1、抗焦慮藥和抗抑郁藥2022/7/24抗焦慮藥和抗抑郁藥 抑郁癥和焦慮癥基本知識 Essential knowledge of Anxiety and Depression抗焦慮藥和抗抑郁藥 一. 抑郁癥和焦慮相關知識 名詞解釋躁狂-抑郁癥（manic-depressive disorder）為雙極情感性疾病，通常躁狂相和抑郁相集于一身，交替出現。假如僅呈單相性，則通常稱之為躁狂癥或抑郁癥。單胺學說（monoamine hypothesis）：躁狂癥是腦內單胺（主要指5-HT , NA)增多或活性過高，抑郁癥則是相反。抗焦慮藥和抗抑郁藥 什么是憂郁癥？ 輕微憂郁癥如疲勞、失眠、腸胃不適、持續的頭

2、痛及背痛等等，可能被誤解為其他疾病。 憂郁癥患者說話少且音調低、速度慢、動作少且慢、嚴重時僵呆，但有時出現急躁行為，甚或自殺行為。 憂郁的類型有兩種。一種是由于精神上受到打擊，而出現的過度反應；另一種并沒有特別的原因一生中，有三個時期較易得到憂郁癥，即青春期的后段，中年及退休后，老年人也較常出現憂郁癥。憂郁癥是一種可以治愈的疾病。80%至90%的憂郁癥患者可以通過專業治療而痊愈 抗焦慮藥和抗抑郁藥 為何會患上憂郁癥？ 1. 遺傳：50%經常患憂郁癥的人，有家族史。 2. 大腦中的神經遞質失去平衡（單胺學說）：憂郁癥起因于腦部管制情緒的區域受干擾。 3. 性格特質：自卑、悲觀、完美主義者及依賴性

3、強者較易得到憂郁癥。 4. 環境或社會因素：一連串的挫折、失落、慢性病或生命中重大痛苦決定，也會引發憂郁癥。 5. 飲食習慣：食物顯著地影響腦部的行為。神經沖動傳導物質會受我們所吃的食物影響。 6. 憂郁癥可能由多種疾病造成：抗焦慮藥和抗抑郁藥A 女士 我今年35歲，公司職員，近來晨起就覺得渾身不舒服，頭暈、乏力、無食欲。上班打不起精神，注意力不集中，常出紕漏。 自己診斷是得了 “抑郁癥”，最近開始偷偷吃抗抑郁癥的藥物，心想：“今后總靠藥物頂著如何是好”。 最怕讓公司的同事看出來，盡管內心苦悶，還要強裝什么事也沒有。真恨自己，不時頭腦中會閃出“死了算了，早晚要被這個世道淘汰出局”。 抗焦慮藥和

4、抗抑郁藥 B 君（高學生） 從小就一心要做個好孩子、好學生。在父母嚴厲的管教下，愿望很快實現。 小學、中學一直是班級和年級的學生委員，學習、品行無一不是模范，贊揚之聲不絕于耳。 但最近感到很苦惱，壓抑得透不過氣來，完全沒有了自信心，甚至連獨自出門辦一件事的勇氣都沒有。 每天都象在演戲，扮演著一個實在不想再當下去的“好學生”。抗焦慮藥和抗抑郁藥 焦慮癥的相關知識 1. 廣泛性焦慮癥 2. 驚恐發作 (1和2 為焦慮性神經癥) 3. 各種恐怖癥 4. 強迫性神經癥抗焦慮藥和抗抑郁藥焦慮性神經癥（簡稱焦慮癥）。是以焦慮為主要特征的神經癥。本癥分為廣泛性焦慮和驚恐障礙兩種形式。（1）廣泛性焦慮癥：以經

