1、 劉曉晴 主任醫(yī)師、教授 307醫(yī)院全軍腫瘤中心肺癌科主任 中國抗癌協(xié)會臨床腫瘤專業(yè)委員會執(zhí)委 中國老年腫瘤專業(yè)委員會執(zhí)委 中國女醫(yī)師協(xié)會腫瘤專家委員會委員 中國抗癌協(xié)會化療專業(yè)委員會委員 CSCO腫瘤相關貧血專家委員會委員 從事腫瘤專業(yè)23年，尤其在肺癌的化療、放療和生物靶向治療等方面研究較多，發(fā)表文章90余篇，參編著書七部，參與多項臨床科研工作，獲軍隊科研成果一、二、三等獎各一項，承擔和參與全軍“十.五”課題、“首都醫(yī)學發(fā)展科研基金”、國家自然科學基金、國家“十.五”重大科技專項課題。參加多項國際、全國多中心新藥臨床協(xié)作研究。主要研究方向：肺癌的放療、化療及靶向治療的綜合治療研究。同步放化

2、療及化療增敏的基礎和臨床研究。肺癌預見性和個體化治療的基礎和臨床研究。1第1頁，共64頁。EGFR-TKI一線治療晚期NSCLC進展及思考軍事醫(yī)學科學院附屬解放軍307醫(yī)院 全軍腫瘤中心肺癌內(nèi)科 劉曉晴2第2頁，共64頁。11.8m12.3m11.3mECOG15947.4-8.1m化療是基礎3第3頁，共64頁。化療EGFR-TKI4第4頁，共64頁。EGFR-TKI能否用于晚期NSCLC一線治療？未經(jīng)選擇的人群，晚期NSCLC一線能否首選EGFR-TKI治療？EGFR突變患者，化療和EGFR-TKI如何序貫？EGFR-TKI一線治療晚期NSCLC進展及思考5第5頁，共64頁。問題（一）EGF

3、R TKI 能否用于晚期NSCLC 一線治療?6第6頁，共64頁。突變患者使用TKI治療的前瞻性研究研究人員# screenedEGFR 突變藥物RRTTPInoue19916吉非替尼75%9.7 mosPaz-Ares21047127厄洛替尼82%13.3 mosOkamato311832吉非替尼75%NDSutani410038吉非替尼78%9.4 mosMorikawa512346吉非替尼62%9.7 mosSequist69831吉非替尼55%11.4 mos1JCO 2006; 2-5ASCO 2006; 6ASCO 20077第7頁，共64頁。特羅凱治療EGFR基因突變晚期NSCL

4、C患者的前瞻性研究西班牙肺癌組研究（SLCG）Multicenter prospective trial of customized erlotinib for advanced non-small cell lung cancer patients with epidermal growth factor receptor (EGFR) mutations: Final results of the Spanish Lung Cancer Group (SLCG) trialMassuti B et al, ASCO 2009; Abstract No: 8023.8第8頁，共64頁。Mas

5、suti B et al, ASCO 2009; Abstract No: 8023.特羅凱 150mg/d(n=217)EGFR突變晚期NSCLC直到進展或出現(xiàn)不可耐受的毒性篩選N=2507EGFR突變N=358(14.3%)入組N=217特羅凱一線單藥：EGFR突變患者 (西)9第9頁，共64頁。基線條件基線條件 (n=217)(%)男 / 女27.2 / 72.8不吸煙 / 曾吸煙68.2 / 31.8腺癌 / 非腺癌81.1 / 18.919外顯子缺失62.321外顯子突變37.7B. Massuti . et al, J Clin Oncol 27:7s, 2009 (suppl;

