1、新版GMP對質量管理體系的要求 20112日1課程介紹 “質量保證體系”系列課程（3學分-48學時）旨在為學員正確理解和執行新版藥品生產質量管理規范提供參考. 并介紹國外cGMP有關“質量保證體系” 的先進思路和理念，參考了 FDA、EMEA、WHO、ISPE、ICH、ISO、PIC/S、PDA 等監管機構或國際組織頒布的，與“質量保證體系”相關的規范、指南或技術文獻.2課程介紹“質量保證體系”系列課程內容包括: 新版GMP、歐美GMP介紹、藥品生產質量控制、QC實驗室管理、偏差管理、風險控制、放行管理、驗證管理、質量審計以及潔凈廠房、先進設備等先進工程技術介紹等。 3藥品生產質量管理規范 第

2、一章 總 則4第二條 企業應當建立藥品質量管理體系。該體系應當涵蓋影響藥品質量的所有因素，包括確保藥品質量符合預定用途的有組織、有計劃的全部活動。第三條本規范作為質量管理體系的一部分，是藥品生產管理和質量控制的基本要求，旨在最大限度地降低藥品生產過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯等風險，確保持續穩定地生產出符合預定用途和注冊要求的藥品。5企業的質量目標？企業必須制造確保適合預期用途，符合上市許可要求的藥品不能由于安全性，質量或有效性不足而將患者置于風險在產品的可用期間內（從產品放行到失效日期），產品應當具有根據注冊文檔中規定的 充分的質量屬性、安全性和有效性。 6如何實現質量目標？ 質量目標是

3、高級管理者的職責，同時也需要企業內部各層次，各部門員工，以及企業的供應商，銷售商共同參與并承擔義務。達到這樣的質量目標，必須有一個綜合設計，正確實施的質量體系，整合 GMP法規、質量控制、質量保證體系與質量風險管理。其應當全部文件化并對有效性進行監測。應配備勝任人員，合適和足夠的廠房、設備與設施。7質量管理體系建立和實施一個能達到質量目標的有效的質量管理體系并保證其能夠持續改進，是必不可少的。 質量管理體系的建立是企業的戰略決策的一部分，它的實施范圍要和企業的質量策略相一致。因此，企業在根據自身的規模、工藝復雜程度和有限的資源等特定的條件量身定制相應的8第二章 質量管理第一節 原 則9質量管理

4、體系通過制定質量方針、質量目標和質量計劃，使質量管理體系的各級組織、人員明確各自的質量義務和承諾，并通過質量計劃的落實衡量質量目標的完成、通過質量管理體系內各職能部門制定并完成各自相應的質量目標實現企業的質量方針。藥品符合預定用途和注冊要求第五條企業應當建立符合藥品質量管理要求的質量目標，將藥品注冊的有關安全、有效和質量可控的所有要求，系統地貫徹到藥品生產、控制及產品放行、貯存、發運的全過程中，確保所生產的藥品符合預定用途和注冊要求。10管理者通過相應的管理活動來建立和實施質量管理體系，這些管理活動是通過高層管理者的領導力、 各職能部門的分工協作和各級人員的貫徹執行來完成的。建立和實施一個能達

5、到質量目標的有效的質量管理體系并保證其能夠持續改進，是企業管理者的根本職責。質量管理職責不僅有企業內部人員承擔，還應包括企業的供應商、承包商、經銷商等相關方。第六條企業高層管理人員應當確保實現既定的質量目標，不同層次的人員以及供應商、經銷商應當共同參與并承擔各自的責任。11為了保證質量管理體系的實施，并持續改進其有效性，企業應確定并提供充足、合適的資源，包括人力資源和基礎設施。第七條企業應當配備足夠的、符合要求的人員、廠房、設施和設備，為實現質量目標提供必要的條件。12 質量管理是藥品生產和過程控制的重要組成部分，是確保藥品質量適用于預定的用途、符合藥品注冊批準和規定要求以及質量標準，并不讓患

6、者承擔安全風險的一系列活動總和。 建立和實施一個能達到質量目標的有效的質量管理體系并保證其能夠持續改進是企業高層管理人員的職責，但它要求企業內部各部門不同層次的人員以及供應商、經銷商共同參與并承擔各自的責任。 13我國GMP進程1982 年中國醫藥工業公司制定了藥品生產管理規范（試行本）1985年國家醫藥管理局作為藥品生產管理規范 并配套頒布藥品生產管理規范實施指南（1985年版）1988 年中國衛生部頒布了藥品生產質量管理規范，1992 年修訂并出臺了配套藥品生產管理規范實施指南 （1992 年版）1998 年頒布了藥品生產質量管理規范（1998 年修訂）和配套的藥品生產質量管理規范實施指南

