提呈細(xì)胞（APC） 抗原必須經(jīng)APC降解成小肽（13-15aa），再由APC提供給T細(xì)胞，才能引起T細(xì)胞的免疫反應(yīng)。2、數(shù)量很少，約在外周血管單核細(xì)胞的1%，除腦外各臟器均有小量，如位于表皮及胃腸道上

13、皮的郎格漢斯細(xì)胞。自體DC治療慢乙肝方法：誘導(dǎo)出的DC+HBsAg Zh,皮下，0.1月各一次。結(jié)果： 19例患者試驗(yàn)后的應(yīng)答情況組別 例數(shù) DNA定量差值 HBeAg陰轉(zhuǎn)率 HBeAg/抗HBe轉(zhuǎn)換率應(yīng)答組 11 3.0742.397 91%（10/11） 45.5%（5/11）無(wú)應(yīng)答組 8 -0.021 0.495 0（0/8） 0（0/8）所有受試者 19 1.771 2.39 52.6（10/19） 26.3%（5/19）d=-Ig（試驗(yàn)后HBV-DNA定量拷貝數(shù)） -Ig（試驗(yàn)前HBV-DNA定量拷貝數(shù)）：總應(yīng)答率=57.9%（11/19）， ：用配對(duì)t檢驗(yàn),P0.01 重慶醫(yī)大肝炎

14、研究所，任紅（8次全國(guó)感染病論文匯編P81） 2003（二）特異性免疫1 乙肝疫苗（前S2）+ 佐劑2 HBV/MF 593 乙肝疫苗+乙肝免疫球蛋白4 Theradigm-HBV(CY1899)5 DNA疫苗6 乙肝免疫球蛋白說(shuō)明：1、佐劑細(xì)胞因子（IL-2,IL-12,IFNr,GMCSF等）卡介苗,卡介苗素左旋咪唑（搽劑，口服）CPG DNA單硝酸脂質(zhì)A微卡（母牛分支桿菌）聚 肌：胞（poly I:C)3、 DNA疫苗HBV基因插入質(zhì)粒DNA中，直接注入人體，可誘生特異性細(xì)胞免疫及體液免疫（三）非特異性免疫1 左旋咪唑及左旋咪唑擦劑2 卡介苗、卡介苗素、微卡3 胸腺肽1及國(guó)產(chǎn)胸腺肽4 細(xì)

15、胞因子：IL-2，IL-12，r干擾素 等.LAK,CIK回輸5 聚肌胞（polyI：C）6 其他 真菌多糖，潘生丁， 轉(zhuǎn)移因子，西米替丁， 免疫核糖核酸 等附：潘生丁合用卡介苗治療慢乙肝的療效（中華內(nèi)科雜志，1997，36（10）：661） 組別 例數(shù) HBsAg（-） HBeAg （-）HBV DNA 數(shù)（%） 數(shù)（%） 數(shù)（-）數(shù)（%）治療組 # 23 0 13（56.5） 14（60.9%）干擾素組 a 64 4（6.3） 30（46.9） 31（48.4）對(duì)照組 64 0 7（10.9） 6（9.4）治療組 * 20 1（5.0） 14（70） 12（60.0）干擾素組 57 2（3

16、.5） 31（54.4） 30（52.6）對(duì)照組 54 0 9（16.7） 4（7.4）# 近期療效 *1年后療效 a 干擾能 3百萬(wàn)，tiw x 3月HBeAg陽(yáng)性組（A組）療效觀察姓 名 年齡（歲） 診斷 病程（年） HBV-DNA 療效 治療前 治療后 張 33 CHB 20 9.09107 2.0108 無(wú)效呂 18 CHB 4 6.427106 2.938106 無(wú)效張 28 CHB 6 1.17108 2.364108 無(wú)效趙 28 AsC 1 2.918107 2.74107 無(wú)效王 19 AsC 5 3.797108 1.269103 有效楊 11 AsC 2 1.10108

17、2.486105 有效孟 32 AsC 5 7.11108 8.35107 無(wú)效金 28 AsC 7 7.261107 2.546107 無(wú)效張 44 AsC 16 1.498106 1.786105 無(wú)效楊 26 AsC 7 3.64106 3.63108 無(wú)效周 21 AsC 1 3.448105 8.108104 無(wú)效抗HBe陽(yáng)性前C區(qū)變異組（B）療效觀察姓名 年齡（歲）診斷 病程（年） HBV-DNA 療效 治療前 治療后劉 38 CHB* 10 4.75105 2.3102 有效盧 63 CHB* 9 2.741105 103 有效高 35 CHB* 8 2.790105 2.073