6、abstr 8023) 10第10頁，共64頁。特羅凱一線單藥：EGFR突變患者 (西)Sirera R et al, Ann Oncol 2008; 8(19): 230PD未達到P0.001P=0.04P=0.03生存時間(月)11第11頁，共64頁。特羅凱西班牙研究最終結果 (2009 vs 2008年報道的結果)Sirera R et al, Ann Oncol 2008; 8(19): 230PD.Massuti B et al, ASCO 2009; Abstract No: 8023.2009 ASCO(N=217)2008 ESMO(N=165)CR12.2%13.2%RR70

7、.6%73.1%TTP14.0M12.0MOS27.0M24.0M12第12頁，共64頁。吉非替尼：IPASS研究設計Mok T et al. Annals of Oncology 2008, 19(S8): LBA2. 入組條件：腺癌、不吸煙或少吸煙亞洲國家/地區(qū)主要終點為PFS，采用非劣效性檢驗并有得到優(yōu)效性結果的可能次要終點為OS總共入組1212例既往未經(jīng)治療的晚期NSCLC患者隨機入組吉非替尼 250 mg紫杉醇+卡鉑最多6個周期 (DC) 主要終點卡鉑紫杉醇(DC)生存隨訪標準治療疾病進展死亡13第13頁，共64頁。Progression-free survival in ITT p

8、opulation609453 (74.4%)608497 (81.7%)NEventsHR (95% CI) = 0.741 (0.651, 0.845) p0.0001GefitinibGefitinib demonstrated superiority relative to carboplatin / paclitaxel in terms of PFSPrimary Cox analysis with covariatesHR 1 implies a lower risk of progression on gefitinibCarboplatin /paclitaxelCarbop

9、latin / paclitaxelGefitinibMedian PFS (months)4 months progression-free6 months progression-free12 months progression-free5.761%48%25%5.874%48%7%6092127624506081182231036341204812162024Months0.00.20.40.60.81.0Probabilityof PFSAt risk :14第14頁，共64頁。Gefitinib, HR=0.19, 95% CI 0.13, 0.26, p0.0001No. eve

10、nts M+ = 97 (73.5%)No. events M- = 88 (96.7%)Carboplatin / paclitaxel, HR=0.78, 95% CI 0.57, 1.06, p=0.1103No. events M+ = 111 (86.0%)No. events M- = 70 (82.4%)04812162024Time from randomisation (months)0.00.20.40.60.81.0Probabilityof PFSGefitinib EGFR M+ (n=132)Gefitinib EGFR M- (n=91)Carboplatin /

11、 paclitaxel EGFR M+ (n=129)Carboplatin / paclitaxel EGFR M- (n=85)緩解率：靶向：突變71.2%野生1.1%化療：突變：47.3%野生：23.5%Mok T, et al. ESMO LBA 2, 2008.IPASS研究各治療組內(nèi)EGFR突變狀態(tài)不同的患者的RR/PFS15第15頁，共64頁。Mut +ve Gefitinib vs CT HR=0.48 p.0001Mut ve Gefitinib vs CT HR=2.85 p.0001Unknown 6.6 vs 5.8 mos HR 0.68 p.000104812162

12、024Time from randomisation (months)0.00.20.40.60.81.0Probabilityof PFSGefitinib EGFR M+ (n=132) Gefitinib EGFR M- (n=91)Carboplatin / paclitaxel EGFR M+ (n=129)Carboplatin / paclitaxel EGFR M- (n=85)Mok et al ESMO LBA 2, 2008Fukuoka et al ASCO 2009 abst 8006Mok et al WCLC 2009 abst B9.59.56.35.51.5I

13、PASS研究各治療組內(nèi)EGFR突變狀態(tài)不同的患者的RR/PFS16第16頁，共64頁。Gefitinib, HR=0.19, 95% CI 0.13, 0.26, p0.0001No. events M+ = 97 (73.5%)No. events M- = 88 (96.7%)Carboplatin / paclitaxel, HR=0.78, 95% CI 0.57, 1.06, p=0.1103No. events M+ = 111 (86.0%)No. events M- = 70 (82.4%)04812162024Time from randomisation (months)0