7、（2001 年版），直到最新的藥品生產質量管理規范中國 GMP的每一次修訂都是標準的提高，促進了醫藥行業的合理規范發展14實施GMP的成果藥品質量顯著提高質量管理得到加強控制技術得到推廣人員質量意識提高 經過四十多年的發展，它也顯示出了一些局限性-15FDA的憂慮 2001當時的藥品生產狀態：發展停滯 創新和不斷改進非常困難基本上還是基于經驗的方法對于影響產品質量的最根本的因素幾無了解低效，高成本害怕使用新的技術很多決策帶有不確定性，但未有風險評估策略16FDA結論 2001：傳統的藥品質量管理方式已不再適應未來行業發展的需求需要采取基于科學的、運用風險管理的質量管理理念17It is imp

8、ortant that we harmonize the CGMPs to the extent possible with other widely used quality management systems including ISO 9000, -A quality system can provide the necessary framework for implementing quality by design(building in quality from the development phase and throughout a products life-cycle

9、), continuous improvement, and risk management in the drug manufacturing process. -Guidance for Industry:Quality Systems Approach to Pharmaceutical Current Good Manufacturing Practice Regul-FDA 2004年9月18現有質量管理模式和FDA希望的狀態當時的狀態(模式)FDA希望的狀態通過檢驗和檢查來保證質量質量來源于設計藥品申報資料中大量的數據，然而缺乏聯系和全面性資料是反映一種知識，它用來支持產品和工藝的

10、設計 藥品的標準基于歷史數據的積累藥品的標準基于發揮藥物效用的關鍵因素僵化的工藝，不鼓勵改變具備設計空間的靈活的工藝，鼓勵持續的改進注重重復 避免或忽視變化注重健全性 理解和控制變化1920GMP 關注點 No GMP consolidation 無基礎70 GMP concetp 概念80 Validation 驗證90 Processes & Systems 過程與系統2000 Risk based - Cont. Quality Verification基于風險管理 20建立和實施一個能達到質量目標的有效的質量管理體系并保證其能夠持續改進，是企業管理者的根本職責。管理者的領導、承諾和積極

11、參與，對建立并保持有效的質量管理體系是必不可少的。 管理者通過相應的管理活動來建立和實施質量管理體系，這些管理活動是通過高層管理者的領導力、 各職能部門的分工協作和各級人員的貫徹執行來完成的。 21管理職責:強調滿足客戶需求和法規要求的重要性制定并維護企業的質量方針 確保質量目標的制定質量方針和質量目標在整個企業的貫徹和實施 建立、實施并維護一個有效的質量管理體系，以實現質量目標提供必要的資源定期對質量管理體系評審 對質量管理體系的改進的舉措做決定 ISO9000:2005(E)22 因此，明確管理職責是質量管理體系的組成部分，應該在質量體系中對其內容作出明確規定。質量管理職責主要包括但不限于

12、：確定質量管理體系的范圍 建立組織架構和職責授權 建立質量方針/目標/計劃 資源管理 溝通機制 系統評審/改進 其它相關質量活動的管理 23質量管理體系的建立是企業的戰略決策的一部分，它的實施范圍要和企業的質量策略相一致。因此，企業在根據自身的規模、工藝復雜程度和有限的資源等特定的條件量身定制相應的24建立組織架構和職責授權-組織架構 GMP 法規只對質量管理體系的內容作出規定， 并沒有對質量管理體系組織架構給出明確要求。組織架構包括職責以及各級職能部門之間的關系，一般用組織機構圖示意。企業需要根據自身的復雜程度和規模建立適合企業特點的組織架構.25建立組織架構和職責授權-高層管理者高層管理者

13、是指擁有指揮和控制企業或組織的最高權力的人或一組人（例如：委員會、董事會等）。 GMP 并沒有對高層管理者的具體職責加以描述， (參考國際標準 ISO9000)所列舉的職責加以對應。高層管理者能夠通過它的領導力和措施為質量管理體系的有效運行創造全員參與的環境，表現在以下方面： 26強調滿足客戶需求和法規要求的重要性 制定并維護企業的質量方針 確保質量目標的制定 推動、激勵質量方針和質量目標在整個企業的貫徹和實施 確保建立、實施并維護一個有效的質量管理體系，以實現質量目標 確保提供必要的資源 定期對質量管理體系評審 對為質量管理體系的改進的舉措做決定 27 高層管理者職責 制定質量方針 制定質量