5、常或持續的，無明確對象或固定內容的緊張不安，或對某些問題過分擔心或煩惱。伴有植物神經功能亢進，運動性緊張和過分警惕。（2）驚恐發作：是以反復出現強烈的驚恐狀態，伴頻死感或失控感，可有嚴重的植物神經癥狀（窒息感，心悸等）。抗焦慮藥和抗抑郁藥 C. 公司職員去年，在公司突然心慌、心臟似乎要跳出來,呼吸困難、幾乎要憋死,手腳麻木。 叫來急救車，送到醫院搶救。醫院檢查未見異常，診斷“神經官能癥”。吃藥能夠控制，停藥就容易犯病。整天生活在恐怖之中。抗焦慮藥和抗抑郁藥恐懼癥的定義和分類：以對某一特殊物體或情境產生持續的，不合理的恐懼的神經癥性障礙，常伴有植物神經功能紊亂，因回避害怕的對象，或情境。 明知這

6、種恐懼過分、不正常并且無必要，但不能自制，無法擺脫。恐懼癥的分類： 廣場恐懼懼癥 社交恐懼癥（對視恐怖、赤面恐怖） 學校恐怖癥 恐高癥 性恐懼 抗焦慮藥和抗抑郁藥廣場恐懼癥 廣場恐懼癥:害怕在公共的街道、廣場、商店或公共交通工具中露面,甚至害怕對這些環境的任何聯想。患者為回避這些環境,完全被困在家中，工作生活、社交活動大受影響，痛苦不堪。 主要癥狀：害怕外出、害怕人群、街道、商店、害怕空曠的廣場、田野、大海；害怕封閉的空間如：電梯、電影院、教堂、課室、地鐵、隧道；害怕火車、公共汽車、輪船或飛機；害怕懸空的長橋或吊橋。最后是害怕獨自留在家中或獨自離家外出。 抗焦慮藥和抗抑郁藥D. 大學二年級學生

7、對人緊張，越是面對陌生人越嚴重，越是做好準備的談話越狼狽：肢體僵硬、臉紅、心跳、口吃、手顫抖。因此，不敢一個人進飯館吃飯，不愿去學生食堂就餐。最近記憶力明顯下降。一想到將來求職和工作就害怕，惶惶不可終日。求助。抗焦慮藥和抗抑郁藥兒童抽動穢語綜合征(Tourettes syndrome ) 又稱進行性、多發性抽動障礙。主要以兒童的面部、手足以及身體不由自主地抽動，異常發聲及猥穢語言為特征的綜合征候群。抽動部位常見于面部，如擠眉、眨眼、口角抽動、肩部和上下肢體抽動，干咳、吼叫、不自主地發聲、罵人或罵臟話。多發于58歲的兒童，1416歲的青少年仍有發作。抗焦慮藥和抗抑郁藥強迫性神經癥（簡稱強迫癥）反

8、復、持久的強迫觀念或強迫動作為主要癥狀。明知是不合理，但不能擺脫，使病人感到痛苦。1. 強迫癥狀：強迫思維、強迫意向、強迫行為等，有的與精神因素有聯系，內容不荒誕離奇，病人自知力存在，無其它精神病和明顯精神衰弱性格特征。2. 藥物治療 (1) 首選氯丙咪嗪。（2）SSRI ，如氟西汀，帕羅西汀等。（3）強迫癥伴嚴重焦慮者合并使用氯硝安定。抗焦慮藥和抗抑郁藥 二 抗抑郁藥 Antidepressants抗焦慮藥和抗抑郁藥單胺學說背景和內容：1951年發現抗結核藥isoniazid（異煙肼）、iproniazid（異丙煙肼），使抑郁癥病人情緒高漲，1952年發現iproniazid抑制MAO，后用

9、于治療抑郁癥；50年代用利血平治療高血壓，結果25%有抑郁狀態，后證明reserpine是單胺排空藥；增加腦內單胺特別是NE和5-HT的藥抗抑郁有效。提出：抑郁癥是腦內NE和5-HT功能降低。抗焦慮藥和抗抑郁藥抗抑郁藥發展概況：（1）早期 MAOI isoniazid 等，現在嗎氯貝胺。（2）三環抗抑郁藥，抑制NA和5-HT再攝取，效果好不良反應多（與，M ，H1受體阻斷有關）。常用藥有imipramine ,amitriptyline , doxepin（3）選擇性抑制NA再攝取（第二代，或四環類）。作用稍弱，但不良反應少。mianselin(米安色林) ，maprotiline(馬普替林)