14、.00.20.40.60.81.0Probabilityof PFSGefitinib EGFR M+ (n=132)Gefitinib EGFR M- (n=91)Carboplatin / paclitaxel EGFR M+ (n=129)Carboplatin / paclitaxel EGFR M- (n=85)Hazard ratio 1 implies a lower risk of progression in the M+ group than in the M- groupM+, mutation positive; M-, mutation negativeIPASS:

15、PFS與EGFR基因突變狀態(tài)17第17頁，共64頁。18第18頁，共64頁。突變檢測方法：PNA-LNA PCR Clamp法Kobayashi K, et al. 2009 ASCO Abstract 8016.吉非替尼對照紫杉醇卡鉑一線治療日本具有EGFR突變的晚期NSCLC的III期研究：NEJGSG002研究19第19頁，共64頁。NEJGSG002：緩解率吉非替尼N=98PC化療N=100CR40PR6929SD1350PD815NE46緩解率73 (74.5%)29(29%)P0.00120第20頁，共64頁。NEJGSG002：主要療效Kobayashi K, et al. 20

16、09 ASCO Abstract 8016.HR=0.357 95% CI: 0.252-0.507, P0.00110.4月5.5月21第21頁，共64頁。吉非替尼 vs. 順鉑聯(lián)合多西他賽一線治療EGFR基因突變的晚期或復發(fā)NSCLC患者的一項III期研究：(WJOG 3405)Junji Tsurutani1, Tetsuya Mitsudomi2, Satoshi Morita3, Isamu Okamoto1, Kaname Nozaki4, Hirohito Tada5, Shunichi Negoro6, Yasushi Yatabe2, Masahiro Fukuoka7, K

17、azuhiko Nakagawa1 for the West Japan Oncology Group 1Kinki University School of Medicine, 2Aichi Cancer Center, 3Yokohama City University, 4National Kyushu Cancer Center, 5Osaka City General Hospital, 6Hyogo Cancer Center, 7Kinki University Sakai Hospital 22第22頁，共64頁。23第23頁，共64頁。客觀緩解率N=71N=79(44.0-6

18、8.0)(16.2-36.0)P0.0001(%)Mitsudomi T, Morita S,et al. Lancet Oncol. 2009客觀緩解率24第24頁，共64頁。無進展生存概率100806040200010203040吉非替尼 (n=86) 9.2個月順鉑+多西他賽 (n=86) 6.3個月HR (95%CI)=0.489 (0.336-0.710)P0.001事件數(shù) 吉非替尼 49 事件數(shù) 順鉑+多西他賽 67 月PFS概率 (%)Mitsudomi T, Morita S,et al. Lancet Oncol. 200925第25頁，共64頁。First-SIGNAL1J

19、in S. Lee, 2Keunchil Park, 3Sang W. Kim, 3Dae H. Lee, 1Heung T. Kim, 1Ji-Y. Han, 1Tak Yun, 2Myung J. Ahn, 2Jin S. Ahn, 3Cheolwon Suh, 3Jung S. Lee, 1Sun Y. Yu, 1Jong H. Han, 4Jae W. Lee, 4Sook J. Jo 1National Cancer Center Korea; 2Samsung Medical Center; 3Asan Medical Center, 4Department of Statisti

20、cs, Korea University, Republic of KoreaFirst-line Single Agent Iressa Versus Gemcitabine and cisplatin Trial in Never-smoker with Adenocarcinoma of the LungJin S. Lee ect.al; 2009 WCLC26第26頁，共64頁。First-SIGNAL：研究設計吉西他濱1250 mg/m2 (D1和D8)順鉑80 mg/m2 (D1)q 3 w x 9沒有接受過化療18-75歲腺癌 不吸煙ECOG PS 0-2IIIB/IV期 易瑞

