1、IgG4相關性疾病的診治IgG4相關性疾病21世紀被發現的新的疾病IgG4相關性疾病（IgG4-relateddisease, IgG4-RD）簡介IgG4相關性疾病的病理特征IgG4相關性疾病的診斷IgG4相關性疾病的治療IgG4相關性疾病最新指南解讀內容提綱IgG4是什么？IgG是血清中免疫球蛋白的主要成分，約占血清中免疫球蛋白總含量的75%。其中4050%分布于血清中，其余分布在組織中。 IgG： IgG1 6070% IgG2 1520% IgG3 510% IgG4 17%IgG4相關疾病IgG4相關性疾?。↖gG4-relateddisease, IgG4-RD）是一種與IgG4+

2、淋巴細胞密切相關的慢性、系統性疾病，以血清IgG4水平升高以及IgG4+漿細胞浸潤多器官組織為特征常見受累器官包括淚腺、胰腺和腹膜后間隙等，受累器官或組織由于慢性炎癥及纖維化可導致彌漫性腫大特征性病理改變：組織及多個器官中廣泛的IgG4 陽性淋巴細胞浸潤， 進而導致硬化和纖維化發病機制尚不清楚，基因、感染、自身免疫IgG4-RD認識歷史1995年Yoshida（吉田）提出自身免疫性胰腺炎，并認為該病機制與自身免疫性因素相關2001年發現某些自體免疫胰臟炎 (autoimmune pancreatitis, AIP) 血清 IgG4濃度上升， 胰臟組織發現大量IgG4 陽性漿細胞2003年，Ka

3、misawa首次引入IgG4系統性疾病概念，即IgG4相關性疾?。↖gG4-related disease），又稱為IgG4陽性多器官淋巴細胞增生綜合征2010年Autoimmun Rev（自身免疫綜述）雜志宣布IgG4-RD作為病種的誕生IgG4-RD認識歷史IgG4常在過敏反應或慢性炎癥刺激時升高，不能激活補體或效應細胞，被認為是一種抗炎免疫球蛋白對IgG4-RD的認識最早源于自身免疫性胰腺炎( autoimmune pancreatitis，AIP)2011年舉行的IgG4-RD國際座談會將此類疾病統一命名為“IgG4相關疾病”IgG4-RD所使用的歷史名稱Mukulicz 氏疾病 唾腺

4、及淚腺Kttner 氏腫瘤 下頷下腺 Riedel 氏甲狀腺炎 甲狀腺 多發性纖維硬化癥 (multifocal fibrosclerosis) 多器官 發炎性假性腫瘤 (inflammatory pseudotumor) 眼、肺、肝、 腎、乳房 自體免疫胰臟炎 (autoimmune pancreatitis) 胰臟 纖維性縱膈炎 (fibrosing mediastinitis) 縱膈腔 硬化性腸系膜炎 (sclerosing mesenteritis) 腸系膜 后腹腔纖維化 (retroperitoneal fibrosis) 后腹腔 主動脈周圍炎 (periaortitis) 主動脈皮

5、膚假性淋巴瘤 (cutaneous pseudolymphoma) 皮膚 特發性肥厚硬腦膜炎 (idiopathic hypertrophic pachymeningitis) 腦膜 特發性腎小管間質腎炎 (idiopathic tubulointerstitial nephritis) 腎臟好發于50歲以上男性，起病隱匿一個或多個器官組織腫脹增生，似腫瘤樣，局部壓迫癥狀和相應器官功能障礙IgG4陽性淋巴細胞大量增生浸潤可累及幾乎所有器官，最常見的部位包括涎腺、胰腺、膽道、后腹膜及甲狀腺，我國以胰腺、涎腺及膽道病變為主血清IgG4水平升高（1350 mg/L）可見于60%的患者，且與受累器官數

6、目呈正相關大部分患者早期應用激素治療有效，停藥后易復發IgG4-RD的共同臨床特點IgG4-RD受累器官數量IgG4-RD常累及的器官IgG4-RD最常累及的器官 IgG4-RD相關疾病譜已知疾病影響器官組織已知疾病影響器官組織Mikulicz綜合征(米庫利次)唾液腺和淚腺AIP 型胰腺kuttners腫瘤(庫特納氏)下頜下腺硬化性膽管炎膽管嗜酸性血管中心性纖維化眼眶、甲狀腺、腹膜后、縱膈及其他組織非結石硬化性膽囊炎膽囊炎性假瘤眼眶、肺、腎及其他肝內膽管硬化、肝炎、肝硬化等肝臟縱膈纖維化縱膈硬化性乳腺炎乳房腹膜后纖維化腹膜后前列腺炎前列腺主動脈周圍炎主動脈硬化性腦膜炎垂體炎中樞神經系統炎癥性腹