14、目標 為質量管理體系提供支持 建立組織機構 職責授權 資源配備的討論和決定 質量管理體系的實施 管理評審 28 建立組織架構和職責授權-質量管理部門/質量保證/質量控制 質量管理（Quality Management，QM）是指建立質量方針和質量目標，并為達到質量目標所進行的有組織、有計劃的活動。質量控制（Quality Control，QC）是質量管理的一部分，強調的是質量要求。具體是指按照規定的方法和規程對原輔料、包裝材料、中間品和成品進行取樣、檢驗和復核，以保證這些物料和產品的成分、含量、純度和其它性狀符合已經確定的質量標準。 29 建立組織架構和職責授權-質量管理部門/質量保證/質量控

15、制質量保證（Qaultiy Assurance，QA）也是質量管理的一部分，強調的是為達到質量要求應提供的保證。質量保證是一個廣義的概念，它涵蓋影響產品質量的所有因素，是為確保藥品符合其預定用途、并達到規定的質量要求，所采取的所有措施的總和。 30從概念所涵蓋的范圍上，質量控制、GMP、質量保證和質量管理體系存在包含和被包含的關系：31第二章 質量管理第二節 質量保證32第二節 質量保證“質量保證”是一個廣義的概念，它包括影響產品質量的所有單個或綜合因素。質量保證是指為確保產品符合預定用途所需質量要求的有組織、有計劃的全部活動的總和。因此，質量保證包含GMP以及本指南以外的其它因素，如產品的設

16、計和開發。第八條質量保證是質量管理體系的一部分。企業必須建立質量保證系統，同時建立完整的文件體系，以保證系統有效運行。33第九條質量保證系統應當確保：（一）藥品的設計與研發體現本規范的要求；（二）生產管理和質量控制活動符合本規范的要求；（三）管理職責明確；（四）采購和使用的原輔料和包裝材料正確無誤；（五）中間產品得到有效控制；（六）確認、驗證的實施；（七）嚴格按照規程進行生產、檢查、檢驗和復核；（八）每批產品經質量受權人批準后方可放行；（九）在貯存、發運和隨后的各種操作過程中有保證藥品質量的適當措施；（十）按照自檢操作規程，定期檢查評估質量保證系統的有效性和適用性。知識培訓。34第十條藥品生產

17、質量管理的基本要求：（一）制定生產工藝，系統地回顧并證明其可持續穩定地生產出符合要求的產品；（二）生產工藝及其重大變更均經過驗證；（三）配備所需的資源，至少包括：1.具有適當的資質并經培訓合格的人員；2.足夠的廠房和空間；3.適用的設備和維修保障；4.正確的原輔料、包裝材料和標簽；5.經批準的工藝規程和操作規程；6.適當的貯運條件。（四）應當使用準確、易懂的語言制定操作規程；（五）操作人員經過培訓，能夠按照操作規程正確操作；（六）生產全過程應當有記錄，偏差均經過調查并記錄；（七）批記錄和發運記錄應當能夠追溯批產品的完整歷史，并妥善保存、便于查閱；（八）降低藥品發運過程中的質量風險；（九）建立藥

18、品召回系統，確保能夠召回任何一批已發運銷售的產品；（十）調查導致藥品投訴和質量缺陷的原因，并采取措施，防止類似質量缺陷再次發生。35企業應按照“機構人員”項下的要求配備足夠并經培訓合格的人員、適當的設施和設備、正確的物料、清晰明確的操作規程和適當的貯運條件等GMP所必需的資源。企業所有關鍵設施、設備和生產工藝及其重大變更等都必須經過確認或驗證。生產、檢驗和發放全過程有手工或儀器的記錄，并妥善保存便于追溯。企業應建立偏差處理、投訴處理等系統，調查導致偏差或質量缺陷的根本原因并制訂有效的糾正預防措施。建立有效的藥品召回系統，可召回任何一批已發放銷售的產品。36第二章 質量管理第三節 質量控制37質

19、量控制是藥品生產質量管理規范的重要組成部分，是質量管理的主要職能和活動。企業應建立有效的質量控制以保證藥品的安全有效。企業應該制定適當的程序，以確保藥品檢驗測試結果的精確性，如發生檢驗結果無效時，需進一步調查，提供必要的科學合理的證據。質量控制系統應包括必要的人員、檢測設備、方法和控制流程。38質量控制（Quality Control, QC）也是質量管理的一部分，強調的是質量要求。具體是指按照規定的方法和規程對原輔料、包裝材料、中間品和成品進行取樣、檢驗和復核，以保證這些物料和產品的成分、含量、純度和其它性狀符合已經確定的質量標準。第十一條質量控制包括相應的組織機構、文件系統以及取樣、檢驗等