21、沙250 mg/天 P.O./dq 3 wPDPD1:1隨機分組女性 vs. 男性PS 0,1 vs. 2b期 vs. 期* 吉西他濱+順鉑的劑量與TALENT研究或IDEAL-1研究一致Jin S. Lee ect.al; 2009 WCLC27第27頁，共64頁。First-SIGNAL：吉非替尼一線治療延長PFS易瑞沙(N=159)GP(N=150)事件數(shù)153 (96.2%)142 (94.6%)中位PFS 6.1月6.6月6個月PFS(%)50.258.81年PFS(%)20.35.0 2年PFS(%)4.20.7 易瑞沙(N=159)GP(N=150)事件數(shù)96 (60.4%)86

22、 (57.3%)中位OS21.3月23.3月6個月OS(%)92.593.91年OS(%)74.276.2總生存期(月)HR=1.00395% CI: 0.7491.343)P=0.428HR=0.81395%CI: 0.6411.031P=0.044(月)無進展生存期生存概率無進展概率28第28頁，共64頁。First-SIGNAL：各治療組內(nèi)EGFR突變狀態(tài)不同患者的PFS29第29頁，共64頁。First-SIGNAL：EGFR突變患者吉非替尼療效顯著高于化療有突變 (N=42)無突變 (N=54)易瑞沙(N=26)GP(N=16)易瑞沙(N=27)GP(N=27)ORR (CR+PR)

23、22 (84.6%)6 (37.5%)7 (25.9%)14 (51.9%)OR(95% CI)9.1672.109, 39.8470.3250.103, 1.021P值0.0020.051DCR (CR+PR+SD)23 (88.5%)16 (100.0)11 (40.7%)22 (81.5%)OR(95% CI)NE0.1560.045, 0.539P值0.2750.002Jin S. Lee ect.al; 2009 WCLC30第30頁，共64頁。First-SIGNAL：吉非替尼較化療明顯提高生活質(zhì)量食欲減退 P=0.0001周圍神經(jīng)病變 P0.0001脫發(fā) P=0.005總體健康狀

24、況 P=0.0007角色功能 P=0.007社會功能 P=0.002易瑞沙組GP組Jin S. Lee ect.al; 2009 WCLCEORTC QLQ-C30和QLQ-LC1331第31頁，共64頁。10.4月04812162024Time from randomisation (months)0.00.20.40.60.81.0Probabilityof PFS100806040200010203040吉非替尼 (n=86) 9.2個月順鉑+多西他賽 (n=86) 6.3個月HR (95%CI)=0.489 (0.336-0.710)P0.001事件數(shù) 吉非替尼 49 事件數(shù) 順鉑+多

25、西他賽 67 月PFS概率 (%)9.5月9.2月14月 IPASS；NEG002； WGOG3405; SLCG PFS:9-14月32第32頁，共64頁。比較吉非替尼與化療的臨床研究：EGFR分析Maemondo M et al NEJM 2010 :362:2380-8患者N 中位PFS (月)吉非替尼 化療 HR (95%ci) 總生存期 (月)吉非替尼 化療根據(jù)臨床特征選擇I-PASS東亞裔不或輕度吸煙腺癌26110.76.00.35 (0.23-0.52)27.725.7First-SIGNAL韓國不吸煙、腺癌429.26.30.48(0.36-0.64)2020根據(jù)分子學特征選擇

26、NEJ002日本EGFR突變19410.85.40.35(0.25-0.50)30.523.6WJTOG3405日本EGFR突變1729.26.30.48 (0.33-0.71)-33第33頁，共64頁。IPASS, FIRST-S, NEJ002, WJTOG3405有效率的結果(MUT)100806040200 Gefitinib n=132 Gefitinib n=26 Gefitinib n=98 Gefitinib n=71 T/C n=129 G/C n=16 T/C n=100 D/P n=79 IPASSP0.0001First-SignalP=0.002NEJ002P0.00