7、主動脈瘤腹主動脈淋巴結腫大淋巴結特發性低補體腎間質小管腎炎腎間質炎性假瘤、間質肺炎肺臟自身免疫性胰腺炎(AIP)1961年首次報道多見于老年男性， 早期臨床癥狀輕微而無特異性輕微腹痛、周身不適、四肢乏力、惡心、厭食等癥狀， 部分患者有阻塞性黃疸胰腺彌漫性腫大，淋巴細胞浸潤， 多伴有淋巴濾泡形成， 胰腺被膜纖維化增厚，胰周組織呈現纖維化改變，特別是門靜脈側有較厚的纖維化CT/MRI：胰腺彌漫性增大， 在增強掃描中， 胰腺增強程度減弱， 無鈣化血清IgG4 水平升高米庫利茲?。∕ikuliczs disease）1888年首次報道多發生于中老年， 男女均可發病有顯著的淚腺、唾液腺腫脹增大，口干癥、

8、眼干癥及關節痛癥狀較輕血清IgG4 水平顯著升高 組織中有大量IgG4陽性細胞浸潤，淋巴濾泡多有形成， 并常導致組織增生纖維化和硬化米庫利茲病與干燥綜合征比較中老年，男性、女性均可發病，而ss則較多見于女性患者有顯著的淚腺、唾液腺腫脹增大，但口干癥、眼干癥及關節痛癥狀相對較輕更多的患者合并自身免疫性胰腺炎(AIP)、過敏性鼻炎等自身免疫性疾病RF、ANA、抗SS-A/RO、抗SS-B/La抗體發生率較低血清IgG4水平顯著升高，組織中有大量IgG4+細胞浸潤；總IgG、IgG 1、IgG2、 IgE均較ss顯著增高，而lgG3、lgA、lgM則顯著降低組織具有典型纖維化和硬化對糖皮質激素治療反

9、應敏感腹膜后組織（腹膜后纖維化）1905年首次報道臨床表現主要與腹膜后組織纖維化、硬化而導致腹腔內空腔臟器受壓發生梗阻癥狀相關最易受壓迫的是腎、輸尿管， 可導致腎盂積水，嚴重時可引起急性腎功能衰竭。還可壓迫腸管，導致不完全或完全腸梗阻；壓迫下腔靜脈，導致下肢水腫等腹膜后組織IgG4陽性淋巴細胞廣泛浸潤，多中心淋巴濾泡形成， 組織硬化和纖維化CT可見脊柱兩側具有對稱性軟組織腫塊，B超可顯示腎積水。 IgG4相關性垂體炎垂體組織彌漫性腫大， 大量IgG4 +淋巴細胞浸潤無特異性臨床表現， 早期臨床表現輕微，倦怠無力、身體疲憊、體重減輕、厭食， 不明原因尿崩癥，垂體激素不同程度降低， 且激發試驗不同

10、程度減低、混亂多依據影像學（CT/MRI） 檢查、免疫學標記等進行診斷臨床上根據病變位置、形態學和組織學不同而將垂體炎進行分類， 如神經垂體炎、腺垂體炎， 或淋巴細胞性垂體炎、肉芽腫性炎IgG4相關性腎臟疾病IgG4相關性疾病腎臟損害臨床上多表現為蛋白尿、急性或慢性腎功能不全，影像學上可見腎實質受累，組織病理為TIN，以間質大量IgG4 +漿細胞浸潤為主要特征。分類間質性腎炎膜性腎病等腎小球疾病腹膜后纖維化硬化性腎盂炎IgG4相關性腎臟疾病臨床表現急性或慢性腎功能不全及蛋白尿( 大部分尿蛋白定量 1 g /24h，少數尿蛋白定量 1 g /24h 者可能合并腎小球損害) 累及腹膜后，導致腹膜后