18、105 無(wú)效薜 44 CHB 8 2.937105 4.494102 有效翟 26 AsC 4 4.36106 5.0102 有效張 28 AsC 5 8.216105 9.06103 有效許 27 AsC* 10 陰性 2.009104 無(wú)效伴有BCP變異慢性HBsAg攜帶者的處理主要根據(jù)：病毒有無(wú)復(fù)制，肝功能是否正常。 如為小三陽(yáng)，HBV DNA(-),肝功能正常，則不需治療，但仍應(yīng)定期（月）觀察如為大三陽(yáng)和或HBV DNA(+),最好肝活檢（炎癥明顯者治療）或根據(jù)臨床判斷是否可能有炎癥（年齡，轉(zhuǎn)氨酶高低，其他肝功能，B超變化，既往肝功能情況等），可能有炎癥者進(jìn)行治療。不能判定者可進(jìn)行觀察

19、（月）。母嬰傳播的預(yù)防.新生兒預(yù)防：出生后馬上（越早越好）注射HBIG100IU.半月后再次，、月再注射次乙肝疫苗。.母親的預(yù)防：主要是預(yù)防子宮內(nèi)傳播。如果是小三陽(yáng)，HBV DNA(-)，可不預(yù)防。HBV DNA滴度越高，傳染性越大。1）妊娠最后3月,每月注射1支HBIG2) 妊娠最后3月，每日拉米夫定0.13) 妊娠前即用拉米夫定，妊娠后繼續(xù)應(yīng)用拉米夫定預(yù)防母嬰傳播（1）方法 新生兒出生后4小時(shí)內(nèi)及30日，各注射200u HBIG,2,3,6月各注射乙肝疫苗15g母親 拉米夫定0.1/d,孕28周開(kāi)始HBV DNA 7.150.91降至5.05 0.85，對(duì)照組不變新生兒（1歲）HBsAg(

20、+):治療組 0/43，對(duì)照組5/35（14.3%) 韓忠厚等。中華內(nèi)科雜志 2005，44（5）：378拉米夫定預(yù)防母嬰傳播（2）方法 新生兒：生后24小時(shí)內(nèi)HBIG200u,乙肝疫苗生后24小時(shí)內(nèi)，4周，24周各10g.母親 孕期322周開(kāi)始0.1/d至生后4周新生兒HBsAg(+):治療組 10/56（18%），對(duì)照組23/59（39%）P=0.014 母親分娩時(shí)HBV DNA(-):治療組 55/56(98%),對(duì)照組18/59(31%) Xu WM et al. 2005 拉米夫定預(yù)防宮內(nèi)感染（3）1、孕前即用拉米夫定，孕后繼續(xù)應(yīng)用。38例。嬰兒帶毒率為0。其中12對(duì)母嬰在分娩前后進(jìn)

21、行HBVM檢測(cè)：12名母親分娩前HBV DNA均已陰轉(zhuǎn)。8例HBeAg仍（+）。其中2例嬰兒分娩時(shí)HBsAg(+),但于出生后7及12月轉(zhuǎn)為陰性。12名嬰兒HBV DNA 均為（-）。妊娠并發(fā)癥（流產(chǎn)，早產(chǎn)，胎兒窒息，胎兒畸形）均明顯低于對(duì)照組（P0.05-0.005).死胎拉米夫定組為0/38，對(duì)照組為4/59，P0.045.但作者認(rèn)為無(wú)差別。 肝臟 2002，7（2）：84拉米夫定預(yù)防宮內(nèi)感染（4）1、妊娠28周開(kāi)始服用，0.1 Q.D,直至產(chǎn)后30日 2、分娩前后孕婦HBV-DNA由7.49 0.54下降至5.33 1.34（對(duì)照組由7.05 1.29降至6.23 3.66）3、新生兒宮

22、內(nèi)感染率：16.3%（7/43）對(duì)照組32.7%，（17/52）提示：晚期服用拉米夫定組不能完全阻斷 中山醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)2002，23：295對(duì)雙陽(yáng)性母親的阻斷免疫方案 例數(shù) HBsAg(+)數(shù)/% HBV感染 持續(xù)攜帶 T7 T12 阻斷率 阻斷率30 30 30 41 5/12.20 4/11.11 85.65 86.9330 30 30+HBIGx1 44 3/6.82 3/6.82 91.98 91.9820 20 20 +HBIGx2 41 1/2.44 1/2.44 97.13 97.13 病毒性肝炎防治研究 1993：41 乙肝高危新生兒的免疫預(yù)防隨訪(fǎng)至2歲年齡 例數(shù) 抗-HBs(+)% HBsAg(+)%（月） 1組 2組 3組 4組 1組 2組 3組 4組6或7 206 59.2 72.9 75.9 90.0 11.1 8.2 2.7 012 193 62.5 76.8 89.9 90.0