10、 。（4）選擇性5-HT攝取抑制劑（SSRI ，第三代）。作用好，應用面廣。 氟西汀(fluoxetine) ,兼有5-HT2激動作用，食欲抑制 抗焦慮藥和抗抑郁藥 氟伏沙明 （fluvoxamine）對強迫癥，驚恐性障礙，社交恐懼等有效。影響受體，有低血壓，心動過速等。 帕羅西汀（paroxetine）,對恐懼癥有效，但有M受體阻斷作用。 舍曲林（sertraline）,對強迫癥也有效。有DA釋放作用，可引起激越。 抗焦慮藥和抗抑郁藥（5）新型抗抑郁藥NA和特異5-HT抗抑郁藥（ NASSA ），促進NA和5-HT突觸傳導，效果好，副作用少。 米氮平（mitrazepine）,促進NA和5-

11、HT釋放，阻斷5-HT 2，3受體 。抗抑郁，抗焦慮，改善睡眠。 5-HT，NA 再攝取抑制劑 文拉法新（venlafaxine）,效果類似三環類，但不影響，M，H受體，副作用少。但有再生障礙貧血報道。 5-HT2受體拮抗劑 奈法唑酮（nafazodone）,效果類似SSRI，但對抑郁癥伴有焦慮，失眠，性欲下降有優勢。 抗焦慮藥和抗抑郁藥常用抗抑郁藥（Antidepressants） 再攝取抑制劑（Reuptake inhibitors）: 阿米替林（amitriptyline）,氯米帕明（clomipramine）, 地昔帕明（desipramine）, 米帕明（imipramine）, 去

12、甲替林（nortriptyline）, 曲唑酮（trazodone）, 氟西汀（fluoxetine）, 氟伏沙明（fluvoxamine）, 奈法唑酮（nefazodone）, 帕羅西汀（paroxetine）, 舍曲林（sertraline）,西酞普蘭（ citalopram） MAO抑制劑（MAO ihibitors）: 苯環丙胺（tranylcypromine）,苯乙肼（phenelzine）, 嗎氯貝胺（moclobemide） 其它機制: 安非拉酮（bupropion）, 米爾塔扎平（mirtazapine） 抗焦慮藥和抗抑郁藥 抗抑郁藥藥效的評價：根據抗抑郁藥的基本藥理作用，選擇

13、神經化學、電生理學、細胞和分子生物學方法進行綜合評價。 (1) 單胺重吸收阻斷和單胺氧化酶抑制后， 突觸間隙中單胺遞質濃度增高。 利用體內、外的方法測定單胺及其代謝物的含量、釋放和重吸收等。采用核團電位測定法，觀測藥物對電位的影響。 (2) 長期用藥后，許多抗抑郁藥可以使腦內受體，如2、2和5-HT2等受體下調，用放射性配體結合法測定受體最大結合量。抗焦慮藥和抗抑郁藥目前研發的熱點仍在5-HT受體上1/5-HT1A受體配體藥物：以Buspirone為代表的5-HT1A部分激動劑兼具抗抑郁和抗焦慮作用。2/5-HT1B/D配體藥物：5-HT1B/D和5-HT1A受體一樣，屬于自調前突觸受體，因此

14、發展5-HT1B/D受體拮抗劑也是藥學家發展抗抑郁劑的方向，目前在研的有拮抗劑GR127953和反向激動劑SB222553、SB224289等。 抗焦慮藥和抗抑郁藥3/ 5-HT2A受體拮抗劑：抗抑郁劑mianserin(米安色林)和mirtazapine(米爾扎平)都有5-HT2A受體拮抗作用。它們都有可增加腦內單胺水平。一些學者試圖從5-HT2A受體拮抗劑中發展抗抑郁劑，在研的有MDL100907和兼具5-HT重吸收阻斷作用的YM992等。4/ 5-HT2C受體配基藥物：化合物SD228357、SB-243213在動物模型上顯示抗焦慮和抗抑郁作用，但它們屬于5-HT2C受體反向激動劑。抗焦