20、，確保物料或產品在放行前完成必要的檢驗，確認其質量符合要求。39第十二條 質量控制的基本要求：（一）應當配備適當的設施、設備、儀器和經過培訓的人員，有效、可靠地完成所有質量控制的相關活動；（二）應當有批準的操作規程，用于原輔料、包裝材料、中間產品、待包裝產品和成品的取樣、檢查、檢驗以及產品的穩定性考察，必要時進行環境監測，以確保符合本規范的要求；（三）由經授權的人員按照規定的方法對原輔料、包裝材料、中間產品、待包裝產品和成品取樣；（四）檢驗方法應當經過驗證或確認；（五）取樣、檢查、檢驗應當有記錄，偏差應當經過調查并記錄；（六）物料、中間產品、待包裝產品和成品必須按照質量標準進行檢查和檢驗，并有

21、記錄；（七）物料和最終包裝的成品應當有足夠的留樣，以備必要的檢查或檢驗；除最終包裝容器過大的成品外，成品的留樣包裝應當與最終包裝相同。40企業應配備適當的設施、必要的檢驗儀器和設備，還要有足夠并經培訓合格的人員來完成所有質量控制的相關活動。法規允許的委托檢驗應按照法規的要求進行備案。所有質量控制的相關活動都應按照經批準的操作規程進行并有手工或儀器的記錄。檢驗方法應經過驗證或確認。物料、中間產品、待包裝產品和成品都必須按照質量標準進行檢查和檢驗，只有經產品放行責任人審核、符合注冊批準或規定的要求和質量標準的成品方可放行。41第二章 質量管理第四節 質量風險管理42藥品生產質量管理規范所控制的目標

22、就是基于質量風險的控制，通過對過程風險分析這一工具來 “設計質量”, 避免質量問題出現；質量風險管理（QRM）是通過掌握足夠的知識、事實、數據后，前瞻性地推斷未來可能會發生的事件，通過風險控制，避免危害發生；有效的質量風險管理可以對可能發生的失敗有更好的計劃和對策，便于對生產過程中有更多的了解，可以有效的識別對關鍵生產過程參數，幫助管理者進行戰略決策；43第十三條 質量風險管理是在整個產品生命周期中采用前瞻或回顧的方式，對質量風險進行評估、控制、溝通、審核的系統過程。第十四條 應當根據科學知識及經驗對質量風險進行評估，以保證產品質量。第十五條 質量風險管理過程所采用的方法、措施、形式及形成的文

23、件應當與存在風險的級別相適應。 44新版 GMP 提出了質量風險管理的基本要求，明確了質量風險管理的兩個基本原則:企業必須對藥品整個生命周期根據科學知識及經驗對質量風險進行評估，并最終與保護患者的目標相關聯。質量風險管理過程中，企業努力的程度、形式和文件應與風險的級別相適應。 質量風險管理貫穿藥品質量和生產管理的各個方面，其管理流程大致分為風險評估（包括風險識別、風險分析和風險評價），風險控制（把風險降低到可以接受的限度內），以及風險的定期審核。 45風險管理并不是新理念，幾年前已被有效地運用到經濟和政府管理的眾多領域和部門中，如金融、保險、職業安全、公共健康和藥物警戒等。但在醫藥領域中，盡管

24、存在著諸如患者、醫療機構以及政府管理部門和制藥企業等多個利益相關者，但通過質量風險的管理來保護患者無疑是應被關注的首要問題。 “風險”是危害發生的可能性和該危害嚴重性的組合，質量風險管理是貫穿產品生命周期的藥品質量風險的評估、控制、溝通和回顧的系統化過程（ICH Q9 的基本概念）。 46ICH 過程( 文件的背景)ICH Q9 和其他ICH 指導原則從 “風險” 到 “質量風險管理”機遇, 挑戰和利益47專家工作組(EWG) 指導方針質量化學和藥物的QA安全在體內和體外進行臨床前研究功效人類臨床學研究各學科的一般主題ICH：人用藥品注冊技術要求國際協調會4849ICH 指南 質量部分Stab

25、ility Q1A(R2) Stability Testing of New Drug Substances and ProductsQ1BStability Testing : Photostability Testing of New Drug Substances and ProductsQ1CStability Testing for New Dosage FormsQ1DBracketing and Matrixing Designs for Stability Testing of New Drug Substances and ProductsQ1EEvaluation of S

26、tability DataQ1FStability Data Package for Registration Applications in Climatic Zones III and IVAnalytical ValidationQ2(R1)New title: Validation of Analytical Procedures: Text and MethodologyPreviously: Text on Validation of Analytical ProceduresQ2A Validation of Analytical Procedures: Methodology