27、1WJTOG3405P0.0001有效率34第34頁，共64頁。IPASS, First-S, NEJ002, WJTOG3405PFS的結果 (MUT)EGFR突變?nèi)巳?吉非替尼的PFSIPASS 9.5mFirst-S 8.5mNEJ002 10.8m化療的PFSIPASS 6.3mFirst-S 6.7mNEJ002 5.4mWJTOG 9.2mWJTOG3405 6.3m35第35頁，共64頁。NCCN指南v.2.2010版推薦EGFR突變陽性患者選擇TKI36第36頁，共64頁。37第37頁，共64頁。主要終點：PFS次要終點：OS; ORR; QOL; Safety根據(jù)突變類型,

28、吸煙狀態(tài), 組織學類型進行分層21個中心，計劃入組患者 n=150健擇 1000 mg/m2 IV d1, d8；卡鉑 AUC 5 IV d1 每3周.比較厄洛替尼與卡鉑/吉西他濱一線治療EGFR突變的中國晚期NSCLC患者的III 期研究（OPTIMAL研究 ） 健擇 + 卡鉑特羅凱150 mg p.o. qd既往未化療 IIIb/IV期EGFR 突變 PS 02;年齡18歲進展或毒性1:1最多四周期隨機分組Zhou C, et al. Ann Oncol 2010; 21(S8):viii1-viii12. LBA13.Wu YL, et al. Ann Oncol 2010; 21(S8

29、):viii1-viii12. LBA14.38第38頁，共64頁。OPTIMAL：主要終點PFSZhou C, et al. Ann Oncol 2010; 21(S8):viii1-viii12. LBA13.Wu YL, et al. Ann Oncol 2010; 21(S8):viii1-viii12. LBA14.基線特征E(n=82)GC(n=72)PCR/PR (%)2/810/36ORR (%)83360.0001SD (%)1346DCR (%)96820.002PD (%)417中位PFS (月)13.14.60.00011.00.80.60.40.2005101520時

30、間 (月)PFS概率4.613.1厄洛替尼 (n=82)吉西他濱卡鉑 (n=72)HR=0.16 (0.10-0.26)Log-rank p0.000139第39頁，共64頁。 EGFR突變患者 TKI 可做為晚期NSCLC 一線治療選擇! （IPASS；NEJ002；WJTOG3405； OPTIMAL；SLCG；FIRST-S） EGFR野生型患者首選化療！40第40頁，共64頁。問題（二） 未經(jīng)選擇的人群，晚期NSCLC 一線能否首選EGFR-TKI治療？41第41頁，共64頁。TORCH 研究Oral presentationInternational multicenter rand

31、omized phase III study of first-line erlotinib (E) followed by second-line cisplatin plus gemcitabine (CG) versus first-line CG followed by second-line E in advanced non-small cell lung cancer (aNSCLC) C. Gridelli, et al. Phase III trial # 75084242第42頁，共64頁。研究設計43ASCO 2010 C. Gridelli, et al., Abstr

32、act # 7508試驗組厄洛替尼150mg/d順鉑80mg/m2 D1健擇1.2g/m2D1/8, q3w, 6 cycles標準組順鉑+健擇順鉑80mg/m2 D1健擇1.2g/m2D1/8, q3w, 6 cycles厄洛替尼150mg/d細胞學或組織學確診的IIIB*與IV期NSCLCECOG PS 0-1分層因素 組織學 吸煙狀態(tài) 性別 國家 年齡 種族既往未用化療(既往曾輔助化療至少1年以上可入組，但需不含健擇方案)RPDPD*鎖骨上淋巴結轉移或胸腔積液E-GPGP-E43第43頁，共64頁。研究終點首要終點：OS次要終點：毒性(NCI-CTCAE v3)RR(RECIST)PFS