15、慮藥和抗抑郁藥5/其他5-HT受體配基藥物：Fibarerin (BIMT-17)是一個皮層突觸后5-HT1A受體激動劑，兼具5-HT2受體拮抗作用，在動物模型上顯示抗抑郁和抗焦慮作用，起效時間較快，正在發展研究中。6/ 目前較受矚目的有：P物質NK1受體、興奮性氨基酸受體特別是NMDA受體，此外還有CRF、神經肽Y、GABA受體等。其中，有人預測P物質NK1受體拮抗劑可能是抗抑郁劑反展的下一個突破點。抗焦慮藥和抗抑郁藥 抑郁癥的機制研究1/ 發病與腦內受體功能改變有關，即長期神經遞質的異常改變，引發受體功能產生適應性（adaptation）改變。2/ 受體本身的數量和密度的改變，還會累及受體

16、后信號轉導功能,甚至基因轉錄過程。3/ 抑郁癥下丘腦垂體腎上腺（HPA）軸負反饋失調,常伴有高皮質酮血癥，地塞米松（dexamethasone）不能反饋性降低，表明郁患者HPA軸功能亢奮，且失去了負反饋調節機制。抗焦慮藥和抗抑郁藥4/ 海馬神經元存在皮質酮受體負反饋調節HPA軸功能.受體功能受損后，HPA軸變成脫抑制狀態。長期應激可引發垂體、腎上腺的肥大，海馬受體密度下調和海馬細胞死亡。高皮質酮血癥減少5-HT合成，降低5-HT神經功能，而NE神經功能增強，導致二者功能平衡的失調。抗焦慮藥和抗抑郁藥5/抑郁癥的細胞分子機制a/信號轉導水平上，抗抑郁劑長期用藥后引起G蛋白偶聯受體的腺苷酸環化酶A

17、C-cAMP-PKA信號通路活性增強.PLC-PKC信號通路的活性降低.據此提出：AC-PKA與PLC-PKC信號轉導平衡失 調是抑郁癥發病的機制.b/在基因轉錄水平上，cAMP做為第二信使，它激活相應的功能蛋白CREB（cAMP反應元件蛋白），抗抑郁劑慢性用藥后，海馬中CREB的mRNA含量增加，腦源性神經生長因子（BDNF）受體mRNA也增加.抗焦慮藥和抗抑郁藥 抗抑郁藥的其它臨床應用 Other Clinical Uses of Antidepressants抗焦慮藥和抗抑郁藥 Therapeutic uses of antidepressants 1. major depression

18、 2. Psychiatic disorder related to mood disorder 3. Attention deficit hyperactivity disorder（注意缺陷障礙，imipramine, desipramine , nortriptyline） 4. Tic disorder （抽動障礙，與多動癥和抽動- 穢語綜合癥Tourettes syndrome 有關 ，desipramine , nortriptyline ，有效）抗焦慮藥和抗抑郁藥 5Severe anxiety disorder：including panic-agoraphobia syndr

19、ome , generalized anxiety disorder（廣泛性焦慮障礙） , social phobia（社交恐怖） and obsessive-compulsive disorder（強制性障礙）6. Management of post-traumatic stress disorder（SSRI最有效，特點：anxiety , startle , painful recollection of the traumatic event, and disturbed sleep）抗焦慮藥和抗抑郁藥 7. Panic disorder：tricyclic antidepressa

20、nts , MAOIs ,high-potency benzodiazepines （alprazolam , clonazepam , lorazepam）,are effective in blocking the autonomic expression 8. Chronic pain disorder：including diabetic and other peripheral neuropathic syndrome（tricyclic antidepressants : amitriptyline , clomipramine）抗焦慮藥和抗抑郁藥9. Fibromyalgia（纖