27、(in Q2(R1)ImpuritiesQ3A(R2)Impurities in New Drug Substances Q3B(R2)Impurities in New Drug Products Q3C(R3)Impurities: Guideline for Residual Solvents Impurities: Guideline for Residual Solvents (Maintenance)PDE for Tetrahydrofuran (in Q3C(R3) PDE for N-Methylpyrrolidone (in Q3C(R3) 4950Pharmacopoei

28、as Q4PharmacopoeiasQ4APharmacopoeial HarmonisationQ4BRegulatory Acceptance of Analytical Procedures and/or Acceptance Criteria (RAAPAC) Quality of Biotechnological ProductsQ5A(R1)Viral Safety Evaluation of Biotechnology Products Derived from Cell Lines of Human or Animal OriginQ5BQuality of Biotechn

29、ological Products : Analysis of the Expression Construct in Cells Used for Production of r-DNA Derived Protein ProductsQ5CQuality of Biotechnological Products : Stability Testing of Biotechnological/Biological ProductsQ5DDerivation and Characterisation of Cell Substrates Used for Production of Biote

30、chnological/Biological ProductsQ5EComparability of Biotechnological/Biological Products Subject to Changes in their Manufacturing ProcessICH 指南 質量部分5051Specifications Q6ASpecifications : Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products: Chemical Substances (inclu

31、ding Decision Trees)Q6BSpecifications : Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological/Biological ProductsGood Manufacturing PracticeQ7Good Manufacturing Practice Guide for Active Pharmaceutical IngredientsPharmaceutical DevelopmentQ8Pharmaceutical DevelopmentQuality Risk ManagementQ9Q

32、uality Risk ManagementPharmaceutical Quality SystemQ10Pharmaceutical Quality SystemICH 指南 質量部分51“基于風險”的概念和原則新范例Q8Q9Q1052藥物開發 (Q8) 過去:數據轉移 / 不同的結果現在:知識轉移 / 基于科學 / 一致的結果制藥質量體系 (Q10) 過去:GMP 檢查項目列表將來:涵蓋產品生命周期的質量系統質量風險管理 (Q9) 過去:使用的, 定義不明確現在:有機會采用構建過的過程思考變更舉例Q8 Q9Q10所增加的步驟53工藝物料設計生產發貨病人設施利用質量風險評估控制風險的時機和

33、病患的風險相關54研究臨床前 階段 臨床 階段 投放市場質量ICH Q9安全Efficacy 生產 & 發貨GLPGCPGMP/GDP生命周期結束55ICH Q9 要求針對不同的風險項目或者數據選擇不同的質量風險評估工具或方法，這些方法包括:失敗模式與影響分析（FMEA）；失敗模式，影響和關鍵點分析（FMECA）；過失樹狀分析 （FTA）；危害源分析和關鍵控制點 （HACCP）；危害源可操作性分析 （HAZOP）；初步危害源分析（PHA）；風險評級和過濾（RRF）。 56ICH Q9所期望達到的狀態管理可能帶給病患的風險，以科技為本：產品、工藝和設施質量體系的牢固性用來評估和減輕風險的相關控制

34、措施所需要的監管力度相當于帶給病患的風險程度：上市許可申請批準后的變更審核GMP檢查57ICH Q9所期望達到的狀態為了確保在行業和相關機構之間取得對于質量風險管理（QRM）的共同理解 為了向著“理想狀態”前進為了達到 溝通和透明度從“救火” 轉向對風險的管理ICH Q9中解釋了一種通用的語言和過程 QRM的可行方法QRM所能產生的附加價值58技術層面上質量風險管理的優勢改進決策確認如何帶給病患最多的益處 科學性 & 以數據為基礎 減少主觀性將風險進行排序 可以按照優先程度 更加妥善利用資源建造質量的方法改善透明度- 在企業內部，與相關藥監機構建立信任法規靈活度益處貫穿于整個產品生命周期59高層管理者們需要做些什么？確保企業了解ICH Q9以及它所賦予的機遇正確的教育和培訓鼓勵開明和風險意識文化在公司內設立并支持“質量風險管理領導人”鼓勵質量風險管理與現行質量體系的整合不要分開設立部門協調實施和協調資源分配按照優先程度；開始時規模較小，邊執行邊學習60結論ICH Q9，以及“醫藥生產研發”(ICH Q8) 和 “質量體系” (ICH Q10)，提供了一個經過修改、優化和較少限制的法規范例以科學知識為依據可以持續改進更大的透明度和更高效率 專注于為病患帶來附加值的事物基于信任，提升企業與法規機構之間的關系61一定要記住