33、QOL*藥物經(jīng)濟學分析*腫瘤和血液生物標志物分析*44*分析還未完成ASCO 2010 C. Gridelli, et al., Abstract # 750844第44頁，共64頁。研究概況非劣效性研究，計劃入組900例患者，進行兩次中期分析第一次中期分析時入組760例患者，死亡340例，隨訪8.3個月獨立評審委員會(IDMC)建議終止研究，并建議仍在接受厄洛替尼一線治療的患者(開始治療9周內(nèi)，第一次再分期前)交叉至健擇/順鉑組治療45ASCO 2010 C. Gridelli, et al., Abstract # 750845第45頁，共64頁。患者基線特征(1)46標準組(GP-E)N

34、=380試驗組(E-GP)N=380國家意大利306306加拿大7474性別男性252252女性128128年齡70歲36136170歲1919中位年齡(范圍)62(34-81)63(27-79)種族東亞1212其他368368吸煙狀態(tài)從不7978曾,正301302ASCO 2010 C. Gridelli, et al., Abstract # 750846第46頁，共64頁。患者基線特征(2)標準組(GP-E)N=380試驗組(E-GP)N=380ECOG PS01851971195183分期IIIB3646IV344334組織學類型腺癌, BAC212210其他16817047ASCO

35、2010 C. Gridelli, et al., Abstract # 750847第47頁，共64頁。一線健擇 /順鉑組OS優(yōu)于一線厄洛替尼組中期評估時兩組的OS48ASCO 2010 C. Gridelli, et al., Abstract # 750848第48頁，共64頁。隨訪12.9月(至2010年5月)兩組的OS49ASCO 2010 C. Gridelli, et al., Abstract # 7508一線健擇 /順鉑組OS優(yōu)于一線厄洛替尼組49第49頁，共64頁。一線健擇 /順鉑組對不同亞組的療效顯著優(yōu)于一線厄洛替尼組50ASCO 2010 C. Gridelli, et

36、 al., Abstract # 750850第50頁，共64頁。一線健擇 /順鉑組PFS是一線厄洛替尼組的近3倍51ASCO 2010 C. Gridelli, et al., Abstract # 750851第51頁，共64頁。一線健擇 /順鉑組ORR優(yōu)于一線厄洛替尼組52標準治療組(GP-E)N=380試驗組(E-GP)N=380客觀反應率121(32%)70(18%)健擇+順鉑厄洛替尼厄洛替尼健擇+順鉑一線CR3(1%)1(1%)一線PR103(27%)36(9%)二線CR1(1%)2(1%)二線PR23(6%)33(9%)無反應259(68%)310(82%)SD124(33%)1

37、10(29%)PD64(17%)101(27%)NE 或脫落71(19%)99(26%)ASCO 2010 C. Gridelli, et al., Abstract # 750852第52頁，共64頁。研究結論對未經(jīng)選擇的晚期NSCLC患者，一線厄洛替尼二線健擇/順鉑方案的療效差于一線健擇/順鉑二線厄洛替尼。53ASCO 2010 C. Gridelli, et al., Abstract # 750853第53頁，共64頁。Gregory P. Kalemkerian教授對TORCH研究的評論對于未選擇的NSCLC患者，EGFR-TKI一線治療不是合理的治療策略對于EGFR突變的患者， E

38、GFR-TKI一線治療也許是一種合理的治療選擇5454第54頁，共64頁。問題（三）對于EGFR突變患者，一線治療選擇TKI 化療？如何序貫？55第55頁，共64頁。IPASS：PFS結果609453 (74.4%)608497 (81.7%)NEventsHR (95% CI) = 0.741 (0.651, 0.845) p0.0001GefitinibGefitinib demonstrated superiority relative to carboplatin / paclitaxel in terms of PFSPrimary Cox analysis with covariatesHR 1 implies a lower risk of progression on gefitinibCarboplatin /paclitaxelCarboplatin / paclitaxelGefitinibMedian PFS (months)4 months progression-free6 months progression-free12 months progression-free5.761%48%25%5.87