11、纖維化，出現非特異的畏寒、發熱、疲勞和體重減輕等系統性癥狀，背部疼痛、側腹或下腹部疼痛最常見腹膜后纖維化包塊可壓迫輸尿管致輸尿管梗阻和腎積水( 伴或不伴腎臟間質損害)席紋狀纖維化“席紋狀改變”IgG4-RD的診斷標準2011年將組織病理定為診斷IgG4 -RD的金標準滿足以下兩種主要組織學特點即可認為組織學確診：彌漫性密集淋巴漿細胞浸潤纖維化，至少局部形成席紋狀（或車輻狀）閉塞性靜脈炎在組織學表現不典型時，彌漫性IgG4陽性漿細胞浸潤是強有力的輔助診斷證據IgG4/IgG陽性漿細胞數比例 40%是必備條件，IgG4陽性漿細胞數界值需依照器官及標本類型而定1.一個或多個器官出現彌漫性/局限性腫脹

12、或腫塊的臨床表現2.血清IgG4升高 濃度135mg/dl3.組織病理學檢查（1）顯著的淋巴細胞、漿細胞浸潤和纖維化（2）IgG4+漿細胞浸潤：IgG4+/IgG+40%， 且IgG4+漿細胞10個/HPF1+2+3 確定診斷1+3 很可能診斷1+2 可能診斷IgG4-RD的診斷標準IgG4-RD臨床診斷標準臨床多采用結合臨床特點、血清學、影像學、病理學及各器官特征的綜合診斷標準2011年日本研究組提出三項綜合診斷基本要素：單個或多個器官特征性彌漫性局灶性器官腫大血清IgG4水平升高組織IgC4陽性漿細胞浸潤并建議將診斷強度分為確診( definite)、擬診(probable)和疑診( po

13、ssible)3個級別 那些情況下需要考慮IgG4-RD？高度懷疑1）對稱性淚腺或者腮腺或頜下 腺腫大2）自身免疫性胰腺炎3）炎性假瘤4）腹膜后纖維化5）組織病理提示淋巴漿細胞增 生或懷疑Castleman病懷疑IgG4-RD1）單側淚腺或腮腺或頜下腺腫大2）眼部腫瘤樣病變3）自身免疫性肝炎4）硬化性膽管炎5）前列腺炎6）間質性肺炎7）間質性腎炎8）甲狀腺炎或甲減9） 垂體炎10）炎性動脈瘤11）硬腦膜炎12）縱膈纖維化化驗血清IgG4升高（135mg/dl）活檢IgG4+漿細胞/ IgG4+漿細胞40%提示IgG4-RD不明原因的高丙種球蛋白血癥低補體或存在免疫復合物IgE升高或嗜酸細胞增多

14、PET發現瘤樣病變或淋巴腫大 那些情況下需要考慮IgG4-RD？IgG4-RD診斷流程圖否組織病理學IgG4:IgG陽性細胞比40%且IgG4陽性細胞10/HPF器官腫大或功能異常是血清IgG4135mg/dl是否是是否否無無組織病理學IgG4:IgG陽性細胞比40%且IgG4陽性細胞10/HPF確定IgG4相關性疾病疑似IgG4相關性疾病疑似IgG4相關性疾病非IgG4相關性疾病IgG4相關性AIP、IgG4相關性腎臟疾病、Mikulicz病等各器官的診斷標準血清IgG4的診斷價值敏感性 90%特異性 60%陽性預測值 34%陰性預測值 96%糖皮質激素治療后IgG4水平明顯下降國外：60%

15、治療后IgG4水平仍高，僅30%與病情平行血清IgG4升高可見于多種疾病淋巴瘤結節病系統性血管炎：EGPA、GPA過敏性疾病CTD：RA、SSC、SLE、PBC、SS（210%）慢性肝炎、肝硬化免疫缺陷IgG4-RD的治療首選激素治療，典型患者對于激素反應敏感，但可復發。IgG4-RD首個診治指南2014年，在第二屆IgG4-RD國際研討會前，由美國John H. Stone教授和日本Tsutomu Chiba教授牽頭組建了國際專家委員會通過一系列問卷調查、面對面討論及文獻復習等，最終制定了首個IgG4-RD診療指南共識委員會由42位專家組成，分別來自亞洲（日本、韓國、中國）、北美洲（美國、加