21、維肌痛）， Peptic ulcer , Irritable bowel syndrome（腸道易激綜合征）， Migrain , Sleep apnea（睡眠窒息）抗焦慮藥和抗抑郁藥 三 抗焦慮藥 Anxiolytics抗焦慮藥和抗抑郁藥 常用抗焦慮藥 Anxiolytics苯二氮卓類 Benzodiazepine (BDZ)丁螺環酮類 Buspirone（丁螺環酮） Ipsapirone（伊莎匹隆） Gepirone（吉吡隆） Tiospirone (替螺酮)抗焦慮藥和抗抑郁藥丁螺環酮類Buspirone : 5-HT1A receptor partial agonist . 特點：用于輕

22、度和中度焦慮（廣泛性焦慮）， 有一定抗抑郁作用。對恐怖性焦慮和強制性障礙（強迫觀念-強迫癥）無效。 無抗驚厥作用，無耐受性，無成癮性，對其它藥無干擾。其它具有抗焦慮的藥物：certain anticholinergic agents , antihistamines ,-adrenergic receptor antagonists .抗焦慮藥和抗抑郁藥 Treatment of Anxiety Anxiety 主要是精神神經疾病伴隨的癥狀，以及其他疾病伴隨癥狀，但有時其他疾病癥狀不明顯。 The hypotheses : Overactivity of adrenergic system o

23、r dysregulation of serotonergic system in the brain .抗焦慮藥和抗抑郁藥 SSRI and BDZs are most commonly used for 臨床常見焦慮- generalized anxiety 。Some high potency BDZs （alprazolam , clonazepam , lorazepam）are effective in severe anxiety with strong autonomic overactivity （panic disorder）. SSRI: 也用于 obsessive-co

24、mpulsive disorder（強制性障礙）抗焦慮藥和抗抑郁藥金絲桃提取物（hypericum 或 St. Johns Wort extracts） 抗抑郁作用。逍遙散抗抑郁作用 其中兩種中藥具有明顯抗抑郁作用， 3種成分具有應用前景。抗焦慮藥和抗抑郁藥 四 抗抑郁藥抗焦慮藥研究 動物模型 Animal Models for Researching Antidepressants and anxiolytics抗焦慮藥和抗抑郁藥 抑郁癥動物模型動物模型可以將臨床治療學與基礎研究聯系起來。通過動物模型對于揭示抑郁癥的發病機制和臨床表現具有重要意義.理想的動物模型有助于尋找和篩選治療抑郁癥的藥

25、物。到目前為止，已有20多種方法可以用作抑郁動物模型的制備：應激模型，孤養動物模型, 神經生化模型，轉基因動物等， 抗焦慮藥和抗抑郁藥 應激模型1.1 行為絕望動物模型，特點:簡單，快速，敏感等，用于抗抑郁藥的初篩。1.2 獲得性無助動物模型，特點:對抗抑郁藥高度敏感，可用于藥物篩選，也用于研究作用機制。1.3 未預知的長期應激刺激動物模型，特點:類似于人的抑郁癥,用于藥物篩選及疾病和藥物的機制的研究。1.5 苯丙氨戒斷模型，可以作為研究躁郁癥動物模型的基礎。抗焦慮藥和抗抑郁藥2神經生化模型2.1 嗅球切除動物模型，用于抗抑郁藥的次篩選以及作用機制的研究。2.2 利血平拮抗模型，用于抗抑郁藥篩

26、選。2.35HTP誘導的甩頭行為模型，用于研究篩選作用于5HT系統的抗抑郁藥。2.4 小鼠育亨賓增強模型，用于觀察藥物對NE能神經傳遞的作用。2.5 高劑量阿撲嗎啡的拮抗模型，用于篩選抑制NA再攝取或能興奮和腎上腺能受體的藥物。2.6 電刺激小鼠角膜誘發的不動狀態動物模型，可作為一種比較理想的抗抑郁藥物研究和篩選。抗焦慮藥和抗抑郁藥3.轉基因動物模型3.1 FawnHooded（FH）大鼠，該模型可以作為抗抑郁藥研究和篩選。3.2 Wistar Kyoto（wky）大鼠，該模型可以用來研究抑郁癥患者的基因遺傳。3.3 Flinder Resistant Line（FSL）大鼠，此大鼠可以研究抑

27、郁癥的膽堿能假說。3.4 Tryon Maze Dull（TMD）大鼠，該模型可以用來研究抑郁癥的發病原因。抗焦慮藥和抗抑郁藥 Isolation-induced aggression in mutant mice lacking the 5-HT1B receptor.Male mice were isolated for 4 weeks（3種小鼠：野生型，純合子，雜合子）抗焦慮藥和抗抑郁藥4 孤養或分養模型4.1 靈長目動物母仔分離模型，可作為抗抑郁藥的初篩。4.2 孤養小雞動物模型，可作為抗抑郁藥的初篩。4.3 大鼠的孤養動物模型，作為抗抑郁藥的初篩。5. 其他動物模型5.1 72s低頻

28、率差式強化程序模型，該模型可用于抗抑郁藥的篩選和研究。5.2 地鼠的壓抑模型，此動物模型用來揭示抑郁患者腦內的神經生化機能變化。抗焦慮藥和抗抑郁藥理想的動物模型應該對臨床的有效藥物及方法有較高的特異性，無假陽性，不受其他中樞作用藥物（如阿托品和苯丙胺在多種動物模型中呈假陽性反應）影響，藥物作用時程（兩個星期左右）接近臨床。早期的動物模型,只起著篩選具有專一神經化學作用的抗抑郁藥的作用，只能作為初篩的手段。 但是目前的動物模型，也只能表現抑郁癥的某一方面的癥狀，因此進行對抗抑郁藥藥效評價時，往往要求多個動物模型進行實驗。抗焦慮藥和抗抑郁藥抗抑郁藥研究的動物模型(舉例) 應激模型 1. 大鼠強迫游

29、泳實驗(forced swimming test) 動物在惡劣環境下不能逃逸時，便出現行為絕望(behavioural despair)，處于一種不動狀態（immobility）是一種有效地評價抗抑郁藥的大鼠抑郁模型。 2. 小鼠懸尾法（tail suspension test），另一種行為絕望法。 實驗方法：將小鼠倒懸在實驗小室內，觀察5分鐘內不動時間。抗抑郁藥可減少不動時間，中樞興奮劑在有運動興奮作用的劑量下，也呈假陽性。抗焦慮藥和抗抑郁藥.大鼠獲得性無助法(learned helplessness) 大鼠遭受無法逃避的電擊以后，將其放在可以逃避電擊的環境下，呈現逃避(escape)行為障

30、礙.檢測抗抑郁藥的翻轉效應 （1）實驗裝置：電擊訓練裝置：不可逃避電擊箱. 檢測行為缺欠的裝置：可用大鼠穿箱(Shuttle box)，或使用跳臺(step down)箱 （2）實驗方法：選用雄性大鼠，單個放在電擊箱給予電擊，持續40-60分。電擊后形成的逃避行為缺欠，可持續數日甚至數周。4-7天給藥法檢測藥物的作用 抗焦慮藥和抗抑郁藥.不可予測性長期應激實驗（chronic unpredictablc stress）大鼠在遭受長期應激后出現一系列情緒性行為改變，如自發活動減少、學習能力下降、食欲減退。、快感缺失（anhedonia）. （ 1 ）應激儀器：電擊、振蕩、光刺激、聲、寒冷、禁食、禁水、傾斜45的飼養籠、濕籠等。 （2）藥效測定：自發活動用開場箱（open field box），逃避行為用穿梭箱（shuttle box），快感缺失用飲蔗糖水量。 應激和用藥時間特續35周，甚至9周。最后一次應激或用藥后若干小時進行藥效檢測。抗焦慮藥和抗抑郁藥腦損傷模型大鼠嗅球切除模型（olfactory bulbe ctomy model） 大鼠切除嗅球后出現許多行為改變，如自發活動增加，學習記憶能力下降，應激反應增強，進食和性行為改變等。用此法檢測抗抑郁劑，獲得良好結果大鼠經過14d左右的恢復期后可