16、拿大）和歐洲（意大利、德國、瑞典、法國包括18位胃腸病學家、13位風濕病學家，以及代表8個醫學專業的11位其他專科專家。 IgG4-RD患者狀態評估血清IgG4水平：I型自身免疫性胰腺炎與血清IgG4濃度升高相關，而后發現IgG4-RD的血清IgG4也升高，但有些研究發現3%-30%的IgG4-RD患者血清IgG4濃度正常IgG4-RD患者漿細胞大量增多，且漿細胞的數量與疾病的活動性相關。對于一些IgG4-RD患者，尤其當腎臟受累時，補體水平能夠反映疾病的活動程度。大多數IgG4相關性腎小管間質性腎炎患者，在疾病復發時存在低補體血癥。共識一：對于IgG4-RD患者最準確的評估要基于一個完整的臨

17、床病史、體格檢查以及有針對性的實驗室檢查和恰當的影像學檢查（96%專家贊同）。IgG4-RD診斷需進行組織學檢查鑒別是腫瘤還是IgG4-RD引起的腫塊性占位，需根據組織病理和免疫組化確診惡性腫瘤、韋格納肉芽腫等也有IgG4漿細胞浸潤的表現席紋狀纖維化和阻塞性靜脈炎對IgG4-RD的診斷具有特異性，但確診仍需結合臨床共識二：強烈建議根據活檢病理結果確診，從而排除惡性腫瘤以及與IgG4-RD具有相似臨床表現和病理特征的疾?。?4%專家贊同）。是否所有患者均需治療？不是所有患者均需治療，如IgG4-RD淋巴結病可以先觀察重要臟器受累時需要積極治療Tight control復發率低N Engl J M

18、ed 2012; 366:539-51IgG4-RD治療適應證無臨床表現的淋巴結腫大和輕度下頜下腺腫大可以先觀察，但膽道、腎、腹膜后腔、腸系膜等器官受累即使僅有亞臨床表現也會導致嚴重、不可逆轉的后遺癥部分器官受累后疾病進展迅速，緊急治療包括使用中到大劑量糖皮質激素，以及對特殊器官的機械性干預方法，有激素禁忌證時，可使用利妥昔單抗目前所有藥物對長期、嚴重的纖維性病變均無效，外科手術是相對較優選擇，眶周纖維性假瘤和硬化性腸系膜炎經手術切除后效果良好共識三：所有出現臨床癥狀的活動性IgG4-RD患者均需要治療，有些甚至需要緊急治療；部分亞臨床癥狀IgG4-RD患者也需要治療。（87%專家贊同）IgG

19、4-RD糖皮質激素誘導緩解治療初始劑量為潑尼松30-40mg/d，AIP患者初始治療使用潑尼松30mg/d與40mg/d差異無統計學意義初始激素劑量應維持2-4周，之后緩慢減量。減量可以有不同的方法，其中一種是每2周減10mg/d，直到劑量達到20mg/d，然后保持20mg/d（例如2周），再繼續以每2周減5mg/d的速度減量，在治療后的3-6個月停藥許多日本醫生建議，應當小劑量激素維持治療3年共識四：糖皮質激素是活動性患者誘導緩解一線治療，除非有糖皮質激素治療禁忌證（94%贊同）IgG4-RD免疫抑制治療激素治療對大多數患者有效，但減量或者停藥后易復發部分患者對激素治療不耐受將近一半的患者聯

20、合免疫抑制治療，只有30%的患者能夠停用激素許多傳統免疫抑制劑無效的患者對利妥昔單抗（Rituximab，RTX）有效，RTX治療的患者在誘導緩解期通常不需要激素治療共識五：部分患者單一激素治療不能控制，且長期激素治療帶來毒副反應，對于這些患者在開始治療時需用激素和免疫抑制劑聯合治療。（46%專家贊同）IgG4-RD維持治療伴有血清IgG4濃度增高的多器官受累或有疾病復發史的IgG4-RD患者，在誘導治療緩解后存在較高的早期復發風險。維持治療的最佳治療時間沒有嚴格要求，個體化治療至關重要日本AIP共識建議，有高復發風險的患者應當以低劑量激素（潑尼松2.5-5.0mg/d）維持治療最常用的維持劑量是口服潑尼松5mg/d（63%），其次是2.5mg/d（21%）。激素